Патогенетические механизмы лекарственных повреждений печени

Патофизиологические механизмы различных клинико-морфологических вариантов ЛПП

В настоящее время выделяют несколько клинико-морфологических вариантов ЛПП, что закреплено в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по лекарственно-индуцированным поражениям печени 2019 г. [19]. Так, выделяют вариант ЛПП с развитием некроза гепатоцитов и воспалительной инфильтрацией, холестатический вариант, смешанный гепатоцеллюлярный и холестатический вариант, стеатоз, сосудистый вариант, вариант с хроническим течением с развитием тяжелого фиброза и цирроза печени и вариант с развитием опухоли печени. В каждом из них присутствуют свои специфические механизмы.

Холестатический вариант ЛПП Холестатический вариант ЛПП клинически выражается застоем желчи или невозможностью попадания желчи в просвет тонкой кишки в результате нарушение секреции желчных кислот гепатоцитами или обструкции желчевыводящих путей (внутрипечёночных и внепеченочных желчных протоках) [30]. Лекарственно-индуцированный внутрипеченочный холестаз чаще всего имеет идиосинкразическую природу [30]. По характеру данный вариант ЛПП бывает острым или хроническим. Острый холестаз возникает в результате нарушения секреции желчи в канальцы, что происходит из-за повреждения печёночных клеток без/с развитием воспаления. Из-за повреждения гепатоцитов желчные кислоты накапливаются в клетках печени, способствуя ещё большему повреждению митохондрий и, как следствие, развитию апоптоза или некроза. Некоторые ЛС (например, циклоспорин) метаболизируются в печени через фазы 1 и 2 (метаболическую трансформацию и конъюгацию), их метаболиты выводятся вместе с желчью [30]. Канальцевый транспортер, устойчивый к воздействию многих ЛС, отвечает за транспорт жирных кислот из гепатоцитов в канальцы. ЛС и их метаболиты могут индуцировать печеночный холестаз путём нарушения транспорта желчных кислот через каналикулярную (билиарную) мембрану, что также ограничивает скорость образования желчи. Нарушение транспорта опосредовано либо прямым ингибированием транспортера, либо непрямое через интернализацию и деградацию транспортера или нарушение экспрессии генов данного белка [30]. Наиболее часто нарушение работы насоса выведения желчных кислот (англ.: Bile Salt Export Pump, BSEP) происходит при употреблении ЛС, индуцирующих развитие печеночного холе- стаза пациентами, имеющими полиморфизм V444A генов, кодирующих BSEP [30].

Хронический холестаз возникает в результате повреждения желчных протоков или канальцев (синдром "исчезающих" желчных протоков) и длится более 6 месяцев [30]. Возможно также развитие склерозирующего холангита. Повреждение клеток желчных протоков возникает в результате токсического воздействия ЛС или его метаболита, экскретирующе- гося вместе с желчью или опосредованно - через активацию адаптивной иммунной системы [104].

Стеатоз

Стеатоз печени гистологически определяется как отложение триглицеридов внутри гепатоцитов [30]. Триглецириды, состоящие из глицерола и остатков свободных жирных кислот метаболизируются и в избытке накапливаются внутри гепатоцитов, что обычно ассоциировано либо с увеличением их поглощения из периферических тканей, или с избыточным поступлением с пищей, или усилением липогенеза de novo, либо с уменьшением их утилизации (бета-окисление жиров), либо с ингибированием элиминации (экспорт триглицеридов в форме липопротеинов очень низкой плотности [ЛПОНП]) [30, 105]. Стеатогепатит - это стеатоз в комбинации с воспалением и повреждением гепатоцитов с или без формирования фиброза [30].

Лекарственно-индуцированный стеатоз классифицируется по преобладающему стеатотическому признаку: макровезикулярный (происходит смещение ядра клетки на периферию), микровезикулярный и стеатогепатитоподобное поражение [19, 30]. Некоторые ЛС (например, тамоксифен или амиодарон) могут накапливаться в митохондриях гепатоцитов, что влечёт за собой нарушение работы электронной транспортной цепи и бета-окисление жиров [30]. Блокада тока электронов через цепь увеличивает накопление электронов, которые взаимодействуют с кислородом и способствуют генерации АФК, что в совокупности с истощением АТФ и воспалением приводит к клеточному некрозу [30]. Другие препараты (например, троглитазон и салицилаты) ингибируют вход длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс, увеличивают их накопление в цитозоле, и стимулируют образование триглицеридов, которые накапливаются в гепатоцитах [30, 105]. Наконец, ЛС (например, тетрациклин) могут ингибировать экспорт и транспорт триглицеридов в форме ЛНОНП [30].

Лекарственно-индуцированный стеатоз обратим [30], если не развился стеатогепатит или цирроз. У некоторых пациентов риск развития лекарственно-индуцированного стеатоза печени повышен в связи с наличием у них других факторов риска его развития, таких, как ожирение, метаболический синдром, коморбидность или генетическая предрасположенность. Из-за повышения распространённости стеа- тоза, ассоциированного с неалкогольной жировой болезнью печени в Западной популяции [30], становится все более актуальной проблема потребления лекарственных препаратов, потенциально способных вызвать развитие лекарственно-индуцированного стеатоза печени, прогрессирующего в стеатогепатит. Стеатоз нарушает работу системы цитохрома Р450, влияя на метаболизм [30]. Другие механизмы возникновения лекарственно-индуцированного стеатоза в настоящее время продолжают изучаться.

Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительного приема таких ЛС, как глюкокортикостероиды, эстрогены, амиодарон, блокаторы кальциевых кальция, противомалярийные препараты, тамоксифен и др. [1].

Сосудистый вариант ЛПП

Некоторые ЛС (например, антинеопластические) способны повреждать звёздчатые клетки печени и эндотелиальные клетки, выстилающие синусоидные капилляры, в результате чего развиваются отёк, тромбоз мелких внутрипечёночных сосудов, приводящие к обструкции венозного оттока (и нарушению оттоку лимфы), расширению синусоидов, перегрузке давлением, печеночно-клеточному некрозу и, в ряде случаев, центролобулярному фиброзу [30]. Данное патологическое состояние известно как синдром синусоидальной обструкции или венозно-окклюзионная болезнь[30]. Другие лекарственные препараты могут стать причиной развития пелиозного гепатита, при котором в паренхиме печени наблюдаются множественные заполненные кровью полости, не содержащие эндотелиальную выстилку [30]. Данное расстройство может привести к повреждению других эндотелиальных синусоидных клеток, увеличению давления в синусоидах из-за нарушения оттока крови, или печёночно-клеточному некрозу. Разрыв полостей, заполненных кровью может привести к серьезному перитонеальному кровотечению.

Встречаются и другие сосудистые варианты ЛПП, например, тромбоз и окклюзия печеночных вен, клинически проявляющийся синдромом Бадда-Киари [30]. Повреждение эндотелиальных клеток синусоидов и венул ведёт к активации коагуляционного каскада и формированию тромба. Тромбоз затем служит причиной окклюзии печеночных вен, приводит к увеличению давления в портальной вене и печеночных синусоидах, появлению асцита и варикозному расширению вен пищевода [30].

Клинико-морфологический вариант ЛПП с развитием опухоли печени

Вариант ЛПП с развитием опухоли печени включает [19] включает гепатоцеллюлярную аденому, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и др. Данные формы ЛПП ассоциированы с приемом небольшого количества ЛС, чаще всего с их длительным применении. К сожалению, патофизиологические механизмы развития данного варианта поражения печени до конца не изучены, но предполагается изменение структуры молекулы ДНК [30].

Заключение

Таким образом, ЛПП является довольно распространённым клиническим состоянием, в ряде случаев способным нести за собой тяжёлые жизнеугрожающие осложнения. Частота и тип ЛПП зависят как от индивидуальных особенностей организма пациента, так и от токсического потенциала ЛС, его дозы и схемы применения. На сегодняшний день выделяет два основных типа ЛПП: прямое дозозависимое и идиосинкразическое, в общем виде не зависящее от дозы ЛС, повреждение печени. Патогенетических механизмы ЛПП крайне многообразны, сложны и могут характеризоваться вовлечением в процесс тех или иных структурных элементов печени, в силу чего они иногда рассматриваются исходя из клинико-морфологических изменений в ткани печени. В развитии повреждения печени на фоне того или иного ЛС могут играть роль образование токсических реактивных метаболитов, ковалентное связывания ЛС с антигенными детерминантами внутренней среды организма, продукция активных форм кислорода, активация сигнальных путей апоптоза и рецептор-опосредованные взаимодействия, повреждение митохондрий и взаимодействие ЛС с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Вместе с тем, на сегодняшний день необходимо дальнейшее изучение молекулярных основ гепатотоксичности ЛС для того, чтобы спрогнозировать потенциальные риски для пациента и снизить частоту развития ЛПП и их осложнений. Знание механизмов ЛПП имеет важное значение для практикующего врача, поскольку позволяет оптимизировать диагностику заболеваний печени, а также совершенствовать подходы к их лечению и профилактике.

Литература / References

1. Коренская Е.Г., Парамонова О.В. Лекарственные поражения печени - одна из важных проблем у коморбидного пациента. Consilium Medicum. 2019;21 (8):78-83. [Korenskaya E.G., Paramonova O.V. Medicinal liver damage is one of the important problems in a comorbid patient. Consilium Medicum. 2019; 21(8):78-83. (In Russian)] DOI: 10.26442/20751753.2019.8.190355.

2. Iorga A., Dara L., Kaplowitz N. Drug-Induced Liver Injury: Cascade of Events Leading to Cell Death, Apoptosis or Necrosis. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(5):1018. DOI: 10.3390/ijms18051018.

3. Motamedi N., Kaplowitz N., Dara L. Clinical considerations of drug-induced hepatotoxicity. In: Comprehensive Toxicology. 3rd ed. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: 2017:608-624. DOI: 10.1016/b978-0-12-801238-3.95665-4.

4. Kaplowitz N. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. Nature Reviews Drug Discovery. 2005;(4):489-499. DOI: 10.1038/nrd1750.

5. Yuan L., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver injury. Clinics in Liver Disease. 2013; 17(4):507-518. DOI: 10.1016/j.cld.2013.07.002.

6. Dara L., Han D., Kaplowitz N. Mechanisms of Cell Death and Relevance to Drug Toxicity. Drug-Induced Liver Disease. 3rd ed. Cambridge; 2012:608-624. DOI: 10.1016/ B978-0-12-387817-5.00006-6.

7. Larson A.M., Polson J., Fontana R.J., Davern T.J., Lalani E., Hynan L.S., Reisch J.S., Schi0dt F.V., Ostapowicz G., Obaid Shakil A., Lee W.M., the Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: Results of a united states multicenter, prospective study. Hepatology. 2005;42(6):1364-1372. DOI: 10.1002/hep.20948.

8. Alempijevic T., Zec S., Milosavljevic T. Drug-induced liver injury: Do we know everything? World Journal of Hepatology. 2017;9(10):491-502. DOI: 10.4254/wjh.v9.i10.491.

9. Navarro V.J., Barnhart H.X., Bonkovsky H.L., Davern T.J., Fontana R.J., Grant L., Hoofnagle J.H., Reddy K.R., Seeff L.B., Serrano J., Sherker A.H., Stolz A., Talwalkar J.A., Vega M., Vuppalanchi R. The Rising Burden of Herbal and Dietary Supplement Induced Hepatotoxicity in the U.S.A. Hepatology. 2013;58:264A.

10. Andrade R.J., Aithal G.P., Bjornsson E.S., Kaplowitz N., Kullak-Ublick G.A., Larrey D., Karlsen T.H. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology. 2019;70(6): 1222-1261. DOI: 10.1016/j. jhep.2019.02.014.

11. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C., Pelaez G., Pachkoria K, Garcia-Ruiz E., Garcia-Munoz B., GonzalezGrande R., Pizarro A., Duran J.A., Jimйnez M., Rodrigo L., Romero-Gomez M., Navarro J.M., Planas R., Costa J., Borras A., Soler A., Salmeron J., Martin-Vivaldi R., Spanish Group for the Study of Drug-Induced Liver Disease. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences ubmitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005;129(2):512-521. DOI: 10.1016/j. gastro.2005.05.006.

12. Bjornsson E.S., Bergmann O.M., Bjornsson H.K., Kvaran R.B., Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144(7):1419--1425. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.006.

13. Chalasani N., Bonkovsky H.L., Fontana R.J., Lee W., Stolz A., Talwalkar J., Reddy K.R., Watkins P.B., Navarro V., Barnhart H., Gu J., Serrano J., United States Drug Induced Liver Injury Network. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the DILIN prospective study. Gastroenterology. 2015; 148(7): 1340-1352. DOI: 10.1053/j. gastro.2015.03.006.

14. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., Larson A., Davern T.J., Han S.H.B., McCashland T.M., Shakil A.O., Hay J.E., Hynan L., Crippin J.S., Blei A.T., Samuel G., Reisch J., Lee W.M., US Acute Liver Failure Study Group. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of Internal Medicine. 2002;137(12):947- 954. DOI: 10.7326/0003-4819-137-12-200212170-00007.

15. Reuben A., Koch D.G., Lee W.M., Acute Liver Failure Study Group. Druginduced acute liver failure: Results of a US multicenter, prospective study. Hepatology. 2010;52(6):2065- 2076. DOI: 10.1002/hep.23937.

16. Wei G., Bergquist A., Broomй U., Lindgren S., Wallerstedt S., Almer S., Sangfelt P., Danielsson A., Sandberg-Gertzйn H., Loof L., Prytz H., Bjornsson E. Acute liver failure in Sweden: etiology and outcome. Journal of Internal Medicine. 2007;262(3):393-401. DOI: 10.1111/j. 1365- 2796.2007.01818.x.

17. Bjornsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005;40(9):1095-1101. DOI: 10.1080/00365520510023846.

18. Ohmori S., Shiraki K., Inoue H., Okano H., Yamanaka T., Deguchi M., Sakai T., Takase K., Nakano T., Tameda Y. Clinical characteristics and prognostic indicators of druginduced fulminant hepatic failure. Hepatogastroenterology. 2003;50(53):1531-1534.

19. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Е.А., Марченко Н.В., Некрасова Т.П., Никитин И.Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85-115. [Ivashkin V.T., Baranovsky A.Yu., Raikhelson K.L., Palgova L.K., Maevskaya M.V., Kondrashina E.A., Marchenko N.V., Nekrasova T.P., Nikitin I.G. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019;29(1):85-115. (In Russian)] DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.

20. Остроумова О.Д., Борисова Е.В., Пиксина Г.Ф., Павлеева Е.Е. Лекарственные поражения печени в практике врача первичного звена (обзор клинических рекомендаций). Медицинский алфавит. 2020;(21):58-68. [Ostroumova O.D., Borisova E.V., Piksina G.F., Pavleeva E.E. Drug-induced liver injuries in practice of primary care physician (review of clinical recommendations) Meditsinskiy Alfavit. 2020;(21):58-68. (In Russian)] DOI: 10.33667/20785631-2020-21-58-68.

21. Bjornsson E.S. Drug-induced liver injury: An overview over the most critical compounds. Archives of Toxicology. 2015;89(3):327-334. DOI: 10.1007/s00204-015-1456-2.

22. Bessone F., Hernandez N., Lucena M.I., Andrade R.J., Latin Dili Network Latindilin And Spanish Dili Registry. The Latin American DILI registry experience: A successful ongoing collaborative strategic initiative. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(3):313. DOI: 10.3390/ijms17030313.

23. Takikawa H., Murata Y., Horiike N., Fukui H., Onji M. Drug-induced liver injury in japan: An analysis of 1676 cases between 1997 and 2006. Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. 2009;39(5):427- 431. DOI: 10.1111/j.1872-034X.2008.00486.x.

24. Denk H. Medikamentцse Schдdigungen der Leber [Drug-induced liver injury]. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fьr Pathologie. 2002;(86):120-125.

25. Ramachandran A., Jaeschke H. Acetaminophen toxicity: novel insights into mechanisms and future perspectives. Gene Expression Patterns. 2018;18(1):19-30. DOI: 10.3 727/105221617X15084371374138.

26. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть I). Трансплантология. 2011;(1):13-21. [Galimova SF. Drug-induced liver injuries (part I). Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2011;(1):13-21. (In Russian)] DOI: 10.23873/2074-0506-2011-0-1-13-21.

27. Fisher K., Vuppalanchi R., Saxena R. Drug-Induced Liver Injury. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2015;139(7):876-887. DOI: 10.5858/arpa.2014-0214-RA.

28. Bjцrnsson E.S., Gunnarsson B.I., Grцndal G., Jonasson J.G., Einarsdottir R., Ludviksson B.R., Gudbjцrnsson B., Olafsson S. Risk of drug-induced liver injury from tumor necrosis factor antagonists. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015;13(3):602-608. DOI: 10.1016/j. cgh.2014.07.062.

29. Noureddin N., Kaplowitz N. Overview of Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury (DILI) and Key Challenges in DILI Research. In: Chen M, Will Y. (eds) Drug-Induced Liver Toxicity. Methods in Pharmacology and Toxicology. Humana, New York, NY. 2018:3-18. DOI: 10.1007/978-1-4939-7677-5_1.

30. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-induced diseases: prevention, detection, and management. 3rd ed. Bethesda: ASHP; 2018.

31. Mak A., Johnston A., Uetrecht J. Effects of immunization and checkpoint inhibition on amodiaquine-induced liver injury. Journal of Immunotoxicology. 2017;14(1):89-94. DOI: 10.1080/1547691X.2017.1290716.

32. Kaplowitz N. Acetaminophen hepatoxicity: what do we know, what don't we know, and what do we do next? Hepatology. 2004;40(1):23-26. DOI: 10.1002/hep.20312.

33. Lee W.M. Acetaminophen and the US acute liver failure study group: Lowering the risks of hepatic failure. Hepatology. 2004;40(1):6-9. DOI: 10.1002/hep.20293.

34. Major J.M., Zhou, E.H., Wong H.L., Trinidad J.P., Pham T.M., Mehta H., Ding Y., Staffa J.A., Iyasu S., Wang C., Willy M.E. Trends in rates of acetaminophen-related adverse events in the United States. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2016;25(5):590-598. DOI: 10.1002/pds.3906.

35. Nourjah P., Ahmad S.R., Karwoski C., Willy M. Estimates of acetaminophen (paracetomal)-associated overdoses in the United States. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2006;15(6):398-405. DOI: 10.1002/pds.1191.

36. Rowden A.K, Norvell J., Eldridge D.L., Kirk M.A. Updates on acetaminophen toxicity. Medical Clinics of North America. 2005;89(6):1145-1159. DOI: 10.1016/j. mcna.2005.06.009.

37. Prescott L.F. Gastrointestinal absorption of drugs. Medical Clinics of North America. 1974;58(5):907-916. DOI: 10.1016/s0025-7125(16)32088-0.

38. Josting D., Winne D., Bock K.W. Glucuronidation of paracetamol, morphine and 1-naphthol in the rat intestinal loop. Biochemical Pharmacology. 1976;25(5):613-616. DOI: 10.1016/0006-2952(76)90399-3.

39. Mitchell J.R., Jollow D.J., Potter W.Z., Davis D.C., Gillette J.R., Brodie B.B. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1973;187(1):185-194.

40. Mitchell J.R., Thorgeirsson S.S., Potter W.Z., Jollow D.J., Keiser H. Acetaminophen-induced hepatic injury: protective role of glutathione in man and rationale for therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1974;16(4):676-684. DOI: 10.1002/cpt1974164676.

41. Van De Straat R., De Vries J., Kulkens T., Debets A.J., Vermeulen N.P. Paracetamol, 3-monoalkyl- and 3,5-dialkyl derivatives. Comparison of their microsomal cytochrome P-450 dependent oxidation and toxicity in freshly isolated hepatocytes. Biochemical Pharmacology. 1986;35(21):3693-3699. DOI: 10.1016/0006-2952(86)90653-2.

42. Moldйus P. Paracetamol metabolism and toxicity in isolated hepatocytes from rat and mouse. Biochemical Pharmacology. 1978;27(24):2859-2863. DOI:10.1016/0006- 2952(78)90201-0.

43. Gibson J.D., Pumford N.R., Samokyszyn V.M., Hinson J.A. Mechanism of acetaminophen-induced hepatotoxicity: covalent binding versus oxidative stress. Chemical Research in Toxicology. 1996;9(3):580-585. DOI: 10.1021/tx950153d.

44. DeLeve L.D., Wang X., Kaplowitz N., Shulman H.M., Bart J.A., van der Hoek A. Sinusoidal endothelial cells as a target for acetaminophen toxicity. Direct action versus requirement for hepatocyte activation in different mouse strains. Biochemical Pharmacology. 1997;53(9): 1339-1345. DOI: 10.1016/s0006-2952(97)00048-8.

45. Pumford N.R., Hinson J.A., Benson R.W., Roberts D.W. Immunoblot analysis of protein containing 3-(cystein-S-yl) acetaminophen adducts in serum and subcellular liver fractions from acetaminophen-treated mice. Toxicology and Applied Pharmacology. 1990;104(3):521-532. DOI: 10.1016/0041-008x(90)90174-s.

46. Lauschke V.M., Mkrtchian S., Ingelman-Sundberg M. The role of microRNAs in liver injury at the crossroad between hepatic cell death and regeneration. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2017;482(3):399-407. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.084.

47. Wang K., Zhang S., Marzolf B., Marzolf B., Troisch P., Brightman A., Hu Z., Hood L.E., Galas D.J. Circulating microRNAs, potential biomarkers for drug-induced liver injury. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2009;106(11):4402-4407. DOI: 10.1073/ pnas.0813371106.

48. Szkolnicka D., Lucendo-Villarin B., Moore J.K., Simpson K.J., Forbes S.J., Hay D.C. Reducing Hepatocyte Injury and Necrosis in Response to Paracetamol Using Noncoding RNAs. STEM CELLS Translational Medicine. 2016;5(6):764-772. DOI: 10.5966/sctm.2015-0117.

49. Jaeschke H., Williams C.D., Farhood A. No evidence for caspase-dependent apoptosis in acetaminophen hepatotoxicity. Hepatology. 2011;53(2):718-719. DOI: 10.1002/hep.23940.

50. Sharma M., Gadang V., Jaeschke A. Critical role for mixed-lineage kinase 3 in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Molecular Pharmacology. 2012;82(5):1001-1007. DOI: 10.1124/mol.112.079863.

51. Kaplowitz N., Win S., Than T.A., Liu Z.X., Dara L. Targeting signal transduction pathways which regulate necrosis in acetaminophen hepatotoxicity. Journal of Hepatology. 2015;63(1):5-7. D0I:10.1016/j.jhep.2015.02.050.

52. Nakagawa H., Maeda S., Hikiba Y., Ohmae T., Shibata W., Yanai A., Sakamoto K., Ogura K., Noguchi T., Karin M., Ichijo H., Omata M. Deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates acetaminophen-induced liver injury by inhibiting c-Jun N-terminal kinase activation. Gastroenterology. 2008;135(4):1311-1321. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.07.006.

53. Gunawan B.K., Liu Z.X., Han D., Hanawa N., Gaarde W.A., Kaplowitz N. c-Jun N-terminal kinase plays a major role in murine acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology. 2006;131( 1): 165-178. DOI: 10.1053/j. gastro.2006.03.045.

54. Hanawa N., Shinohara M., Saberi B., Gaarde W.A., Han D., Kaplowitz N. Role of JNK translocation to mitochondria leading to inhibition of mitochondria bioenergetics in acetaminophen-induced liver injury. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(20): 13565-13577. DOI: 10.1074/jbc. M708916200.

55. Win S., Than T.A., Han D., Petrovic L.M., Kaplowitz N. c-Jun N-terminal kinase (JNK)-dependent acute liver injury from acetaminophen or tumor necrosis factor (TNF) requires mitochondrial Sab protein expression in mice. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(40):35071-35078. DOI: 10.1074/jbc.M111.276089.

56. Huo Y., Win S., Than T.A., Yin S., Ye M., Hu H., Kaplowitz N. Antcin H. Protects Against Acute Liver Injury Through Disruption of the Interaction of c-Jun-N-Terminal Kinase with Mitochondria. Antioxidants and Redox Signaling. 2017;26(5):207-220. DOI: 10.1089/ars.2016.6833.

57. Win S., Than T.A., Min R.W., Aghajan M, Kaplowitz N. c-Jun N-terminal kinase mediates mouse liver injury through a novel Sab (SH3BP5)-dependent pathway leading to inactivation of intramitochondrial Src. Hepatology. 2016;63(6):1987-2003. DOI: 10.1002/hep.28486.

58. Uzi D., Barda L., Scaiewicz V., Mills M., Mueller T., Gonzalez-Rodriguez A., Valverde A.M., Iwawaki T., Nahmias Y., Xavier R., Chung R.T., Tirosh B., Shibolet O. CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity. Journal of Hepatology. 2013;59(3):495-503. DOI: 10.1016/j. jhep.2013.04.024.

59. Kon K., Kim J.S., Jaeschke H., Lemasters J.J. Mitochondrial permeability transition in acetaminophen-induced necrosis and apoptosis of cultured mouse hepatocytes. Hepatology. 2004;40(5):1170-1179. DOI: 10.1002/hep.20437.

60. Masubuchi Y., Suda C, Horie T. Involvement of mitochondrial permeability transition in acetaminophen-induced liver injury in mice. Journal of Hepatology. 2005;42(1):110-116. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.09.015.

61. Ramachandran A., Lebofsky M., Baines C.P., Lemasters J.J., Jaeschke H. Cyclophilin D. deficiency protects against acetaminophen-induced oxidant stress and liver injury. Free Radical Research. 2011;45(2):156--164. DOI: 10.3109/10715762.2010.520319.

62. Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatory liver injury: Present concepts. European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2011;26:173-179. DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06592.x.

63. Gujral J.S., Knight T.R., Farhood A., Bajt M.L. Jaeschke H. Mode of cell death after acetaminophen overdose in mice: apoptosis or oncotic necrosis? The Journal of Toxicological Sciences. 2002;67(2):322-328. DOI: 10.1093/ toxsci/67.2.322.

64. Jaeschke H. Gujral JS, Bajt M.L. Apoptosis and necrosis in liver disease. Liver International. 2004;24(2):85-89. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2004.0906.x.

65. Lawson J.A., Fisher M.A., Simmons C.A., Farhood A., Jaeschke H. Inhibition of Fas receptor (CD95)-induced hepatic caspase activation and apoptosis by acetaminophen in mice. Toxicology and Applied Pharmacology. 1999;156(3):179-186. DOI: 10.1006/taap.1999.8635.

66. Bajt M.L., Cover C., Lemasters J.J., Jaeschke H. Nuclear translocation of endonuclease G and apoptosis-inducing factor during acetaminophen-induced liver cell injury. The Journal of Toxicological Sciences. 2006;94(1):217-225. DOI: 10.1093/toxsci/kfl077.

67. Monshi M.M., Faulkner L., Gibson A., Jenkins R.E., Farrell J., Earnshaw C.J., Alfirevic A., Cederbrant K., Daly A.K., French N., Pirmohamed M., Park B.K., Naisbitt D.J. Human leukocyte antigen (HLA)-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology. 2013;57(2):727- 739. DOI: 10.1002/hep.26077.

68. Tsutsui H., Terano Y., Sakagami C., Hasegawa I., Mizoguchi Y., Morisawa S. Drug-specific T cells derived from patients with drug-induced allergic hepatitis. Journal of Immunology. 1992;149(2):706-716.

69. Dara L., Liu Z.X., Kaplowitz N. Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications. Liver International. 2016;36(2):158-165. DOI: 10.1111/liv.12988.

70. Lauschke V.M., Ingelman-Sundberg M. The Importance of Patient-Specific Factors for Hepatic Drug Response and Toxicity. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(10):1714. DOI: 10.3390/ijms17101714.

71. Guicciardi M.E., Gores G.J. Life and death by death receptors. FASEB Journal. 2009;23(6): 1625-1637. DOI: 10.1096/fj.08-111005.

72. Chakraborty M., Fullerton A.M., Semple K., Chea L.S., Proctor W.R., Bourdi M., Kleiner D.E., Zeng X., Ryan P.M., Dagur P.K., Berkson J.D., Reilly T.P., Pohl L.R. Drug-induced allergic hepatitis develops in mice when myeloid-derived suppressor cells are depleted prior to halothane treatment. Hepatology. 2015;62(2):546-557. DOI: 10.1002/hep.27764.

73. Chakraborty M., Fullerton A.M., Semple K., Chea L.S., Proctor W.R., Bourdi M., Kleiner D.E., Zeng X., Ryan P.M., Dagur P.K., Berkson J.D., Reilly T.P., Pohl L.R. Drug-induced allergic hepatitis develops in mice when myeloid-derived suppressor cells are depleted prior to halothane treatment. Hepatology. 2015;62(2):546-557. DOI: 10.1002/hep.27764.

74. Wuillemin N., Adam J., Fontana S., Krahenbuhl S., Pichler W.J., Yerly D. HLA haplotype determines hapten or p-i T cell reactivity to flucloxacillin. Journal of Immunology. 2013;190(10):4956-4964. DOI:10.4049/jimmu- nol.1202949.

75. Roth R.A., Maiuri A.R., Ganey P.E. Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: Is Drug-Cytokine Interaction the Linchpin? Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2017;360(2):461-470. DOI: 10.1124/ jpet.116.237578.

76. Kьsters S., Gantner F., Kьnstle G., Tiegs G. Interferon gamma plays a critical role in T cell-dependent liver injury in mice initiated by concanavalin A. Gastroenterology. 1996;111(2):462-471. DOI:10.1053/gast.1996.v111.pm8690213.

77. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms, and functions. Journal of Leukocyte Biology. 2004;75(2):163-189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.

78. Morita M., Watanabe Y., Akaike T. Protective effect of hepatocyte growth factor on interferon-gamma-induced cytotoxicity in mouse hepatocytes. Hepatology. 1995;21(6):1585-1593. DOI: 10.1016/0270-9139(95)90463-8.

79. Vodovotz Y., Kim P.K., Bagci E.Z., Ermentrout G.B., Chow C.C., Bahar I., Billiar T.R. Inflammatory modulation of hepatocyte apoptosis by nitric oxide: in vivo, in vitro, and in silico studies. Current Molecular Medicine. 2004;4(7):753-762. DOI: 10.2174/1566524043359944.

80. Dara L., Liu Z.X., Kaplowitz N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discovery. 2016;2:16089. DOI: 10.1038/cddiscovery.2016.89.

81. Gantner F., Leist M., Lohse A.W., Germann P.G., Tiegs Concanavalin A-induced T-cell-mediated hepatic injury in mice: the role of tumor necrosis factor. Hepatology. 1995;21(1):190-198. DOI: 10.1016/0270-9139(95)90428-x.

82. Dara L., Liu Z.X., Kaplowitz N. A murder mystery in the liver: who done it and how? Journal of Clinical Investigation. 2016;126(11):4068-4071. DOI: 10.1172/JCI90830.

83. Gьnther C., He G.W., Kremer A.E., Murphy J.M., Petrie E.J., Amann K., Vandenabeele P., Linkermann A., Poremba C., Schleicher U., Dewitz C., Krautwald S., Neurath M.F., Becker C., Wirtz S. The pseudokinase MLKL mediates programmed hepatocellular necrosis independently of RIPK3 during hepatitis. Journal of Clinical Investigation. 2016;126(11):4346- 4360. DOI: 10.1172/JCI87545.

84. Suda J., Dara L., Yang L., Aghajan M., Song Y., Kaplowitz N., Liu Z.X. Knockdown of RIPK1 Markedly Exacerbates Murine Immune-Mediated Liver Injury through Massive Apoptosis of Hepatocytes, Independent of Necroptosis and Inhibition of NF-kB. Journal of Immunology. 2016;197(8):3120-3129. DOI:10.4049/jimmunol.1600690.

85. Filliol A., Piquet-Pellorce C., Le Seyec J., Farooq M., Genet V., Lucas-Clerc C., Bertin J., Gough P.J., Dimanche-Boitrel M.T., Vandenabeele P., Bertrand M.J., Samson M. RIPK1 protects from TNF-a-mediated liver damage during hepatitis. Cell Death and Disease. 2016;7(11):e2462. DOI: 10.1038/cddis.2016.362.

86. Dara L., Kaplowitz N. Cell Death in Drug-Induced Liver Injury. Cellular Injury in Liver Diseases. Cham; 2017;1-35. DOI: 10.1007/978-3-319-53774-0_1.

87. von Greyerz S., Bьltemann G., Schnyder K., Burkhart C., Lotti B., Hari Y., Pichler W.J. Degeneracy and additional alloreactivity of drug-specific human alpha beta(+) T cell clones. International Immunology. 2001;13(7):877-885. DOI: 10.1093/intimm/13.7.877.

88. von Greyerz S., Zanni M.P., Frutig K., Schnyder B., Burkhart C., Pichler W.J. Interaction of sulfonamide derivatives with the TCR of sulfamethoxazole-specific human alpha beta+ T cell clones. Journal of Immunology. 1999;162(1):595-602.

89. Grove J.I., Aithal G.P. Human leukocyte antigen genetic risk factors of drug-induced liver toxicology. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 2015;11(3):395- 409. DOI: 10.1517/17425255.2015.992414.

90. Ostrov D.A., Grant B.J., Pompeu Y.A., Sidney J., Harndahl M., Southwood S., Oseroff C., Lu S., Jakoncic J., de Oliveira C.A.F., Yang L., Mei H., Shi L., Shabanowitz J., English A.M., Wriston A., Lucas A., Phillips E., Mallal S., Grey H.M., Sette A., Hunt D.F., Buus S., Peters B. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2012;109(25):9959-9964. DOI: 10.1073/ pnas.1207934109.

91. Wei C.Y., Chung W.H., Huang H.W., Chen Y.T., Hung S.I. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;129(6):1562-9.e5. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.12.990.

92. Li A.P. A review of the common properties of drugs with idiosyncratic hepatotoxicity and the "multiple determinant hypothesis" for the manifestation of idiosyncratic drug toxicity. Chemico-Biological Interactions. 2002;142(1-2):7-23. DOI: 10.1016/s0009- 2797(02)00051-0.

93. Dugan C.M., MacDonald A.E., Roth R.A., Ganey P.E. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2010;333(2):364-372. DOI: 10.1124/jpet.109.164541.

94. Ray D.C., Drummond G.B. Halothane hepatitis. British Journal of Anaesthesia. 1991;67(1):84--99. DOI: 10.1093/bja/67.1.84.

95. Khouri M.R., Saul S.H., Dlugosz A.A., Soloway R.D. Hepatocanalicular injury associated with vitamin A derivative etretinate. An idiosyncratic hypersensitivity reaction. Digestive Diseases and Sciences. 1987;32(10):1207- 1211. DOI: 10.1007/BF01300208.

96. Shaw P.J., Ganey P.E., Roth R.A. Idiosyncratic drug- induced liver injury and the role of inflammatory stress with an emphasis on an animal model of trovafloxacin hepatotoxicity. The Journal of Toxicological Sciences. 2010;118(1):7-18. DOI: 10.1093/toxsci/kfq168.

97. Mak A, Uetrecht J. The Role of CD8 T Cells in Amodiaquine-Induced Liver Injury in PD1-/-Mice Cotreated with Anti-CTLA-4. Chemical Research in Toxicology. 2015;28(8): 1567--1573. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00137.

98. Metushi I.G., Hayes M.A., Uetrecht J. Treatment of PD-1(-/-) mice with amodiaquine and anti-CTLA4 leads to liver injury similar to idiosyncratic liver injury in patients. Hepatology. 2015;61(4):1332-1342. DOI: 10.1002/ hep.27549.

99. Adams D.H., Sanchez-Fueyo A., Samuel D. From immunosuppression to tolerance. Journal of Hepatology. 2015;62:170-185. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.042.

100. Uetrecht J., Kaplowitz N. Inhibition of immune tolerance unmasks drug-induced allergic hepatitis. Hepatology. 2015;62(2):346-348. DOI: 10.1002/hep.27824.

101. Fraser R., Dobbs B.R., Rogers G.W. Lipoproteins and the liver sieve: the role of the fenestrated sinusoidal endothelium in lipoprotein metabolism, atherosclerosis, and cirrhosis. Hepatology. 1995;21(3):863-874. DOI: 10.1002/hep.1840210337.

102. Dieter P., Schulze-Specking A., Karck U., Decker K. Prostaglandin release but not superoxide production by rat Kupffer cells stimulated in vitro depends on Na+/H+ exchange. European Journal of Biochemistry. 1987;170(1- 2):201-206. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13687.x.

103. Mitchell J.R., Long M.W., Thorgeirsson U.P., Jollow D.J. Acetylation rates and monthly liver function tests during one year of isoniazid preventive therapy. Chest. 1975;68(2):181- 190. DOI: 10.1378/chest.68.2.181.

104. Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная клиническая практика. 2020;(3):61-74. [Pereverzev A.P., Ostroumova O.D., Kochetkov A.I. Drug-induced liver damage with cholestasis. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(3):61-74. (In Russian)] DOI: 10.37489/2588-05192020-3-61-74.

105. Переверзев А.П., Остроумова О.Д. Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(2):66-76. [Pereverzev A.P., Ostroumova O.D. Drug-Induced Fatty Liver Disease. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(2):66-76. (In Russian)] DOI: 10.30895/2312-7821-2020-8-2-66-76.

Размещено на Allbest.ru