Полиморфный вариант RS10830963 гена рецептора мелатонина 2 типа и параметры сердечного ритма у мужчин с разным типом физической нагрузки

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ минздрава России

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ Томский НИМЦ РАН

ФГАОУ ВО «Тюменский государственный университет»

Институт биологии Карельского научного центра РАН

Полиморфный вариант RS10830963 гена рецептора мелатонина 2 типа и параметры сердечного ритма у мужчин с разным типом физической нагрузки

Коломейчук С.Н.

Губин Д.Г.

Прокопьев Н.Я.

Аннотация

Цель. Сердечно-сосудистая система демонстрирует суточные периодические изменения сердечного ритма и артериального давления. Мелатонин участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы посредством модуляции симпатической функции и сигнального пути, связанного с оксидом азота (N0), а также через взаимодействия со своими рецепторами. Целью проведенного исследования было изучение распределения частоты аллелей гена полиморфного маркера к10830963 MTNR1B у здоровых доноров, а также поиск связи между вариантами данного гена и параметрами сердечного ритма у здоровых доноров с различным типом нагрузки.

Материалы и методы. Дизайн исследования - нерандомизированное, одномоментное. В исследование были включены 80 здоровых доноров с различным типом физической нагрузки, а также группа контроля, составленная из мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни. Образцы венозной крови доноров использованы для выделения ДНК. Методом ПЦР исследован полиморфизм полиморфного маркера к10830963 гена рецептора мелатонина 2 типа MTNR1B. Параметры сердечного ритма оценивали с помощью программно-аппаратного комплекса «Поли-Спектр-8/Е («Нейрософт», Россия) согласно общепринятой методике.

Результаты. Показаны достоверно низкие значения мышечной массы в контрольной группе по сравнению с донорами силовой специализации. Ассоциаций между полиморфным маркером к10830963 гена MTNR1В и отклонениями от нормы массы тела и ИМТ, а также параметров вариабельности сердечного ритма у исследуемых доноров не обнаружено.

Заключение. Полиморфный маркер к10830963 гена MTNR1В не ассоциирован с ИМТ и показателями сердечного ритма здоровых доноров. Данная выборка обследуемых пациентов (менее 100 человек) не позволяет достоверно оценить параметры сердечного ритма у доноров с определенным типом физической нагрузки и носительством определенного аллеля к10830963 гена MTNR1В.

Ключевые слова: параметры сердечного ритма, полиморфные варианты генов, рецептор мелатонина, физическая нагрузка.

Annotation

Melatonin receptor type 2 gene RS10830963 polymorphism and heart rate parameters in men with different types of physical activity

Kolomeichuk S.N., Gubin D.G., Prokopiev N.Y.; Karelian scientific center RAS, Tyumen state medical university, Tyumen scientific center for cardiology - branch of the Tomsk Scientific Research Center of the RAS

Objective. The cardiovascular system demonstrates daily periodic changes in heart rate and blood pressure. Melatonin is involved in the regulation of the cardiovascular system by modulating sympathetic function and signaling pathways associated with nitric oxide (NO), as well as through interactions with its receptors. The aim of the study was to study the distribution of the allele frequency of the rs10830963 MTNR1B polymorphic marker gene in healthy donors, as well as to search for a relationship between variants of this gene and heart rate parameters in healthy donors with different types of exercise.

Materials and methods. Study design - cross-sectional, non-randomized. The study included 80 healthy donors with various types of physical activity, as well as a control group made up of men leading a sedentary lifestyle. Venous blood samples from donors were used for DNA isolation. The polymorphism of the polymorphic marker rs10830963 of the MTNR1B type melatonin receptor gene was studied by PCR. Heart rate parameters were assessed using the Poly-Spectrum-8/E software and hardware complex (Neurosoft, Russia) according to the generally accepted method.

Results. Significantly low values of muscle mass in the control group are shown in comparison with donors of strength specialization. No associations were found between the polymorphic marker rs10830963 of the MTNR1B gene and deviations from normal body weight and BMI, as well as parameters of heart rate variability in the studied donors.

Conclusion. The rs10830963 polymorphic marker of the MTNR 1B gene is not associated with BMI and heart rate parameters of healthy donors. This sample of examined patients (less than 100 people) does not allow to reliably estimate the parameters of the heart rate in donors with a certain type of physical activity and carriage of a certain allele rs10830963 of the MTNR1B gene.

Keywords: heart rate parameters, polymorphic variants of genes, melatonin receptor, physical activity.

Постановка проблемы

Актуальность. Функциональные показатели сердечной деятельности можно рассматривать как маркер состояния организма [1, 2, 6]. Определение вариабельности сердечного ритма (выраженности колебаний частоты сердечных сокращений по отношению к его среднему уровню) признано наиболее информативным неинвазивным методом оценки вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [2, 10]. Анализ полученных результатов позволяет звено вегетативной регуляции, которое оказывает ощутимое воздействие на сердечный ритм. В связи с этим исследованию состояния системы кровообращения уделяется особое внимание. Постоянный контроль функционирования системы кровообращения позволяет не только оптимизировать тренировочный процесс и оценить переносимость нагрузок различного характера, но и предвидеть в ней структурно-морфологические и функциональные изменения. Согласно литературе, основной причиной внезапной смерти здоровых доноров являются отклонения в работе системы кровообращения [9, 13]. На сегодняшний день значительный прогностический интерес имеют генетические методы исследования. Обнаружение генетических маркеров, значимых для функционирования кровеносной и мышечной систем, обусловливает поиск их корреляционных связей с различными фенотипами (данными антропометрии, результатами тестирования при нагрузках, кардиоинтервалометрии и т.д.) [3, 8, 12].

Мелатонин, или 5-метоксиацетилтриптамин, синтезируется и высвобождается шишковидной железой и локально в сетчатке в соответствии с циркадным ритмом, с низкими уровнями в течение дня и повышенными уровнями в ночное время. Мелатонин действует на рецепторы 1 и 2 типа MTNR1A (известные также как Ме11а или ML1A) и MTNR1B (ранее называвшиеся Ме11а или ML1B). Рецепторы мелатонина MTNR1A и MTNR1B человека имеют разные молекулярные структуры [28], фармакологические характеристики и хромосомные сайты локализации -35,1 для МТ1, 1-21 - q22 для МТ2) [18, 28]. Белковые продукты рецепторов мелатонина человека состоят из 350 и 362 аминокислот, соответственно, с молекулярной массой 39-40 кДа и имеют 55% гомологии аминокислотной последовательности (гомология в трансмембранных доменах - 70%) [18].

Суточная динамика синтеза мелатонина шишковидной железы контролируется эндогенными осцилляторами супрахиазматического ядра и регулируется ежедневными и сезонными изменениями в окружающем цикле свет-темнота. Параметры циркадного ритм мелатонина являются маркерными для оценки фазы и эндогенного периода циркадного ритма и биологических часов [4, 5, 21]. Кроме того, мелатонин служит эффективным хронобиотиком, способным синхронизировать ритмы сердечно-сосудистой системы [20, 21]. Сердечно-сосудистая система демонстрирует суточные и сезонные периодические изменения сердечного ритма и артериального давления. Стоит отметить, что функции тромбоцитов и эндотелия модулируются супрахиазматическим ядром и мелатонинергической системой [30]. Было показано, что мелатонин снижает артериальное давление [15, 19, 20], влияет на частоту сердечных сокращений и сократимость миокарда [16], а также уменьшает повреждение при ишемии / реперфузии в различных органах, включая сердце. Мелатонин участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы посредством модуляции симпатической функции и сигнального пути, связанного с оксидом азота (N0), а также через взаимодействия со своими рецепторами [31]. Количество мелатонина, вырабатываемого шишковидной железой млекопитающих, изменяется с возрастом. У людей выработка мелатонина не только уменьшается с возрастом, но и значительно снижается при многих патологиях. Снижение уровня мелатонина было зарегистрировано при патологических состояниях, таких как гипертония [30], тяжелая сердечная недостаточность [28], ишемическая болезнь сердца или у пациентов после острого инфаркта миокарда [17]. Из литературы известно, что ритмичность мелатонина играет важную роль в различных сердечно-сосудистых патофизиологических процессах, включая противовоспалительные, антиоксидантные, антигипертензивные и антилипидемические функции [15, 16, 17, 19, 20, 24, 25, 29, 30, 33]. Тем не менее, информация о его непосредственном воздействии на вегетативную регуляцию функции сердца недостаточно изучена.

Цель. Целью проведенного исследования было изучение распределения частоты аллелей гена полиморфного маркера ^10830963 MTNR1B у здоровых доноров, а также поиск связи между вариантами этих генов и параметрами сердечного ритма у здоровых доноров Республики Карелии с различным типом нагрузки.

Материалы и методы. В исследование были включены 80 здоровых доноров с различным типом нагрузки, а также группа контроля, составленная из мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни 3 человека были исключены из-за неявки. В зависимости от преимущественной направленности рабочего процесса были разделены на 3 группы по типу нагрузки: «сила» (n = 25), «быстрота» (n = 23), «выносливость» (n = 27). Критерии включения в исследование: стаж деятельности более 5 лет, возраст старше 18 лет, мужской пол, отсутствие хронических заболеваний. Работа была проведена с 2015 г. по 2018 г. в г. Петрозаводске Республики Карелии. Комитет по Биоэтике ИБ КарНЦ РАН одобрил данное исследование (протокол № 21/20/187 от 26.02.2015). Каждый испытуемый дал письменное согласие на участие в эксперименте. Исследование одномоментное (поперечное). Способ создания выборки - нерандомизированный. Работу проводили в утренние часы. В состоянии покоя у здоровых доноров изучали характеристики сердечного ритма и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. В качестве данных антропометрии были выбраны следующие показатели: рост (см), вес (кг), жировая масса (кг), мышечная масса (кг), индекс массы тела (далее - ИМТ, отношение массы тела к квадрату роста в м). Рост определяли на ростомере, вес и показатели биоимпедансного анализа - на весах Tanita SC-330 S (Tanita, Япония). На втором этапе исследования у здоровых доноров изучали характеристики сердечного ритма в покое, а также были взяты образцы крови для проведения генетических исследований. Работа выполнена на образцах периферической крови на оборудовании Центра коллективного пользования ИБ КарНЦ РАН. Геномную ДНК выделяли из 200 мкл венозной крови с помощью набора AxyPrep Blood Genomic DNA Miniprep Kit (Axygen, США) согласно инструкции производителя. Было проведено генотипирование по полиморфным маркерам rs10830963 гена MTNR1B методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфическими праймерами в наборах компании Синтол (Москва).

Для проведения амплификации использовали программируемый термоциклер iQ5 (Bio-Rad, США). Размер выборки оценивали с использованием уровня мощности исследования, описанного в ряде предыдущих работ [14, 22]. Минимальный размер выборки составил 61 человек для полиморфного маркера rs10830963 при уровне мощности 0,70 и величине p < 0,05. Электрокардиоритмограмму записывали с помощью программно-аппаратного комплекса «Поли-Спектр -8/E («Нейрософт», Россия) согласно общепринятой методике. Для анализа ВСР использовались следующие показатели:

SDNN - стандартное отклонение (SD) величин нормальных интервалов R-R (N-N) (анормальные интервалы R-R из анализа исключаются);

RMSSD - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N;

pNN50, % - процент (доля) последовательных интервалов N-N, различие между которыми превышает 50 мс;

HF, мс² - мощность спектральной плотности в высокочастотном диапазоне (0,15-0,4 Гц);

LF, мс² - мощность спектральной плотности в низкочастотном диапазоне (0,04-0,15 Гц);

VLF, мс² - мощность спектральной плотности в «очень» низкочастотном диапазоне (< 0,04 Гц); Total Power (TP) - общая мощность спектра;

HF, % - мощность высоких частот в процентах;

LF, % - мощность низ ких частот в процентах; LF/HF, у. е.-показатель соотношения высокочастотных и низкочастотных волн; HR - частота сердечных сокращений. Определение типа вегетативной регуляции сердечного ритма у доноров проводилось по показателю LF/HF: первую группу с преобладанием тонуса парасимпатического отдела (величина показателя LF/HF < 0,7) составили парасимпатотоники; вторую со сбалансированным влиянием симпатической и парасимпатической систем (LF/HF колеблется в пределах 0,7-1,1) - эйтоники; третью с преобладанием тонуса симпатической регуляции LF/HF > 1,1) - симпатотоники [8]. Период адаптации к условиям исследования составлял 5-10 минут. Исследование осуществлялось в положении лежа на спине при спокойном дыхании, регистрировалось по 300 кардиоинтервалов во втором отведении.

сердечный артериальный ритм полиморфный ген

Результаты

В нашем исследовании приняли участие 80 здоровых мужчин, разделенных на три группы в зависимости от типа физической нагрузки.

Участники достоверно не отличались по возрасту. Сравнительный анализ антропометрических данных групп «Сила» и «Скорость» выявил достоверное превышение (р < 0,05) показателей массы и индекса массы тела у мужчин силовой нагрузкой. У объектов группы «СИЛА» отмечается достоверно повышенное содержание жировой массы по сравнению с другими группами. Стоит также отметить достоверно низкие значения мышечной массы в контрольной группе по сравнению со донорами силовой специализации (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика изучаемой выборки

Примечание: Н. д. - недостоверные отличия;

** - достоверные различия по критерию Фишера.

Таблица 2

Кардиоритмографические показатели вариабельности сердечного ритма здоровых доноров, разделенных по генотипам маркера гс10830963 гена MTNR1B

Большим количеством достоверных различий (р < 0,05) характеризуется сравнение показателей группы «Сила» и «Выносливость». Достоверность различий по весу, уровню жировой, костной и мышечной массы, содержанию воды в организме и, соответственно, индексу массы тела объясняется резким расхождением фенотипов характерных для мужчин указанных специализаций.

Недостоверными оказались различия по росту и возрасту, а также параметрам диастолического давления доноров. Достоверность различий по весу, и, соответственно, мышечной массе и индексу массы тела объясняется резким расхождением фенотипов, характерных для здоровых доноров указанных типов нагрузки. Для мужчин, относящихся к группе «Выносливость», характерен астенический тип телосложения с выраженным преобладанием продольных размеров тела. Систолическое давление достоверно было повышено в группе «Сила». В нашем исследовании специализация по типу нагрузки сопровождалась разницей в вариабельности кардиоинтервалов: с (60,65 ± 5,47) мс у доноров группы «Сила» до (75,56 ± 6,68) мс в группе «Выносливость» (р = 0,08). Отмечено достоверное отличие мышечной массы между группами с различными типами нагрузки и «Контроль». Согласно индексу вагосимпатического воздействия на сердечный ритм (LF/HF) мы разделили исследованную выборочную совокупность на группы. Распределение лиц с различным типом регуляции выглядело следующим образом: парасимпатотоники - 44,3%, эйтоники - 24,1%, симпатотоники - 31,7%

Анализ результатов генотипирования показал, что в изученной выборке частоты аллелей С и G полиморфного маркера 10830963 гена MTNR1B подчиняются закону Харди-Вайнберга х² = 1,33 (р > 0,05). Аналогичные результаты по частотам генотипов данного маркера ^10830963 были получены в исследовании маркера MTNRB1 для русского населения г. Санкт- Петербурга [27]. Частота генотипов полиморфного маркера 10830963 гена MTNR1B у обследованных индивидов различалась в зависимости от типа нагрузки (табл. 3). По результатам работы отмечено, группы «Сила» и «Скорость» статистически значимо отличались по частоте встречаемости генотипа GG от группы «Выносливость» (х² = 6,9; d Т. = 2, р = 0,01).

Средние значения временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма групп здоровых доноров, имеющих разные генотипы по маркеру 10830963 гена MTNR1B (СС, CG, GG), позволяют

судить о зависимости параметров сердечного ритма от носительства С или G аллеля (табл. 2). Чтобы определить эффект носительства аллеля G мы объединили группы носителей с генотипами CG и GG. Достоверных различий для группы здоровых доноров, гомозиготных по аллелю G полиморфного маркера 10830963гена MTNR1B по сравнению с носителями аллеля С не было обнаружено (табл. 2).

Обсуждение

При длительных однотипных нагрузках происходит не только формирование отдельных морфологических признаков и телосложения в целом, но и селекция индивидуумов, обладающих наиболее благоприятными для данного вида нагрузок морфометрическими и физическими качествами [10, 11]. В нашей работе приняли участие три группы здоровых доноров, разделенных по типу нагрузки, получаемой в ходе их трудовой деятельности Сердечный ритм здоровых доноров группы «выносливость» является более редким, что вызвано усилением парасимпатических влияний на водителя ритма первого порядка, возникающих в ответ на систематические нагрузки умеренной интенсивности. Результатом этого также являются большие величины минимальной -тт) и максимальной -тах) продолжительности R-R интервалов. Согласно нашим данным значения средней продолжительности (RRNN) и стандартного отклонения сердечных интервалов (SDNN) в группе «Выносливость» также преобладают над значениями групп «Быстрота» и «Сила». Нами не найдено ассоциаций кардиоритмографических показателей вариабельности сердечного ритма с полиморфным маркером -10830963 гена рецептора мелатонина 2 типа. Это может быть связано с небольшим объемом выборки. Во-вторых, метод оценки параметров сердечного ритма характеризуется значительным разбросом полученных значений [1-3, 6, 8, 9]

Стоит отметить, что анализ частот аллелей и генотипов полиморфного маркера -10830963 гена MTNR1B не выявил достоверных различий в группах мужчин с разной спортивной специализацией (табл. 3).

Ряд исследователей показали прямое влияние мелатонина на кровеносные сосуды [15, 19, 29]. Обнаружено, что вазодилатация при применении мелатонина происходит в аорте, легочном и пупочном сосудистом русле и брыжеечных артериях [19], тогда как вазоконстрикция происходит в изолированных коронарных сосудах и почечном сосудистом русле [31]. Данные эффекты были обусловлены как непосредственным взаимодействием препарата с центральной и периферической вегетативными системами [29] так и опосредованным эффектом мелатонина через специфические рецепторы [17].

Таблица 3

Встречаемость аллелей и генотиповполиморфного маркера гс10830963 гена MTNR1B

Полиморфизм MTNR1B - 10830963, расположенный в интроне 1 - это однонуклеотидная замена С-, которая связана с повышенной экспрессией MTNR 1В и уровнями мРНК в в-клетках поджелудочной железы. Эта мутация также приводит к нарушению секреции инсулина и повышению уровня глюкозы в плазме крови, независимо от возраста и ИМТ. Кроме того, повышенная экспрессия рецептора MTNR1B приводит к нарушению механизма высвобождения мелатонина, который может изменять тонус сосудов у млекопитающих [32]. Предыдущие исследования среди разных этнических групп не выявили какой-либо связи между носительством минорного аллеля MTNR1B 10830963 и сердечно-сосудистыми патологиями. В нашем исследовании также не обнаружено достоверное снижение частоты аллеля G в группе мужчин с повторяющейся циклической нагрузкой по сравнению с контролем и группами, предполагающими кратковременные нагрузки. Данный факт может быть связан с перестройкой метаболизма у доноров группы «Выносливость» по сравнению с контролем и группами «Скорость» и «Сила». Иные результаты были получены в ходе исследования по снижению веса у 722 пациентов с ожирением, проведенного в США [25]. Присутствие аллеля G маркера 10830963 было достоверно ассоциировано с повышенной одышкой при тестах нагрузки пациентов и с составом потребляемой пищи Мы не обнаружили ассоциаций между полиморфным маркером 10830963 гена MTNR 1В и отклонениями от нормы массы тела и ИМТ, а также параметров вариабельности сердечного ритма у исследуемых доноров. Полученное значение частоты минорного аллеля MTNR1B 10830963 0,36 выше, чем у шведов (0,262), афроамериканцев (0,091) и латиноамериканцев (0,215), но сходно с таковым в немецкой популяции (0,302) и ниже, чем в китайской выборке, (0,426) [14, 32]. Следовательно, частота аллелей 10830963 варьируется в зависимости от этнической принадлежности, что указывает на то, что эффект аллелей на функции сердца и сопутствующие заболевания проявляется в конкретных этнических группах и требует дальнейшего изучения

Литература

1. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (часть 1). 2002. № 24. С. 6587.

2. Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменения сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984. 221 с.

3. Белоцерковский З.Б. Эргометрические и кардиологические критерии физической работоспособности у спортсменов Советский спорт, 2009 174 с

4. Губин Д. Хронодиагностика и хронотерапия - основа персонализированной медицины // Тюменский медицинский журнал. 2019. Т. 21, № 1. С. 20-40.

5. Губин Д.Г., Коломейчук С.Н. Точность биологических часов, хронотип, здоровье и долголетие // Хрономедицинский журнал. (Тюменский медицинский журнал). 2019. Т. 21, № 2. С. 14-27. DOI: 10.36361/2307-4698-2019-21-2-14-27.

6. Иванов Г.Г., Баевский Р.М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. №3. С. 108-127.

7. Мезенцева Л.В. Устойчивость физиологических функций и медицинские риски // Академический журнал Западной Сибири. 2018 Т 14, №1 С 51-55

8. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002 290 с.

9. Морман Д., Хеллер Л. Физиология сердечно-сосудистой системы. СПб: Изд-во «Питер», 2000. 256 с.

10. Нифонтова О.Л., Гудков А.Б., Щербакова А.Э. Характеристика параметров ритма сердца у детей коренного населения Ханты- Мансийского автономного округа // Экология человека. 2007. №11. С.41-44.

11. Ноздрачев А.Д., Щербатых Ю.В. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы // Физиология человека. 2001. Т. 27. №6. С.95-101.

12. Пигарева С.Н. Сравнительный анализ динамики электромиографических показателей у лиц с разной физической подготовкой при интенсивной работе // Академический журнал Западной Сибири. 2019. Т. 15, №6. С. 6-8.

13. Похачевский А.Л. Михайлов В.М., Груздев А.А. и др. Функциональное состояние и адаптационные резервы организма // Вестник Новгородского государственного университета. 2006. Т. 35.С.11-15.

14. Andersson E.A., Holst B., Sparso T, et al. MTNR1B G24E variant associates with BMI and fasting plasma glucose in the general population in studies of 22,142 Europeans // Diabetes. 2010. V. 59. P 1539-1548.

15. Arangino S., Cagnacci A., Angiolucci M. et al. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men // Am J Cardiol. 1999. V. 83. P 1417-1419.

16. Claustrat B., Brun J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med Rev. 2005. V. 9. P 11-24.

17. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P, Sanchez-Sanchez J.J., et al. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease // J Pineal Res. 2010. V. 49. P 14-22.

18. Dubocovich M. L. Melatonin receptors: role on sleep and circadian rhythm regulation // Sleep Med. 2007. V. 8. P 34-42.

19. Girouard H., Chulak C., Lejossec M. et al. Vasorelaxant eff ects of the chronic treatment with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats // J Hypertens. 2001. V. 19.P 1369-1377.

20. Gubin D.G., Gubin G.D., Gapon L.I., Weinert D. Daily melatonin administration attenuates age-dependent disturbances of cardiovascular rhythms // Curr Aging Sci. 2016. V. 9, №1. P. 5-13.

21. Gubin D., Weinert D., Cornelissen G. Chronotheranostics and chronotherapy - frontiers for personalized medicine // Хрономе- дицинский журнал. (J. Chronomed). 2020. T 22, №1. P 3-23.

22. Holzapfel C., Siegrist M. Rank M., et al. Association of a MTNR1B gene variant with fasting glucose and HOMA-B in children and adolescents with high BMI-SDS // Eur. J. Endocrinol. 2011. V. 164. P 205-212.

23. HuangW., RamseyK. M., Marcheva B., et al. Circadian rhythms, sleep, and metabolism // J Clin Invest 2011 V 121 P 21332141

24. Liu C., Wu Y., Li H., et al. MTNR1B rs10830963 is associated with fasting plasma glucose, HbA1C and impaired beta-cell function in Chinese Hans from Shanghai // BMC Med Genet. 2010. V. 11. P 59.

25. Mirzaei K., Xu M., Qi Q. et al. Variants in Glucose- and Circadian Rhythm-Related Genes Affect the Response of Energy Expenditure to Weight-Loss Diets: The POUNDS LOST Trial // American Journal of Clinical Nutrition. 2014. V. 99. P 392-399.

26. Mьssig K., Staiger H, Machicao F, Hдring H.U., Fritsche A. Genetic variants in MTNR1B affecting insulin secretion // Ann. Med. 2010. V. 42. P 387-93.

27. Popova P.V., Klyushina A.A., Vasilyeva L.B., et al. Effect of genelifestyle interaction on gestational diabetes risk // Oncotarget. 2017 V 8 P 112024-112035

28. Reppert S.M., Weaver D.R., Godson C. Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes // Trends in Pharmacological Sciences 1996 V 17 (3) P 100-2

29. Sahna E., Parlakpinar H., Ozturk F. et al. The protective effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in rats // Urol. Res. 2003. V. 31. P 188-193.

30. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system // Neuro Endocrinol Lett. 2002. V. 23. P 79-83.

31. Tunstall R.R., Shukla P, Grazul-Bilska A. et al. MT2-Receptors Mediate the Inhibitory Effects of Melatonin on Nitric Oxide-Induced Relaxation of Porcine Isolated Coronary Arteries // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. V. 336. P 127-133.

32. Wang H., Liu L., ZhaoJ., et al. Large scale meta-analyses of fasting plasma glucose raising variants in GCK, GCKR, MTNR1B and G6PC2 and their impacts on type 2 diabetes mellitus risk // PLoS One. 2013.V. 8: e67665.

33. XiaQ., Chen Z.X., Wang Y.C., et al. Association between the melatonin receptor 1B gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes, impaired glucose regulation: a meta-analysis // PLoS One. 2012 V 7: e50107

Размещено на allbest.ru