Препараты гиалуроновой кислоты в системе реабилитационного лечения повреждений хряща после артроскопических операций на коленном суставе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Препараты гиалуроновой кислоты в системе реабилитационного лечения повреждений хряща после артроскопических операций на коленном суставе

Болховитин П.В., Белостоцкий А.И., Болховитин Н.П.

МЦ «Кинезио», г. Харьков, Украина

Резюме

В статье представлено исследование эффективности препарата гиалуроновой кислоты proFLEX INTRA при проведении реабилитационных мероприятий после артроскопических вмешательств у пациентов с повреждением суставного хряща коленного сустава. В исследовании приняли участие мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет с артрозом коленного сустава 1-2-й стадии по Kellgren -- Lawrence и повреждением хряща 2-4-й степени по R. Outerbridge, которым по различным причинам были проведены артроскопические оперативные вмешательства. Пациенты были случайным образом распределены в основную (30 человек) и контрольную (30 человек) группы. Пациентам основной группы на 14-й день после артроскопического вмешательства на коленном суставе внутрисуставно вводили 3 мл proFLEX INTRA («Дельта Медикел Промоушнз АГ», Швейцария), 20 мг/мл. Установлено, что исследуемый препарат оказывает значительный терапевтический эффект при повреждениях суставного хряща, что проявляется в уменьшении выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале; восстановлении функции поврежденного сустава, оцененной по времени прохождения дистанции 30 м и индексу по шкале Лекена; в уменьшении выраженности воспалительных и дистрофических проявлений в биохимическом анализе крови.

Ключевые слова: гиалуроновая кислота; повреждения хряща; артроскопия; реабилитационное лечение; остеоартроз; коленный сустав

Резюме

Болховітін П.В., Білостоцький А.І., Болховітін М.П.

МЦ «Кінезіо», м. Харків, Україна

Препарати гіалуронової кислоти в системі реабілітаційного лікування пошкоджень хряща після артроскопічних операцій на колінному суглобі

У статті наведено дослідження ефективності препарату гіалуронової кислоти proFLEX INTRA при проведенні реабілітаційних заходів після артроскопічних втручань у пацієнтів із пошкодженням суглобового хряща колінного суглоба. У дослідженні взяли участь чоловіки і жінки віком від 18 до 70 років з артрозом колінного суглоба 1-2-ї стадії за Kellgren -- Lawrence і пошкодженням хряща 2-4-го ступеня за R. Outerbridge, яким із різних причин були проведені ар- троскопічні оперативні втручання. Пацієнти були випадковим чином розподілені в основну (30 осіб) і контрольну (30 осіб) групи. Пацієнтам основної групи на 14-й день після артроско- пічного втручання на колінному суглобі внутрішньосуглобово вводили 3 мл proFLEX INTRA («Дельта Медікел Промоушнз АГ», Швейцарія), 20 мг/мл. Встановлено, що досліджуваний препарат має значний терапевтичний ефект при пошкодженнях суглобового хряща, що проявляється в зменшенні вираже- ності больового синдрому за візуальною аналоговою шкалою; відновленні функції ушкодженого суглоба, оціненої за часом проходження дистанції 30 м і індексом за шкалою Лекена; у послабленні запальних і дистрофічних проявів у біохімічному аналізі крові.

Ключові слова: гіалуронова кислота; ушкодження хряща; артроскопія; реабілітаційне лікування; остеоартроз; колінний суглоб

Abstract

P.V. Bolkhovitin, A.I. Belostotskyi, M.P. Bolkhovitin Medical Center “Kinezio”, Kharkiv, Ukraine

Hyaluronic acid preparations in the system of rehabilitation treatment for cartilage damage after arthroscopic surgeries on the knee joint

The article presents the study on the effectiveness of proFLEX INTRA, a hyaluronic acid preparation, during rehabilitation after arthroscopic interventions in patients with damage to the articular cartilage of the knee joint. The study involved men and women aged 18--70 with Kellgren-Lawrence grade 1--2 knee osteoarthritis and cartilage lesions degree 2--4 according to R. Outerbridge; they underwent arthroscopic surgeries for various reasons. Patients were randomly assigned to the main (30 people) and control (30 individuals) groups. Patients of the main group on the 14^th day after arthroscopic surgery on the knee joint received intraarticular injections of proFLEX INTRA (Delta Medical Promotions AG, Switzerland), 20 mg/ml 3 ml. It was found that the studied drug has a significant therapeutic effect in case of damage to the articular cartilage, which is manifested in a decrease in the severity of pain according to visual analogue scale; restoration of the function of the damaged joint evaluated by the time taken to cover a distance of 30 m and the Lequesne index; in reducing the severity of inflammatory and dystrophic manifestations in a biochemical blood test.

Keywords: hyaluronic acid; cartilage damage; arthroscopy; rehabilitation treatment; osteoarthritis; knee joint

Введение

Повреждения суставного хряща занимают ведущее место в структуре поражений коленного сустава различного генеза. Поражение суставов происходит как одномоментно, так и хронически, при различных патологических состояниях. Возникновение остеоартроза (ОА) является одной из наиболее частых причин стойкой утраты трудоспособности. Повреждение суставного хряща коленного сустава является основным звеном патогенеза раннего посттравматического, диспластического и других видов остеоартроза. Адекватность лечебно-профилактических мероприятий на ранних стадиях заболевания является залогом успеха при лечении патологии коленного сустава.

С внедрением в клиническую практику современных артроскопических технологий появилась возможность раннего выявления повреждений хряща. Следовательно, стало возможным раннее адекватное и эффективное лечение данной патологии.

Наиболее применимы с этой целью препараты симптоматического действия (с быстрым или медленным эффектом) и препараты структурно-модифицирую- щего действия. Подобная дифференциация существует [1--4] вне зависимости от пути введения препарата (внутрь, в полость сустава или местно).

Внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) в настоящее время находится на пике популярности. Одни производители предлагают препараты ГК с высокой концентрацией и молекулярной массой (которые, по мнению ряда авторов, обладают высокой эффективностью при остеоартрозе) [6--10]. Другие настаивают на эффективности препаратов с низкой концентрацией и молекулярной массой.

ГК является важным компонентом синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Это полисахарид с высокой молекулярной массой, состоящий из длинных, не содержащих серы прямых цепочек дисахаридов различной длины, состоящих из N-ацетилглюкозамина. ГК играет важную роль в трофике хряща и регуляции среды в полости сустава. При ОА происходят изменения в свойствах нативной ГК. Существуют препараты ГК с различной концентрацией и молекулярной массой.

Рекомендации по лечению ОА опубликовали Американский колледж ревматологии (ACR) и Европейская лига против ревматизма (EULAR, 2013), в которых указывалось на эффективность применения препаратов ГК [11--14]. В связи с этим были подробно изучены физиологические и фармакологические свойства ГК [6--10]. В результате этого исследовательского процесса возникла новая концепция.

Вискосуплементация

Концепция вискосуплементации базируется на механических свойствах ГК, которые, в свою очередь, зависят от молекулярной массы и концентрации [11, 12]. Под идеальными свойствами данная концепция подразумевает молекулярную массу и концентрацию гиалуроновой кислоты в нормальной синовиальной жидкости. Эта концепция корректна исключительно с биомеханической точки зрения. Хотя в настоящее время клинические данные о том, что благоприятный эффект ГК при симптомах ОА связан с ее молекулярной массой, являются дискуссионными [9]. Отсутствие единой точки зрения на молекулярную массу и концентрацию привело к созданию различных препаратов ГК.

С этой точки зрения применение ГК имеет смысл исключительно при 1-2-й стадии остеоартроза коленного сустава, когда дистрофические изменения не столь значительны. Различные исследования подтверждают эффективность ГК, что может расцениваться как верификация вязкоэластичной концепции [23-25].

Данные литературы позволяют критично отнестись к первоначальной концепции вязкоэластичности ГК как единственного объяснения механизма ее действия [11, 12, 30-37], так как одного этого свойства недостаточно для объяснения долгосрочных клинических эффектов подобной терапии. Кроме того, было показано, что ГК обладает множественными биологическими эффектами [7]. Более того, как было сказано ранее, гипотеза о том, что высокая молекулярная масса ГК является ключевым фактором ее клинической эффективности, недавно была поставлена под сомнение [9]. Aviad и Houpt выдвинули гипотезу о том, что концентрация ГК более важна, чем ее молекулярная масса [6].

Вискоиндукция

Эндогенное введение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой и концентрацией повышает амортизационные свойства синовиальной жидкости и препятствует дальнейшим дистрофическим изменениям суставного хряща и других внутрисуставных структур. Однако стимулирующим воздействием на синтез эндогенной ГК преимущественно обладают как раз препараты с низкой (1 %) концентрацией и низкой молекулярной массой (500-750 кДа) [19].

Стимулирование синтеза нативной ГК препаратами с высокой молекулярной массой и высокой концентрацией ставится под сомнение многими учеными. Если же к высокой молекулярной массе и высокой концентрации добавлена перекрестно-сшитая модификация, то эти препараты часто дают воспалительные реакции [25, 26, 37]. Возникает парадоксальная ситуация, когда препараты с высокой концентрацией, молекулярной массой и объемом обеспечивают вискосуплементацию, а препараты с низкой концентрацией, молекулярной массой и объемом обеспечивают вискоиндук- цию [24, 27-29].

Вискомодификация

Модификация патологического процесса (защита хрящевой ткани или структурная модификация [2, 3]) при ОА становится все более реалистичной, так как в исследованиях подобная активность была показана у некоторых препаратов, применяющихся для лечения ОА. Тем не менее путь к доказательству структурно-модифицирующего действия при ОА у человека не является прямым [1, 3, 20--37]. Проспективное контролируемое рандомизированное пилотное исследование длительностью 1 год было проведено Listrat и соавт. [19] среди 39 пациентов с варусным ОА коленного сустава. После лаважа полости сустава (2 л физиологического раствора) при артроскопии все пациенты были разделены на 2 группы. В первой группе пациенты прошли 3 курса внутрисуставного введения ГК (1 курс -- 3 инъекции ГК), во второй группе пациенты получали традиционную терапию ОА. Оценка результатов лечения проводилась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), функциональной шкале Lequesne's index, также применялась оценка качества жизни: arthritis impact measurement scale (AIMS2) [19].

Структурный эффект терапии оценивался по степени сужения суставной щели (при рентгенографии в переднезадней проекции) коленного сустава при нагрузке и при артроскопической оценке. Использовались три метода оценки: общая оценка исследователем повреждения хряща по ВАШ 100 мм, оценка при обзоре и оценочная система Французского общества артроскопии (FSA). Результаты показали наличие меньшего количества патологических изменений структурных параметров в группе ГК по сравнению с контрольной группой, со статистически значимыми различиями между группами при общей оценке повреждения хряща, оценке по ВАШ и оценке по FSA (+5,1 ± 12,7 мм в сравнении с 16,7 ± 18,3 мм; р = 0,016 и +3,7 + 7,3 в сравнении с 9,0 ± 11,5; р = 0,05).

Frizziero и соавт. [20] изучали структурный эффект пяти еженедельных инъекций препарата ГК у 40 пациентов в открытом пилотном исследовании. Изучение результатов лечения проводилось путем микроартроскопической оценки и морфологического анализа биопсийного материала, полученного исходно и через 6 месяцев. Все образцы гистологически анализировались методом слепого контроля. Через 6 месяцев, по данным микроартроскопической оценки, у 60 % пациентов изменений не отмечалось, у 32,5 % пациентов отмечались улучшения степени и/или выраженности поражения хряща, у 7,5 % пациентов было отмечено ухудшение. Параллельно наблюдалось значимое снижение синовиального воспаления. Эти результаты были подтверждены морфологической оценкой. Клинически отмечалось снижение боли в покое и при нагрузке, улучшалась подвижность сустава и снижалось количество выпота начиная с 35-х суток до окончания наблюдения.

Pasquali-Ronchetti с соавт. [21] в своем исследовании оценивали во время артроскопии синовиальные мембраны 48 пациентов с ОА коленного сустава (по критериям ACR).

Для микроскопического анализа выполнялась биопсия. Пациенты рандомизировались в группы с пятью еженедельными инъекциями ГК или тремя еженедельными инъекциями метилпреднизолона. Оба препарата приводили к значимому уменьшению признаков воспаления в синовиальной мембране от исходного до окончательного осмотра (6 месяцев). Guidolin и соавт. [18] провели гистоморфометрическое исследование у 24 пациентов с первичным ОА коленного сустава, включенных в предыдущее исследование. 11 пациентов получали ГК, 13 -- метилпреднизолона ацетат. Через шесть месяцев после начала терапии у пациентов, которые получали ГК, отмечалось выраженное восстановление поверхностного слоя и улучшение плотности и метаболизма хондроцитов (на что указывало увеличение размеров структур, участвующих в синтезе, и митохондрий).

Для подтверждения гипотезы о том, что ГК может являться структурно-модифицирующим препаратом, эти предварительные морфологические исследования должны быть подтверждены более крупными, плацебо-контролируемыми двойными слепыми исследованиями. Подобное исследование недавно было выполнено Jubb и соавт. [22]. Пациенты с ОА коленного сустава включались в исследование и распределялись в группы трех курсов по три инъекции ГК или плацебо с интервалом в три месяца. Структурная оценка результатов выполнялась посредством рентгенологического исследования исходно и через один год. Всего было включено 408 пациентов, исследование завершили 319 пациентов, данные рентгенографии были получены у 273. Хотя между группами терапии в общей популяции различий выявлено не было, среднее снижение ширины суставной щели было значительно меньше в группе ГК, чем в группе плацебо. --0,13 ± 1,1 мм по сравнению с --0,55 ± 1,0 мм соответственно (р = 0,02) у пациентов с большим средним размером суставной щели исходно (то есть с исходным размером суставной щели, превышающим медиану). Как ранее было отмечено в пилотном исследовании Listrat и соавт. [19], данные результаты подтверждают, что внутрисуставное введение ГК с молекулярной массой 500--730 кДа при ОА коленного сустава может оказывать структурное действие.

Назрела проблемная ситуация, когда нужен компромисс в угоду концепции вискомодификации. Вискомодификация возможна исключительно в случае объединения вискоиндукции и вискосуплементации, помноженной на продолжительность жизни молекулы, которая может быть достигнута путем более прочной перекрестно-сшитой стабилизации ГК. Поиск идеального препарата ГК продолжается. На основании результатов исследований, изучающих применение различных видов ГК, мы выдвигаем рабочую гипотезу концепции вискомодификации, основанную на применении препарата ГК со следующими характеристиками:

— концентрация: в интервале от 1 до 2 % гиалуроната натрия -- это та концентрация, которая может обеспечить вискоиндуктивный эффект;

— молекулярный вес: от 2000 до 3000 кДа, этого будет достаточно для вискосуплементации, молекулы будут достаточно стабильными и не смогут вызывать воспалительные реакции при внутрисуставном введении;

— количество: от 2 до 3 мл гиалуроната натрия будут оптимальными для вискосуплементации;

— стабилизация за счет перекрестно-сшитой технологии получения молекулы для получения более длительного эффекта.

Интересной для клинического применения является инновация от компании «Дельта Медикел Промоушнз АГ» (Швейцария). Это новый имплантат синовиальной жидкости proFLEX INTRA -- вязкоэластичный гель гиалуроната натрия, структурированный уникальным современным методом «энзим кросс-линк» (enzymes cross-linked) для стойкого, длительного клинического эффекта на 9--12 месяцев. На данный момент proFLEX INTRA представлен в 3 концентрациях -- 10 мг/мл 2 мл, 12 мг/мл 2,5 мг и 20 мг/мл 3 мл. Этот ортопедический имплантат синовиальной жидкости может стать реальным и революционным структурно-модифицирующим решением в системе лечения остеоартроза за счет сочетания различных концепций.

Концентрация 1; 1,2; 2 % геля гиалуроната натрия может обеспечить вискоиндуктивный эффект.

Молекулярный вес 2100 кДа, 2600 кДа, 3200 кДа и количество 2,0 мл/20 мг, 2,5 мл/30 мг, 3,0 мл/60 мг гиалуроната натрия будут оптимальными для вискосупле- ментации.

Стабилизация молекулы за счет запатентованной системы «Enzymes cross-linked» обеспечит (по данным производителя) до 9--12 месяцев жизни молекулы ГК внутрисуставно.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в постклиническое исследование препарата proFLEX INTRA