Взаимосвязь альдостерона и маркеров фиброза в патогенезе хронической сердечной недостаточности c промежуточной фракцией выброса в разных возрастных группах

Одной из главных составляющих нейрогуморальных изменений, влияющих на прогрессирование ХСН и ремоделирование миокарда, является состояние РААС, о которой судят по содержанию в периферической венозной крови АЛ [Осипова, 2015]. В связи с этим, нами изучено содержание в крови АЛ у больных СНпФВ, ИБС в зависимости от возраста, а также в зависимости от ФК по NYHA. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 Table 1

Содержание в крови альдостерона в исследуемых группах больных СНпрФВ, ИБС в разных возрастных группах (М ± SD)

The blood content of aldosterone in the studied groups of patients HFmrEF, CHD in different age groups (М ± SD)

Примечание: л р<0,01 - различия между общей группой больных СНпрФВ ИБС и КГ; *р < 0,05 - различия между группой СНпрФВ, ИБС среднего возраста, группой СНпрФВ ИБС пожилого возраста и КГ; # р < 0,01 - различия между группами СНпрФВ, ИБС среднего и СНпрФВ ИБС пожилого возраста.

Так, в общей группе больных СНпрФВ ишемического генеза установлен уровень АЛ 195,2 ± 35,1 пг/мл, что было на 30 % выше по сравнению с КГ, в которой его содержание составило 135,9 ± 34,7 пг/мл (р < 0,01). Сравнительный анализ групп СНпрФВ на фоне ИБС в зависимости от возраста показал (рис. 1), что у больных СНпрФВ среднего возраста (СВ) уровень АЛ составил 175,4 ± 41,1 пг/мл, что превышало на 23 % показатели в КГ (р < 0,01). У больных СНпрФВ пожилого возраста (ПВ) значимо усилен синтез АЛ - они имели достоверно более высокие показатели - 204,3 ± 32,6 пг/мл, что превышало уровень АЛ пациентов КГ на 33 % (135,9 ± 34,7) (р < 0,01) и достоверно отличалось от показателей группы СНпрФВ СВ на 14 % (р < 0,05) (175,4 ± 41,1 пг/мл).

Рис. 1. Уровень альдостерона в группах СНпрФВ в зависимости от возраста. * - р < 0,01 - разница между КГ и группами СВ и ПВ и общей группой; #р < 0,05 - между больными СВ и ПВ Fig. 1. The level of aldosterone in groups HFmrEF depending on age. * - p < 0.01 difference between the control group and the middle-aged and elderly groups and the General group; #p < 0.05 - between middle-aged and elderly patients

Таким образом, можно утверждать, что с возрастом ухудшается течение нейрогормональных показателей и тем самым оказывают дополнительное влияние на фиброзное изменение структурно-функциональные свойства сердца. В связи с чем особый интерес представляет изучение содержания АЛ в зависимости от тяжести течения ХСН у больных разных возрастных групп.

Таблица 2 Table 2

Содержание в крови альдостерона в изучаемых группах больных СНпрФВ, ИБС в зависимости от ФК ХСН (М ± SD)

Blood levels of aldosterone in the studied groups of patients HFmrEF, CHD depending on the functional class of HF (М ± SD)

Примечание: л р < 0,01 - различия между общей группой больных СНпрФВ ИБС и КГ; *р < 0,05 - различия между больными СНпрФВ I ФК и II ФК; #р - * < 0,05 - различия между больными СНпрФВ I ФК ПВ и СВ ; Лр < 0,05 различия между больными СНпрФВ II ФК ПВ и СВ.

При сравнительном анализе изменений уровня АЛ у больных СНпрФВ в зависимости от тяжести ХСН установлено, что в общей группе уровень АЛ составил 195,2 ± 35,1 пг/мл, что на 30 % превышает показатели КГ 135,9 ± 34,7 пг/мл (р < 0,01).

У больных II ФК ПВ содержание в крови АЛ было на 17 % выше, чем у больных I ФК (р < 0,05) (219,7 ± 31,2 и 182,3 ± 33,1 пг/мл соответственно). У больных СНпрФВ СВ, имеющих II ФК, содержание АЛ было 186,5 ± 41,9 пг/мл, что также достоверно выше на 13 % по отношению к показателям больных I ФК 163,1 ± 40,3 (р < 0,05) .

При этом интерес представляют данные, что тяжесть ХСН и возраст увеличивают активацию альдостероновой системы, и в нашем исследовании доказано, что самые высокие показатели АЛ были у больных II ФК СНпрФВ ПВ. Так, у больных II ФК ПВ содержание в крови АЛ было на 15 % выше, чем у больных СВ (р < 0,05). У пожилых больных I ФК содержание АЛ было также выше на 11 % по сравнению с больными СВ (р < 0,05). В нашей работе установлена высокая корреляционная зависимость уровня АЛ от тяжести ХСН г = 0,7819, (р < 0,001) у больных ПВ (рис. 2).

Рис. 2. Корреляционная зависимость уровня АЛ с ФК ХСН Fig. 2. Correlation of aldosterone levels with the severity of HF

Таким образом, РААС является центральным регулятором сердечно-сосудистой системы и играет важную роль в патофизиологии ХСН, характеризующейся нейроэндокринной активацией. АЛ повышает эффекты АТ II за счет увеличения транскрипции АТ-1-рецепторов и ангиотензинпревращающего фермента, а АТ-II, в свою очередь, увеличивает содержание АЛ. АЛ индуцирует клеточную пролиферацию и запускает каскад синтеза коллагена с образованием фиброзной ткани и активирует фибробласты путем активации минералокортикоидных рецепторов [Драпкина, 2012].

Известно, что при ХСН происходит регуляция содержания ММП, которые оказывают влияние на ремоделирование желудочков [Sanchis, 2015].

Росту белков внеклеточного матрикса способствует MMP-1, прогрессированию коронарного атеросклероза - ММР-9, они изменяют экстрацеллюлярный матрикс миокарда и тем самым способствуют неблагоприятному ремоделированию желудочков при ХСН [Burke, 2019]. Повышенные уровни ММП-9 в плазме крови коррелируют с увеличением объема ЛЖ и снижением ФВ при ХСН [ Kunkel, 2019]. Избыточное развитие фиброза в миокарде происходит вследствие потери физиологической реципрокной регуляции между факторами, влияющими на синтез и деструкцию фибриллярного коллагена.

В здоровом сердце экспрессия и функции ММП жестко регулируются. В патологии активность ММП увеличивается, что приводит к дисбалансу между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса, развитию фиброза в миокарде. Это влечет за собой значительное изменение синтеза внеклеточного матрикса, повышение механической жесткости миокарда и способствует возникновению диастолической дисфункции.

Однако взаимосвязь между ММП-1, ММП-9 и тканевыми ингибиторами ММП-1 (TIMP-1) не изучена у больных СНпрФВ в разных возрастных категориях.

В связи с этим нами изучены показатели фиброза у больных СНпрФВ ишемического генеза в зависимости от возраста и ФК ХСН.

У пациентов с СНпрФВ наблюдалось усиление как процессов образования, так и деградации интерстициального коллагена, но в зависимости от возраста имелись различия по изучаемым показателям, которые представлены в таблице 3.

Таблица 3 Table 3

Уровень маркеров баланса коллагена у пациентов с СНпрФВ в зависимости от возраста Me (Q25; Q75)

The levels of markers of collagen balance in patients with HFmrEF depending on age Me (Q25; Q75)

Примечание: A p < 0,01 - по сравнению с КГ; * p < 0,01 - с группой пациентов с СНпФВ, ИБС СВ.

Оценивая полученные результаты, можно констатировать, что уровень Т 1МР-1 в группе больных СНпрФВ, ИБС СВ (на 40 %, р < 0,01) и ПВ (на 19 %, р < 0,01) был достоверно выше, чем в КГ. При этом уровни маркеров баланса коллагена Т 1МР-1 в группе пациентов СВ были выше, чем у пациентов ПВ (на 26 %, р < 0,01). Уровни маркеров деградации интерстициального коллагена (ММП-1) в группе пациентов ПВ были достоверно выше на 22 % (р < 0,01), чем в группе СВ, на 63 % (р < 0,001) выше, чем в КГ. В группе СВ данный показатель был на 53 % выше (р < 0,001), чем в КГ. Уровни маркеров деградации интерстициального коллагена (ММП-9) в группе ПВ были достоверно выше на 16 % (р < 0,01), чем в группе СВ, и на 76 % (р < 0,001) выше, чем в КГ. В группе СВ данный показатель был на 72 % выше (р < 0,001), чем в КГ.

Наше исследование показало, что у пациентов ПВ соотношение ММП-9/ТШР-1 было максимальным (0,70), у пациентов СВ соотношение ниже - 0,47 (на 33 %, р < 0,01). По сравнению с КГ (соотношение 0,21) разница у больных ПВ составила 70 % (р < 0,01), в группе СВ - 55 % (р < 0,01). Дисбаланс в соотношении ММП-9/Т 1МР-1 отражает прогрессирующее ремоделирование желудочков.

Таким образом, проанализировав уровень маркеров баланса коллагена у пациентов с СНпрФВ в зависимости от возраста, можно сделать вывод о патогенетической роли постарения больных в дисбалансе обмена коллагена при ХСН.

Так, у пациентов с СНпрФВ СВ четко прослеживалось усиление процессов фиброза и образования коллагена I типа, о чем свидетельствовало увеличение уровня TIMP-1 по сравнению с КГ, и одновременное увеличение деструкции компонентов внеклеточного матрикса, на что указывало увеличение уровня MMn-1 по сравнению с КГ. У пациентов ПВ отмечалось более выраженное увеличение ММП-1 и ММП-9 при снижении уровня TIMP-1.

В связи с этим интерес представляет изучение содержания маркеров фиброза коллагена в зависимости от ФК ХСН у больных в изучаемых возрастных группах. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 Table 4

Уровень маркеров баланса коллагена у пациентов с СНпФВ изучаемых групп в зависимости от ФК ХСН

The level of markers of collagen balance in patients with HFmrEF in the study groups depending on HF by NYHA

Примечание: *p < 0,05 - различия между больными I ФК и II ФК; #p - * < 0,05 - различия между больными I ФК ПВ и СВ; Л р < 0,05 различия между больными II ФК ПВ и СВ.

При анализе полученных результатов в зависимости от ФК ХСН в группе больных ПВ II ФК нами выявлено увеличение на 27 % (р < 0,01) содержания в крови ММП-1 (рис. 3а) по сравнению с больными I ФК, по содержанию в крови ММП-9 (рис. ЗЬ) разница составила 8 % (р < 0,05). У больных II ФК уровень TIMP-1 (рис. 3с) был на 23 % ниже (р < 0,01), чем у ПВ при I ФК ХСН. Соотношение МПП-9/TIMP-1 (рис. 3d) у больных II ФК было на 72 % выше (р < 0,001), чем при I ФК.

В группе больных СВ II ФК нами выявлено увеличение на 24 % (р < 0,01) содержания в крови ММП-1 по сравнению с больными I ФК, по содержанию в крови ММП-9 разница составила 9 % (р < 0,05). У больных II ФК уровень TIMP-1 был на 10 % ниже (р < 0,05), чем у больных СВ при I ФК ХСН. Соотношение МПП-9/TIMP-1 у больных

11 ФК было на 19 % выше (р < 0,01), чем при I ФК.

Нами проанализированы маркеры фиброза в зависимости от возраста в подгруппах соответствующих ФК. Так, у больных ПВ с I ФК уровень ММП-1 был на 14 % выше (р < 0,05), чем у больных I ФК СВ, а при II ФК разница составила 17 % (р < 0,01). Уровень ММП-9 больных с I ФК был на 18 % выше (р < 0,01), чем у больных I ФК СВ, а при II ФК разница составила 16 % (р < 0,01). Нами также проанализирована динамика TIMP-1 в зависимости от возраста. Так, у больных ПВ I ФК уровень TIMP-1 был на

12 % ниже (р < 0,05), чем у больных I ФК СВ, а при II ФК разница составила 24 % (р < 0,01). У больных I ФК ПВ соотношение МИП^ИШР-! было на 28 % выше (р < 0,01), чем при I ФК у больных СВ, а у больных со II ФК ХСН разница между группами составила 36 %.

Рис. 3. Уровни ММП-1 (а), ММП-9 (b), TIMP-1 (c), MMn-9/TIMP-1 (d) в зависимости от возраста.

*р < 0,01 - разница между группой ФК I и группой ФК II СВ и ПВ; # - р < 0,05 - между больными

СВ и ПВ ФК II; Ap < 0,05 - между больными среднего и пожилого возраста ФК I

Fig. 3. Levels of MMP-1 (a), MMP-9 (b), TIMP-1 (c), MMP-9/TIMP-1 (d) in HFmrEF groups depending

on age. *p < 0.01 - difference between the HF I group and the HF II group of middle - aged and elderly;

# - p < 0.05 - between middle-aged and elderly HF II patients; Ap < 0.05 - between middle-aged and elderly HF I patients

Нами проведен корреляционный анализ зависимости между ММП-9 и TIMP-1 (рис. 4). Выявлена умеренная корреляционная зависимость (г = 0,65) между изучаемыми показателями у больных ПВ СНпрФВ.

С современной точки зрения, основным маркером ХСН является именно фиброз, который и определяет наличие диастолической дисфункции, морфологической гетерогенности миокарда, склонности к прогрессированию ХСН [Попов, 2019].

Изменение архитектуры и состава экстрацеллюлярного матрикса, развитие фиброза является ключевым элементом неблагоприятного ремоделирования сердца, возникающего при ХСН. Проведенные исследования доказали, что состояние активного ремоделирования миокарда сопровождается усиленной активацией ММП-9 и, соответственно, увеличением их циркулирующих концентраций [Radosinska, 2017]. Все больше данных свидетельствуют о том, что биомаркеры играют роль в диагностике ХСН [Ferreir, 2017].

Рис. 4. Корреляционная зависимость уровня ММП-9 с TIMP-1 у больных с СНпФВ ПВ Fig. 4. Correlation between the level of MMP-9 and TIMP-1 in elderly patients with HFmrEF

На сегодняшний день доказано, что клетки эндотелия, кардиомиоциты и другие могут изменять процесс фиброзообразования через синтез протеаз, участвующих в метаболизме экстрацеллюлярного матрикса, и секрецию матриксных белков в зависимости от вида повреждения миокарда [Toba, 2019]. Избыточное развитие фиброза в миокарде происходит вследствие нарушения физиологического соотношения между факторами, влияющими на синтез и деструкцию фибриллярного коллагена.

Наше исследование показало, что у пациентов ПВ с СНпрФВ соотношение ММП-9/TIMP-1 были выше по сравнению с больными СВ, что согласуется с данными литературы, которые демонстрируют ассоциацию между ММП-9 и ухудшением насосной у пациентов ХСН, отражая прогрессирующее ремоделирование желудочков [Morishita, 2017].

Заключение