Прогнозирование риска озлокачествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте

Predicting the risk of malignisation of endometrial hyperplasia in reproductive age

IRINA M. ORDIYANTS, AIDA A. KUULAR, ANASTASIA A. YAMURZINA, DMITRY S. NOVGINOV

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation

Aim. Atypical endometrial hyperplasia (AEH) is a strong predictor of endometrial cancer, which is responsible for 80% of endometrial malignancies; out of all patients AEH, 10-50% are further diagnosed with endometrial cancer. Here we developed an algorithm for calculating the risk of AEH ma- lignisation in women of reproductive age.

Materials and Methods. Our study included 143 women of reproductive age with a histologically confirmed endometrial hyperplasia. Patients were further divided into those having AEH and non-atypical endometrial hyperplasia. Control group included 56 women with abnormal uterine bleeding without endometrial hyperplasia, adeno- myosis, uterine fibroids, and cancer. We then performed binary logistic regression model for the identification of significant risk factors of AEH malignisation.

Results. Among the significant risk factors were miRNA levels (miR-210, miR-18a, miR-221, miR-222), pyruvate kinase M2, pelvic inflammatory disease (OR = 7.73), adenomyosis (OR = 3.34), benign mammary dysplasia (OR = 3.21), and uterine fibroids in conjunction with adenomyosis (OR = 8.34).

Conclusion. Our results show that every third patient with AEH has a risk of its malignisation to endometrial cancer. We also developed an algorithm for calculating the individual risk of such event.

Keywords: endometrial hyperplasia; miR; pyruvate kinase M2.

Введение

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) занимает лидирующие позиции в структуре гинекологических заболеваний и составляет 30-50% у женщин репродуктивного возраста [1-3].

Частота и сроки малигнизации ГЭ достаточно вариабельны. Одни авторы считают, что частота онкотрансформации эндометрия колеблется от 25% до 50%, другие - до 80% [4,5]. Факторами, влияющими на вероятность озлокачествления, являются возраст пациентки, морфологические особенности, длительность и рецидивы заболевания.

Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) является предиктором рака эндометрия (РЭ), который среди злокачественных заболеваний эндометрия составляет 80% и обнаруживается у 10-50% пациенток с предварительным диагнозом АГЭ [6-8].

По мнению многих исследователей АГЭ, особенно при рецидивирующем ее течении, в половине случаев может прогрессировать в инвазивный рак [9-11]. Частота его определяется возрастом пациентки, участками атипии, строением эндометриальных желез и патологическими изменениями в эндометрии [12].

В то же время другие исследователи считают, что ГЭ без атипии не является предраковым состоянием и не представляет серьезной опасности для здоровья женщин [8, 13].

Остается предметом дискуссий и до конца не уточнена частота злокачественной трансформации ГЭ. Часто гиперпластический и пролиферативный процесс в эндометрии остается одним из основных причин озлокачествления, однако не обязательно нарушение делении клетки приводит к малигнизации. В 2% случаев ГЭ без атипии может перерождаться в рак эндометрия, а в 25% АГЭ подвергается озлокачествлению [11]. В литературе представлены данные о том, что риск развития РЭ может увеличиваться при АГЭ до 30-50%, и в 25-45% АГЭ может сочетаться с РЭ [2,14].

По данным официальной статистики, в Российской Федерации в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения в 2017 г. рак тела матки составил 7,8%, при этом на долю пациенток в возрастной группе 30-59 лет пришлось всего 5,2% [15].

Пациентки репродуктивного возраста с ГЭ нуждаются в прогнозировании рецидивов заболевания и риска малигнизации для определения дальнейшей тактики лечения. Для снижения неоправданных оперативных вмешательств необходимы поиск и изучение молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия [16].

Высокая частота распространенности ГЭ, отсутствие достоверных маркеров диагностики, прогноза развития заболевания и риска озлокачествления, а также противоречивость результатов исследований - все это определило цель исследования.

Цель исследования

Разработать алгоритм расчета риска озлокачествления гиперплазии эндометрия для женщин в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы

В исследование включены 143 женщины репродуктивного возраста с ГЭ, подтвержденной морфологически. Все пациентки были разделены на три группы: I группа - женщины с железистой и железисто-кистозной ГЭ без атипии; II группа - пациентки с АГЭ, III группа - контрольная.

Критерии включения: возраст женщин от 18 до 49 лет. Критерии исключения: наличие онкологических заболеваний в анамнезе, острые воспалительные заболевания органов малого таза, декомпенсированные тяжелые экстрагенитальные заболевания, беременность, отказ от участия в исследовании.

В группу контроля были включены 56 женщин с аномальными маточными кровотечениями в возрасте от 18 до 49 лет, у которых критерием исключения были гиперплазия и рак эндометрия, аденомиоз, миома матки.

Для исследования корреляции нескольких независимых переменных и одной зависимой применяли метод бинарной логистической регрессии. Входящие в формулу независимые переменные имели вид шкал (количественные, порядковые, дихотомические). Вероятность наступления развития ГЭ для каждой пациентки рассчитывали по формуле:

где р - вероятность, что событие произойдет; е - 2,71828182845904 (основание натуральных логарифмов); z - стандартное уравнение регрессии; где <« =а + Ь х: + Ь2 х2 + ...+ Ьпхп»; при этом х: представляет значения независимых переменных, Ь - результаты бинарной логистической регрессии, а - свободный коэффициент.

С одной стороны, построенная бинарная регрессионная модель позволяет выявить значимые факторы, влияющие на течение заболевания, с другой стороны -- прогнозировать у конкретной пациентки вероятность развития заболевания путем распределения по группам факторов риска: низкая степень (0<р<0,50) и высокая степень (0,50<р<1).

Результаты и обсуждение

Все обследуемые пациентки находились в возрасте от 18 до 49 лет (в среднем - 37,9± 6,6 лет; в контрольной группе - 34,9±4,7 лет, (р>0,05). Средний возраст женщин с железистой гиперплазией эндометрия составил 36,1± 6,5 лет (р>0,05), из которых 50,9% находились в возрастной группе 40-44 года. У пациенток с АГЭ средний возраст составил 39,9±5,7 лет (р<0,05), из них 47% находились в возрасте 3539 лет.

Анализ показал, что выявленные экстра- генитальные (ожирение, гипертоническая болезнь, заболевания мочевыделительной системы, щитовидной железы) и гинекологические (воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), аденомиоз, доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ), миома матки и сочетание миомы матки с аденомиозом) заболевания являются факторами риска развития ГЭ (таблица 1).

Таблица 1 - Факторы развития гиперплазии эндометрия у женщин исследуемой когорты

Table 1 - Factors for the development of endometrial hyperplasia in women of the studied cohort

Результаты исследования позволили углубиться в патогенез развития ГЭ и разработать у женщин репродуктивного возраста алгоритм расчета индивидуального риска озлокачествления ГЭ. Выявленные генетические (тШ-210, тШ-18а, тШ-221, тШ-222) и метаболические (пируваткиназа М2) маркеры стали основой для создания математической модели прогнозирования риска малигнизации ГЭ. В модель были включены такие показатели, как тШ-210, тШ-18а, тШ-221, тШ-222, пируваткиназа М2, отобранные по наибольшему уровню достоверности, ВЗОМТ и аденомиоз в анамнезе.

Определена высокая чувствительность и специфичность показателей экспрессии тШ (микроРНК) по данным ROC-анализа, стандартизированных для модели бинарной логистической регрессии для плазмы крови и ткани эндометрия (таблица 2).

Таблица 2 - Средние значения показателей т/Р! для модели бинарной логистической регрессии для плазмы крови и ткани эндометрия

Table 2 - Average miR values in plasma and endometrial tissue included into the binary logistic regression

На рисунке 1 показан интерфейс модели расчета риска озлокачествления ГЭ для каждой пациентки репродуктивного возраста по маркерам в плазме крови.

Рисунок 1 - Интерфейс модели расчета риска озлокачествления ГЭ по показателям плазмы крови

Figure 1 - Calculation of plasma-related risk factors

Математическая модель прогнозирования риска по показателям ткани эндометрия представлена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Интерфейс модели прогнозирования риска для показателей ткани эндометрия

Figure 2 - Calculation of endo-metrial tissue-related risk factors

На рисунке 3 представлен сравнительный анализ ROC-кривых для данных математических моделей.

Рисунок 3 - ROC-кривые разработанных моделей прогнозирования риска для плазмы крови и ткани эндометрия

Figure 3 - ROC curves of developed models for plasma-related and endometrial tissue-related risk factors

Установлено, что для плазмы крови AuROC

0,95, чувствительность - 89,6%, специфичность - 92,9%, а для ткани эндометрия: AuROC

0,98, чувствительность - 97,2%, специфичность - 94,6%. Согласно полученным данным, чувствительность и специфичность в модели для ткани эндометрия выше, чем для плазмы крови, что служит приоритетом при выборе тактики ведения пациентки.

Алгоритм расчета индивидуального риска озлокачествления ГЭ у женщин репродуктивного возраста, разработанный на основе модели бинарной логистической регрессии, представлен на рисунке 4. Этот алгоритм может использоваться у женщин репродуктивного возраста для прогнозирования риска онкотрансформации ГЭ:

Рисунок 4 - Алгоритм расчета риска озлокачествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте

Figure 4 - Algorithm for calcu-lating the risk of AEH in reproductive age

эндометрий рак гиперплазия озлокачествление

низкий риск озлокачествления ГЭ - при (0<р<0,50);

высокий риск озлокачествления ГЭ - при (0,50<р<1).

Разработанный алгоритм расчета риска озлокачествления ГЭ позволяет определить индивидуальную тактику ведения пациенток с учетом их репродуктивных планов.

Заключение

По нашим данным, каждая третья пациентка имела риск малигнизации ГЭ. Выявленные клинико-анамнестические факторы, связанные с этим риском (ожирение, гипертоническая болезнь, заболевания мочевыделительной системы, щитовидной железы, ВЗОМТ, аденомиоз ДДМЖ, миома матки и сочетание миомы матки с аденомиозом), имеют широкую распространенность и представляют фон для реализации возникновения и прогрессирования течения ГЭ. Эпигенетические и метаболические детерминанты являются предикторами риска малигнизации.

Этот алгоритм позволяет поделить на категории (низкий и высокий риск озлокачествления) пациенток с гиперплазией эндометрия, учитывая анамнестические данные, эпигенетические (шШ-210, miR-18а, miR221, miR-222), метаболические (пируваткиназа М2) маркеры (для плазмы крови: чувствительность - 89,6%, специфичность - 92,9%; для ткани эндометрия - соответственно 97,2% и 94,6%). Предложенный алгоритм расчета индивидуального риска озлокачествления ГЭ можно использовать для обоснования дальнейшей тактики ведения у пациенток репродуктивного возраста.

Литература

1. Табакман Ю.Ю., Солопова А.Г., Биштави А.Х., Идрисова Л.Э. Гиперплазия эндометрия: спорные вопросы патогенеза и терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2016;10(3):5-10 [Tabakman YuYu, Solopova AG, Bishtavi AKh, Idrisova LE. Endometrial hyperplasia: controversia issues of pathogenesis and therapy. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2016;10(3):5-10 (In Russ.).] https://doi.org/ 10.17749/2313-7347.2016.10.2.005-010

2. Гинекология: национальное руководство. Под ред. Савельевой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинского В.Е., Манухина И.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017:303-362 [Savlie- va GM, Suchich GT, Serov VN, Radzinsky VE, Manuchin IB, editors. Gynecology. national guidelines. Moscow: GEOTAR-Media Publ; 2017:303-362 (In Russ.).]

3. Gallos ID, Alazzam M, Clark TJ, Faraj R, Rosenthal A, Smith PP, Gupta JK. Management of endometrial hyperplasia. Green-top Guideline No. 67. RCOG/BSGE Joint Guideline; 2016 Accessed January 2019. https://www.rcog.org.uk/ globalassets/documents/guidelines/green-top-guidelines/ gtg_67_endometrial_hyperplasia.pdf

4. Венедиктова М.Г., Доброхотова Ю.Э. Онкогинекология в практике гинеколога. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015 [Venediktova MG, Dobrokhotova YuE. Onkoginekologiya v praktike ginekologa. Moscow: GEOTAR-MediaPubl; 2017. (In Russ.).]

5. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics 2014. CA A Cancer Journal for Clinicians. 2014;64(1):9-29. https://doi. org/10.3322/caac.21208

6. Табакман Ю.Ю., Солопова А.Г., Биштави А.Х., Идрисова Л.Э. Предрак эндометрия: определения понятия, тактика. Акушерство, Гинекология, Репродукция. 2016;10(2):32-36. [Tabakman YuYu, Solopova AG, Bishtavi AKh, Idrisova LE. Endometrial precancer: definition of concepts, tactics Akusherst- vo, Ginekologiya, Reproduktsiya. 2016;10(2):32-36 (In Russ.).] https://doi.org/10.17749/2313-7347.2016.10.2.032-036

7. Carlson MJ, Thiel KW, Leslie KK. Past, present, and future of hormonal therapy in recurrent endometrial cancer. Int J Womens Health. 2014;6:429-435. https://doi.org/10.2147/IJWH. S40942

8. Chandra V, Kim JJ, Benbrook DM, Dwivedi A, Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia.

9. J Gynecol Oncol. 2016;27:712-749. https://doi.org/ 10,3802 / jgo.2016.27.e8

10. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Бурменская О.В., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю. Вероятность неопластической трансформации при различных типах гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология.2013;8:56-62. [Du- manovskaya MR, Chernukha GE, Burmenskaya OV, Don- nikov AE, Trofimov DYu. Probability of neoplastic transformation in different types of endometrial hyperplasia. Obstetrics and gynecology.2013;8:56-62 (In Russ.).]

11. Чернуха Г.Е., Думановская М.Р. Современные представления о гиперплазии эндометрия (обзор литературы). Акушерство и гинекология. 2013;(3):26-32 [Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А., Бабурин Д.В. Клинико-патогенетические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;2(1-1):67-71 [Unanyan AL, Sidorova IS, Kogan EA, Baburin DV. Clinico-pathogenetic features of hyperplastic endometrial processes in women of perimenopausal age. RMJ. Medical Review. 2018;2(1-1):67-71 (In Russ.).]

12. Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В. Гиперплазия эндометрия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018 [Dobrokhotova YuE, Sapry- kina LV. Endometrial hyperplasia. Moscow: GEOTAR-Media Publ; 2018. (In Russ.).]

13. Litta P, Bartolucci C, Saccardi C, Codroma A, Fabris A, Borgato S, Conte L. Atypical endometrial lesions: hysteroscopic resection as an alternative to hysterectomy. Eur J Gynaecol Oncol. 2013;34(1):51-53.

14. Owings RA, Quick CM. Endometrial intraepithelial neoplasia. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(4):484-91. https://doi.org/ 10.5858/arpa.2012-0709-RA

15. Чернуха Г.Е., Думановская М.Р., Бурменская О.В., Шубина Е.С., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю. Экспрессия генов, регулирующих апоптоз, при разных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной карциноме. Акушерство и гинекология. 2013;(1):63-69 [Chernukha GE, Dumanovska- ya MR, Burmenskaya OV, Shubina ES, Kogan EА, Trofimov DYu. Expression of apoptosis-regulatory genes in different endometrial hyperplasia types and endometrioid carcinoma. Obstetrics and gynecology. 2013;(1):63-69 (In Russ.).]

16. Luo L, Luo B, Zheng Y, Zhang H, Li J, Sidell N. Levonorgestrel- releasing intrauterine system for atypical endometrial hyperplasia. Cochrane Database SystRev. 2013;(6):CD009458. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009458.pub2

17. Горных О.А., Табакман Ю.Ю., Биштави А.Х., Гоголадзе Х.Т., Чабров А.М., Костин А.Ю. О тактике ведения больных с атипической гиперплазией эндометрия. Проблемы репродукции.2014;1:20-23 [Gornykh OA, Tabakman YuYu, Bishtavi AKh, Gogoladze KhT, Chabrov AM, Kostin AYu. The results of surgical treatment of atypical endometrial hyperplasia. Russian Journal of Human Reproduction.2014;1:20-23. (In Russ.).]

Сведения об авторах

Ордиянц Ирина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, кафедра акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации (117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6).

Куулар Аида Алексеевна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Ямурзина Анастасия Александровна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Новгинов Дмитрий Сергеевич, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Dr. Irina M. Ordiyants, MD, DSc, Professor, Department of Obstetrics, Gynecology, Peoples' Friendship University of Russia

Dr. Aida A. Kuular, MD, PhD Student, Department of Obstetrics, Gynecology, Peoples' Friendship University of Russia

Dr. Anastasia A. Yamurzina, MD, PhD Student, Department of Obstetrics, Gynecology, Peoples' Friendship University of Russia.

Dr. Dmitry S. Novginov, MD, Assistant Professor, Department of Obstetrics, Gynecology, Peoples' Friendship University of Russia

Размещено на Allbest.ru