Перспективы снижения сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа: влияние на прогноз сахароснижающей терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Перспективы снижения сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа: влияние на прогноз сахароснижающей терапии

Сафиуллина З.М.,

Шалаев С.В.,

Ефанов А.Ю.

ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень ГАУЗ ТО НПМЦ, г. Тюмень ГБУЗ ТО "ОКБ № 1", г. Тюмень

Аннотация

Основными причинами смертности пациентов с СД 2 типа являются осложнения, связанные с коморбидной патологией сердечно-сосудистой системы. Безопасность сахароснижающей терапии является важным условием улучшения прогноза в отношении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов СД 2 типа. В обзоре анализируется влияние на сердечно-сосудистый прогноз современных сахароснижающих препаратов, приводятся данные крупных рандомизированных исследований, посвященных вопросам безопасности современных сахароснижающих препаратов, результаты которых легли в основу последних рекомендаций ESC 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Ключевые слова: сахароснижающая терапия, ингибиторы почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), метформин, сердечно-сосудистый риск, сердечно-сосудистый прогноз. сахароснижающий диабет сердечный

Safiullina Z. M., Shalaev S. V., Efanov A. Yu.

PROSPECTS OF CARDIOVASCULAR RISK REDUCTION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS: INFLUENCE ON THE PROGNOSIS OF HYPOGLYCEMIC THERAPY

The main causes of mortality in patients with type 2 diabetes are complications associated with comorbidity of the cardiovascular system. The safety of hypoglycemic therapy is an important condition for improving the prognosis for cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes. The review analyzes the impact on cardiovascular prognosis of modern hypoglycemic drugs, provides data from large randomized trials on the safety of new hypoglycemic drugs, the results of which formed the basis of the latest 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases.

Keywords: hypoglycemic therapy, sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2), glucagon-like peptide-1 receptor agonist, metformin, cardiovascular risk, cardiovascular prognosis.

Сахарный диабет (СД) и сердечно-сосудистые заболевания развиваются параллельно, при этом более половины связанной с СД смертности и большая доля заболеваемости и инвалидизации от этого заболевания опосредованы сердечно-сосудистыми осложнениями [13]. Согласно прогнозу экспертов ВОЗ, к 2030 году СД займет 5-е место в структуре причин смерти после ИБС, инсульта, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), инфекций нижних дыхательных путей. Показатели смертности, связанной с СД, могут увеличиться до 30 на 100 000 населения [16], при этом прогноз количества пациентов с СД также имеет нарастающую тенденцию [46]. Основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа является связанная с атеросклерозом патология сердечно-сосудистой системы, на долю инфаркта миокарда и инсульта приходится до 80% случаев смерти [29]. Важнейшим условием улучшения прогноза пациентов с СД 2 типа является сердечно-сосудистая безопасность собственно сахароснижающей терапии. Выбор фармацевтического препарата, используемые комбинации и потенциальные побочные эффекты зависят, в том числе, и от механизма действия препарата.

Метформин. У пациентов с СД 2 типа повышающий чувствительность к инсулину метформин (группа бигу- анидов) - препарат выбора, особенно при ожирении [21]. В исследовании UKPDS [12], включившим 753 пациентов, метформин в сравнении с обычной терапией снижал инфаркт миокарда на 39%, коронарную смерть на 50% и инсульт на 41% (медиана наблюдения лет) у пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа и избыточной массой тела без сердечнососудистых заболеваний. Терапия метформином также сопровождалась снижением случаев инфаркта миокарда и увеличенной выживаемостью пациентов, когда исследование было продлено еще на 8-10 лет [18]. 10-летнее наблюдение после завершения UKPDS выявило, что рекомендуемое снижение рисков по метформину для пациентов с избыточной массой тела в отношении инфаркта миокарда было 0,67 (95% ДИ 0,51-0,89; р = 0,005), и в отношении сердечно-сосудистой смерти 0,73 (95% ДИ 0,59-0,89; р = 0,002) [18].

Наблюдения и исследования баз данных подтверждают, что длительное применение метформина улучшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при первичной профилактике у молодых с впервые выявленным СД 2 типа без сердечно-сосудистых заболеваний и умеренным риском [12, 23, 26, 42]. В соответствии с последними рекомендациям ESC 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям [13], метформин следует рассмотреть у пациентов с СД 2 типа и избыточным весом без сердечно-сосудистых заболеваний и с умеренным сердечно-сосудистым риском (класс рекомендаций 2А, уровень доказательности С).

Хотя в UKPDS было показано, что метформин имеет преимущества в отношении сердечно-сосудистых исходов, важно отметить, в целом, недостаточную доказательную базу такого мнения, поскольку не было проведено крупномасштабных рандомизированных исследований, специально предназначенных для оценки влияния метформина на сердечно-сосудистые события.

Основным побочным эффектом при использовании метформина отмечают риск лактацидоза, особенно при нарушении функции почек или заболеваниях печени. Следует отметить, что согласно позиции AHA/ HFSA по СД и ХСН 2019 года [43] следует отменять метформин в ситуации, сопровождающейся лактоацидозом (например, кардиогенный шок). Но в ряде обзоров лактацидоз не встречался слишком часто [14, 39]. Тем не менее, метформин не рекомендуется при расчётной СКФ меньше 50 мл/мин. [19]. Рекомендациями Британского национального института разрешено использовать метформин до СКФ 30 мл/мин. с уменьшением дозы, начиная с 45 мл/мин. [35]. Согласно рекомендациям ESC 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям [13], метформин безопасен при ХСН с сохраненной или умеренно сниженной функцией почек (СКФ > 30 мл/мин.), и его назначение способствует снижению риска смерти и госпитализаций по поводу ХСН в сравнении с инсулином и препаратами сульфонилмочевины.

Таким образом, метформин может быть препаратом выбора для больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа, его назначение способствует замедлению прогрессирования ХСН, в том числе у пациентов с низкой ФВ ЛЖ, и при сочетании ХСН с нарушением функции почек [2, 12, 28]. Метформин может быть средством выбора при лечении СД 2 типа с целью профилактики ХСН, возможного уменьшения риска госпитализаций и улучшения прогноза у больных с сочетанием ХСН и СД при отсутствии прямых противопоказаний [2].

Для ранее не получавших лекарственных препаратов пациентов с СД 2 типа и подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентов с очень высоким риском, последнее руководство ESC 2019 года рекомендует немедленно назначить ингибиторы почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2) или агонисты рецепторов глюкагоно- подобного пептида-1 (аГПП-1), или добавить такой препарат к уже назначенной терапии метформином.

Ингибиторы почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2).

В настоящее время привлекательными с точки зрения снижения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа являются препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (SGLT-2), которые, кроме умеренного снижения уровня глюкозы, обладают натрий- и диуретическим свойствами, снижают уровень АД, уменьшают массу тела и предотвращают риск развития ХСН, в том числе и у пациентов с СД и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, включая ХСН [2].

SGLT - семейство трансмембранных белков-переносчиков, экспрессирующихся во многих тканях организма и выполняющих широкий спектр функций от совместного натрий-глюкозного транспорта, транспорта моносахаридов, аминокислот, витаминов, электролитов, функционирования в качестве каналов для воды и мочевины, глюкозного сенсора, супрессора опухоли [40].

Эмпаглифлозин. Долгосрочная сердечно-сосудистая безопасность эмпаглифлозина изучалась в многоцентровом двойном слепом исследовании EMPA-REG Outcome [50]. В исследование было включено 7020 пациентов с СД 2 типа и доказанным диагнозом ССЗ (ранее перенесенный ИМ, ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, инсульт, облитерирующий атеросклероз периферических артерий), индексом массы тела 45 кг/м 2 и меньше и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее 30 мл/мин/1,73 м 2. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, которые должны были получать эмпаглифлозин в дозах 10 мг в сутки или 25 мг в сутки или плацебо на фоне стандартной терапии (в том числе и сахароснижающей). Первичной конечной точкой была комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка, включавшая смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Медиана длительности периода наблюдения составила 3,1 года. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой была комбинация из первичной конечной точки и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

Результаты в двух группах эмпаглифлозина были объединены, в результате первичная конечная точка в этой объединенной группе эмпаглифлозина наступала реже, чем у получавших плацебо пациентов (10,5% против 12,1%; ОР 0,86; p < 0,001 для не меньшей эффективности, p = 0,04 для превосходства). Были выявлены преимущества эмпаглифлозина в плане снижения риска для ключевых вторичных конечных точек - общей смертности на 32% (95% ДИ 0,57-0,82; р <0,001), госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 35% (95% ДИ 0,50-0,85; р < 0,001).

Эмпаглифлозин не снижал частоту нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, так что различия в частоте первичной конечной точки были обусловлены, главным образом, 38% снижением относительного риска сердечно-сосудистой смертности, в том числе, смертности после инфаркта миокарда, смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смерти и смертей с неуточненной причиной (ОР 0,62, 95% ДИ 0,49-0,77; р < 0,001). В среднем для предотвращения одной смерти требовалось лечить эмпаглифлозином в течение 3 лет 39 пациентов [50].

В исследовании EMPA-REG Outcome эмпаглифлозин доказал способность тормозить развитие хронической болезни почек у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД 2 типа. Первичными почечными конечными точками этого исследования являлись: появление макроальбуминурии; удвоение концентрации креатинина сыворотки крови при одновременном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (по формуле MDRD) до 45 мл/мин/1,73 м 2 и менее; начало заместительной почечной терапии; смерть от поражения почек. Было показано: уменьшение частоты развития макроальбуминурии на 39% (р < 0,001), снижение риска удвоения уровня креатинина на 44% (р < 0,001), снижение вероятности начала заместительной почечной терапии на 55% (р = 0,04). Таким образом, лечение эмпаглифлозином снижало риск развития комбинированной конечной "почечной точки" на 46% (95% ДИ 0,31-0,85; р < 0,001) (р < 0,001), при этом нефропротективный эффект эмпаглифлозина не зависел от возраста и пола пациентов, а также исходного состояния функции почек.

Исследователи не выявили при применении эмпаглифлозина повышенного по сравнению с плацебо риска двух важных нежелательных явлений, которые последнее время связывают с ингибиторами SGLT-2 - диабетического кетоацидоза и переломов.

Таким образом, эмпаглифлозин улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском - сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, ХСН, артериальная гипертония, перенесенный инсульт, заболевания периферических артерий) и СД 2 типа. При этом пациенты имеют пользу от лечения эмпаглифлозином как за счет безопасного и эффективного снижения уровня гликемии, так и от внегликемических эффектов препарата.

Дапаглифлозин. Результаты крупного клинического исследования DECLARE-TIMI 58 [47] с участием более 17 000 пациентов показали, что дапаглифлозин в дозе 10 мг ежедневно значимо снижал риск возникновения событий первичной комбинированной точки, включающей госпитализацию по причине сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смерть на 17% (4,9% против 5,8%, ОР 0,83 [95% ДИ 0,73-0,95], р = 0,005). Следует отметить, что снижение госпитализаций по причине сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти наблюдалось во всей популяции пациентов с СД 2 типа вне зависимости от наличия или отсутствия у них сердечно-сосудистых заболеваний (59% популяции имели только факторы сердечно-сосудистого риска, 41% имели сердечнососудистые заболевания) или исходной сердечной недостаточности. Терапия дапаглифлозином значимо снижала риск прогрессирования нефропатии на 24% по сравнению с плацебо. В исследовании не было обнаружено достоверных различий между группами в отношении ампутаций (1,4% против 1,3%), переломов (5,3% против 5,1%), рака мочевого пузыря (0,3% против 0,5%) или гангрены Фурнье (1 случай против 5 случаев) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно.

Результаты исследования DECLARE-TIMI 58 позволили обосновать более раннее назначение дапаглифлозина у широкого круга пациентов с СД 2 типа, как с сердечно-сосудистыми заболеваниями в прошлом, так и без таковых не только для лучшего контроля гликемии, но и, что не менее важно, для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной недостаточности.

Предварительные результаты исследования DAPA HF [8] были недавно представлены на Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC, 2019 г). Испытание проводилось у пациентов с СД 2 типа и без него, у которых было выявлено снижение фракции выброса левого желудочка. В исследовании было включено 4744 пациентов с недостаточностью кровообращения II-IV функционального класса по NYHA, которые были рандомизированы на прием дапаглифлозина 10 мг, 5 мг или плацебо один раз в день, наблюдение продолжалось 3 года. Не включались пациенты с СД 1 типа и пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. При анализе частоты случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации или срочной консультации врача по поводу сердечной недостаточности было выявлено, что в группе дапаглифлозина в сравнении с группой стандартной терапии первичные конечные точки достигались достоверно реже: отмечалось достоверное снижение относительного риска на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; p = 0,00001); NNT - число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного случая нежелательного исхода - 21. Прием дапаглифлозина позволил достичь достоверного снижения частоты сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98; p = 0.029) и декомпенсации сердечной недостаточности (ОР 0,7; 95% ДИ 0,59-0,83; p = 0,00003) по сравнению с плацебо. При этом эффект лечения был последовательным во всех подгруппах, включая, что наиболее важно, как пациентов с СД 2 типа (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,90), так и без СД 2 типа (ОР 0,73; 95% ДИ 0,63-0,88). Кроме того, дапаглифлозин снижал риск смерти от всех причин на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97, p < 0,05), выраженность симптомов сердечной недостаточности у пациентов без увеличения побочных явлений.

Таким образом, прием дапаглифлозина при добавлении к стандартной терапии у больных с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка приводил к снижению риска утяжеления ХСН и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а также уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН. При этом снижение абсолютного и относительного риска смерти и госпитализаций было существенным и устойчивым в подгруппах больных с разными характеристиками, включая пациентов без СД 2 типа. Дапаглифлозин хорошо переносился, а частота досрочного прекращения приема препарата была низкой.

Применение дапаглифлозина демонстрирует новый подход к лечению пациентов с ХСН и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Положительные результаты исследования DAPA-HF могут служить основанием для расширения показаний к применению дапаглифлозина не только у пациентов с СД 2 типа, но и для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка без СД 2 типа.

Канаглифлозин. Программа CANVAS [6, 31-34] - долгосрочное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата канаглифлозин у более чем 10 000 пациентов с СД 2 типа, в анамнезе у которых имелись либо предшествующие сердечно-сосудистые заболевания, или, по меньшей мере, два фактора сердечно-сосудистого риска. Программа CANVAS состояла из двух почти идентичных крупных исследований: CANVAS (CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study - Исследование по оценке кардиоваскулярных исходов на фоне терапии канаглифлозином) и CANVAS-R (Исследование влияния канаглифлозина на почечные конечные точки у взрослых пациентов с СД 2 типа). Общее число включенных в исследования пациентов - 10 142 (4330 пациентов в исследовании CANVAS и 5812 пациентов в исследовании CANVAS-R).

В этих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов составляли пациенты с ожирением и артериальной гипертензией в анамнезе, и у 66% пациентов в анамнезе имелись СС-заболевания (у 14% была сердечная недостаточность), а у 34% пациентов было, по меньшей мере, два сердечно-сосудистых фактора риска. В исследовании оценивалась безопасность канаглифлозина по сравнению с плацебо у пациентов, получавших специализированную общепринятую антидиабетическую терапию. Первичной конечной точкой была комбинированная точка основных сердечно-сосудистых событий (MACE), которая включала нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть, а вторичными конечными точками были прогрессирование альбуминурии, изменения рСКФ и соотношение альбумин: креатинин мочи. В исследовании CANVAS участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, получавшие плацебо, канаглифлозин в дозе 100 мг либо канаглифлозин в дозе 300 мг. Среднее арифметическое и медиана воздействия исследуемого препарата составляли приблизительно 4,3 и 5,8 лет соответственно. Среднее арифметическое и медиана времени последующего наблюдения составляли приблизительно 5,7 и 6,1 лет соответственно. В исследовании CANVAS-R, в которое была включена сходная с CANVAS популяция пациентов (взрослые пациенты с СД 2 типа, у которых не был достигнут адекватный контроль гликемии и у которых имелись сердечно-сосудистые заболевания или сердечно-сосудистый риск, пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие плацебо либо канаглифлозин в дозе 100 мг (с возможностью титрования дозы по усмотрению исследователя до 300 мг в случае, если у пациента требовался дополнительный контроль гликемии, при условии, что дозировка 100 мг хорошо переносилась). Среднее арифметическое и медиана воздействия исследуемого препарата составляли приблизительно 1,8 и 1,9 года соответственно. Среднее арифметическое и медиана длительности периода последующего наблюдения составляла приблизительно 2,1 года.

Канаглифлозин при добавлении к стандартной терапии статистически значимо снижал комбинированный риск сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта на 14% по сравнению с плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,97; p < 0,02 для превосходства, p < 0,0001 для не меньшей эффективности). Терапия канаглифлозином также снижала риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,87) и обеспечивала устойчивое положительное действие на гликемию и артериальное давление, а также приводила к снижению массы тела, демонстрируя широкий диапазон продолжительности эффекта. Кроме того, канаглифлозин показал потенциальный нефропротективный эффект, замедляя прогрессирование альбуминурии и снижая риск клинически значимых почечных совокупных исходов на 40% (таких как 40% снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), почечной смертности и ренальной заместительной терапии) (ОР 0,60; 95% ДИ 0,47-0,77). Однако следует отметить, что лечение канаглифлозином привело к почти двукратному повышению риска ампутации нижних конечностей (ОР 1,97, 95% ДИ 1,41-2,75, p < 0,001) [847]. Следует учитывать, что терапия канаглифлозином также увеличила частоту переломов (преимущественно верхних конечностей и ребер) при незначительных травмах на 23% (ОР 1,23, 95% ДИ 0,99-1,52) [31].

В исследовании CREDENCE [36] ("Канаглифлозин и почечная недостаточность при диабете с установленной клинической оценкой нефропатии") принимали участие 4401 пациент с СД 2 типа. Критерием включения была СКФ от 30 до 90 мл/мин/1,73 м 2. Среднее значение гликированного гемоглобина HbA1c у пациентов составляло 8,3%, а СКФ - 56,2 мл / мин. Пациентов лечили канаглифлозином в стандартной дозе 100 мг или плацебо. Первичной конечной точкой исследования была комбинация терминальной стадии почечной недостаточности (СКФ 15 мл/мин или менее, диализ или пересадка почки), удвоение креатинина сыворотки или смерть от почечной или сердечно-сосудистой патологии. Выявлено достоверное снижение относительного риска первичного почечного исхода на 30% в группе канаглифлозина (медиана наблюдения 2,6 лет). Число сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) было снижено на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,670,95; p = 0,01), отмечалось на 39% меньше случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,61, 95% ДИ 0,47-0,80; p<0,001) по сравнению с плацебо в этой группе пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. По количеству ампутаций конечностей или переломов не было различий между двумя группами.

Существующие на сегодняшний день точки зрения, касающиеся анализа механизмов реализации сердечно-сосудистых эффектов ингибиторов SGLT-2, не зависящих от степени снижения уровня глюкозы, базируются на результатах клинических исследований и экспериментальных работ [4, 13, 27, 41, 44, 45, 49]. Выделяют следующие факторы положительного влияния глифлозинов в отношении прогноза сердечно-сосудистых осложнений: уменьшение жесткости сосудистой стенки; снижение АД без компенсаторного повышения числа сердечных сокращений; снижение массы тела в основном за счёт висцерального жира, снижение альбуминурии, незначительное снижение уровня атерогенных липидов, снижение инсулина, уменьшение активации симпатической нервной системы, уровня мочевой кислоты в крови и, возможно, увеличение глюкагона [4, 13, 27, 41, 44, 45, 49].

Согласно последним рекомендациям ESC 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям [13] эмпаглифлозин, канаглифлозин или дапаглифлозин рекомендованы у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, или при высоком/очень высоком сердечно-сосудистом риске для снижения сердечно-сосудистых осложнений (класс рекомендаций 1, уровень доказательности A). Эмпаглифлозин рекомендован у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения риска смерти (класс рекомендаций 1, уровень доказательности B).

В новых рекомендациях ESC 2019 года "Диагностика и ведение пациентов с хроническим коронарным синдромом" [22] эмпаглифлозин, канаглифлозин или дапаглифлозин рекомендованы у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (класс рекомендаций 1, уровень доказательности A).

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). В нескольких исследованиях изучалось влияние аГПП-1 на прогноз у пациентов с СД 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Ликсисенатид в исследовании ELIXA [37] у пациентов с СД 2 типа после острого коронарного синдрома не оказал существенного влияния на сердечно-сосудистые осложнения (сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии).

Результаты исследования EXSCEL [17] продемонстрировали благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности эксенатида пролонгированного действия при применении у пациентов СД 2 типа с различным уровнем сердечно-сосудистого риска (73% пациентов имели в анамнезе сердечно-сосудистое событие). Эксенатид не увеличивал частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, входящих в состав комбинированной первичной конечной точки (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт), по сравнению с плацебо (ОР 0,91; 95% ДИ 0,83-1,00; p < 0,001 для гипотезы не меньшей эффективности). В группе эксенатида частота сердечно-сосудистых событий была меньше, чем в группе плацебо (839 [11,4%] по сравнению с 905 [12,2%]), однако данное различие не достигло статистической значимости для гипотезы превосходства (p = 0,061). Дополнительно в группе пациентов, получавших экс- енатид пролонгированного действия, было показано снижение смертности от всех причин на 14% по сравнению с группой плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; p = 0,016). Стоит отметить, что, несмотря на статистическую значимость полученных результатов, различие следует рассматривать как номинальное в связи с иерархическим анализом и отсутствием статистически значимых различий по первичной конечной точке.

В исследовании LEADER [25] у 9340 пациентов с СД 2 типа (средний возраст 64 года), из которых 20% были старше 60 лет, имели множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, 81% имели сердечно-сосудистую патологию (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, атеросклеротическое поражение периферических артерий, реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек), терапия лираглутидом в дозе 1,8 мг на протяжении в среднем 3,8 лет привела к достоверному снижению риска наступления комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 13%, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 22%, и общей смертности на 15%. Отмечалось снижение риска нефатального инфаркта миокарда на 14%, нефатального инсульта на 14%, уменьшение почечных осложнений на 22% (статистически достоверное), госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 13%. Следует отметить, что максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений отмечалось у более тяжелых пациентов (в анамнезе сердечно-сосудистое событие, хроническая болезнь почек тяжелее 3 стадии).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании SUSTAIN-6 [24] 3297 пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы к приёму семаглутида (0,5-1,0 мг в сутки). У 2735 пациентов (83%) исходно выявлялись сердечно-сосудистое заболевание или хроническая болезнь почек, из них у 1940 пациентов (58,8%) отмечалось изолированное заболевание сердечно-сосудистой системы, у 353 (10,7%) - изолированная хроническая болезнь почек, у 442 (13,4%) - их сочетание, 17% пациентов имели дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска и были старше 60 лет. Медиана периода наблюдения составила 2,1 года.

Первичный композитный исход (сочетание смертности вследствие сердечно-сосудистых причин, частота несмертельных случаев инфаркта миокарда и несмертельных инсультов) был зафиксирован у 106 пациентов (6,6%) из группы семаглутида и у 146 пациентов (8,9%) из группы плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; р < 0,001 для гипотезы о неменьшей эффективности исследуемого препарата, р = 0,02 для гипотезы о его превосходстве). Отмечено 47 случаев (2,9%) несмертельного инфаркта миокарда в группе семаглутида и 64 случая (3,9%) - в группе плацебо, однако разница была статистически недостоверной. Количество пациентов, перенесших несмертельный инсульт, составило 27 человек (1,6%) в группе семаглутида и 44 человека (2,7%) - в группе плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; р = 0,04). Группы статистически не различались в отношении риска сердечно-сосудистой смертности (2,7% и 2,8% соответственно; ОР 0,98; 95% ДИ 0,65-1,48; р = 0,92).

Таким образом, по результатам исследования, отмечалось выраженное (26%) снижение риска первичного композитного исхода в группе семаглутида, в основном, за счёт статистически значимого снижения риска несмертельного инсульта, так как различия в отношении риска несмертельного инфаркта миокарда и общей сердечно-сосудистой смертности были недостоверными. Число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая первичного исхода (NNT), составило 45 человек. Кроме того, отмечались независимые от значимого снижения уровня гликированного гемоглобина такие плейо- тропные эффекты семаглутида, как снижение массы тела и систолического артериального давления, что связывают с положительным влиянием на снижение риска первичного исхода.

Среди возможных механизмов действия аГПП-1, потенциально связанных со снижением сердечнососудистых осложнений, обсуждаются следующие: снижение веса, уровня АД, ЛПНП, триглицеридов, уменьшение количества висцеральной жировой ткани, снижение уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов, а также кардио-, ангио- и нефропротек- тивное действие у пациентов с СД 2 типа [3, 5, 7, 9, 10, 11, 24, 25, 30, 38, 48].

В исследовании PЮNEER 6 [20] оценивалось влияние семаглутида (целевая доза 14мг) против плацебо на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистых риском. Выявлено снижение относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,79; р < 0,001 для гипотезы о неменьшей эффективности исследуемого препарата) в группе семаглутида по сравнению с плацебо. Медиана наблюдения составила 16 месяцев. Семаглутид значительно снижал риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: 15 (0,9%) в группе семаглутида против 30 (1,9%) в группе плацебо, (ОР 0,49, p = 0,03), а также общую смертность - 23 (1,4%) события в семаглутиде против 45 (2,8%) событий в группе плацебо (ОР 0,51, p = 0,008).

В исследовании REWIND [15] оценивался эффект дулаглутида (1,5 мг 1 раз в неделю подкожное введение) против плацебо в отношении нефатального инфаркта, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти у 9901 пациентов с СД 2 типа, которые имели в анамнезе сердечно-сосудистое событие или факторы риска. При медиане наблюдения 5,4 года первичный комбинированный исход произошел у 594 пациентов (12,0%) в группе дулаглутида, и у 663 (13,4%) в группе плацебо (ОР 0,88, 95% ДИ 0,79-0,99; p = 0,026).

На основании проведенных многоцентровых рандомизированных исследований, согласно последним рекомендациям ESC 2019 года по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям [13], лираглутид, семаглутид или дулаглутид рекомендуются пациентам с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, или при очень высоком и высоком риске для снижения сердечно-сосудистых осложнений (класс рекомендаций 1, уровень доказательности A).

Лираглутид рекомендуется пациентам с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, или при очень высоком и высоком риске для снижения риска сердечно-сосудистой смерти (класс рекомендаций 1, уровень доказательности В).

Препараты группы аГПП-1 (ликсисенатид, лираглутид, семаглутид, эксенатид и дулаглутид) обладают нейтральным влиянием на риск госпитализации по поводу ХСН, и могут рассматриваться для лечения СД у пациентов с ХСН (класс рекомендаций 2B, уровень доказательности A).

В рекомендациях [13] также отмечается, что положительные эффекты аГПП-1, вероятно, обусловлены уменьшением частоты атеросклеротических событий, тогда как ингибиторы SGLT-2, по-видимому, уменьшают частоту конечных точек, связанных с сердечной недостаточностью.

В рекомендациях ESC 2019 года "Диагностика и ведение пациентов с хроническим коронарным синдромом" [22] аГПП-1 (лираглутид или семаглутид) рекомендованы у пациентов с СД 2 типа и сердечнососудистыми заболеваниями (класс рекомендаций 1, уровень доказательности A).

Данные последних исследований, и основанные на их результатах современные клинические руководства [13, 22], рекомендуют назначить ингибиторы SGLT-2 или аГПП-1 пациентам с СД 2 типа и подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, с высоким и очень высоким риском (повреждение органов мишеней, множественные факторы сердечно-сосудистого риска), ранее не получавших сахароснижающих препаратов, или добавить такой препарат к уже назначенной терапии метформином.

Таким образом, новые сахароснижающие препараты значительно повышают возможности эндокринологов и кардиологов для снижения сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов СД 2 типа.

Литература