Механизм развития эпидемического процесса инвазивного кандидоза в стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера», г. Пермь

ФГБУН «Институт экологии и генетики микроорганизмов» Уральского отделения Российской академии наук, г. Пермь, Россия

ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь, Россия

Механизм развития эпидемического процесса инвазивного кандидоза в стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов

Чарушина И.П.

Фельдблюм И.В.

Кузнецова М.В.

Баландина С.Ю.

Резюме

внутрибольничный инвазивный кандидоз стационар

Цель. Установить возможность контактно-бытового пути передачи внутрибольничного инвазивного кандидоза в стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Материалы и методы. В проспективном эпидемиологическом исследовании изучена колонизация ВИЧ-инфицированных пациентов и контаминация больничной среды стационара в благополучный период и в очагах инвазивного кандидоза, вызванного C. albicans. Исследованы 921 образец клинического материала и 227 проб с объектов больничной среды. Изучено 70 штаммов C. albicans, дана их микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика.

Результаты. Установлены предвестники осложнения эпидемической ситуации по инвазивному кандидозу в стационаре: высокий уровень колонизации C. albicans пациентов (до 100%) и контаминации больничной среды (47,3±2,06%), увеличение колонизации не только «открытых» (ротоглотка, верхние дыхательные пути), но и «условно закрытых» (урогенитальный тракт и кишечник) локусов ВИЧ-инфицированных пациентов, рост числа пациентов с массивной колонизацией 2-х и более локусов одновременно (с 19,1±1,96% до 57,1±10,8%), а также циркуляция штаммов C. albicans с высокой фосфолипазной активностью.

Заключение. Доказана возможность инфицирования C. albicans ВИЧ-позитивных пациентов в специализированном стационаре контактно-бытовым путем с последующим развитием инвазивного кандидоза. C. albicans, выделенные от пациентов и с объектов больничной среды, имеют единый генетический профиль, что свидетельствует о внутрибольничном инфицировании. Ведущими факторами передачи в реализации контактно-бытового пути явились дверные и прикроватные ручки, тумбочки и руки больных.

Ключевые слова: инвазивный кандидоз, контактно-бытовой путь, ВИЧ-инфекция, внутрибольничное инфицирование.

Mechanism of epidemic process of invasive candidiasis in hospital for hiv-infected patients

Irina P. Charushina, Irina V. Feldblum, Marina V. Kuznetsova, Svetlana Yu. Balandina

Abstract

Aim. To investigate whether contact route is involved in transmission of healthcare-associated invasive candidiasis in HIV-infected patients.

Materials and Methods. We performed a prospective epidemiological study to assess the colonization of HIV-infected patients by C. albicans in the hospital environment in candidiasis-free and candidiasis-affected locations. We examined 921 clinical samples and 227 samples from hospital facilities. In total, we carried out a microbiology and molecular genetic screening of 70 C. albicans strains.

Results. We detected a number of risk factors for invasive candidiasis in HIV-infected patients admitted to the hospital facilities: high level of C. albicans colonization (up to 100%), contamination of the hospital environment (47.3 ± 2.06%), augmented colonization of genitourinary system and gut, increased number of patients with massive colonization of > 2 foci (19.1 ± 1.96% - 57.1 ± 10.8%), and circulation of C. albicans strains with high phospholipase activity. C. albicans strains isolated from these patients shared a similar genetic profile indicative of nosocomial infection. The leading factors of transmission were door and bedside handles, bedside tables and patients' hands.

Conclusion. Contact route is implicated in transmission of nosocomial invasive candidiasis in HIV-positive patients.

Keywords: invasive candidiasis, contact and household pathways, HIV infection, healthcare- associated infection.

Введение

Инвазивные микозы у ВИЧ-инфицированных пациентов являются важной проблемой здравоохранения в связи с их ежегодным ростом и высокой летальностью. К наиболее часто встречающимся нозологическим формам грибковых заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией относится инвазивный кандидоз (ИК). Заболеваемость ИК колеблется от 2,4 до 29,0 на 100000 населения в год [1]. Летальность среди отдельных групп больных достигает 73%.

Развитие инвазивных микозов наносит значительный экономический ущерб в связи с увеличением сроков госпитализации и стоимости лечения [2, 3].

В литературе имеется немало исследований, проводимых в Российской Федерации и за рубежом, посвященных инвазивным грибковым инфекциям. Несмотря на это, многие вопросы, касающиеся различных аспектов этих заболеваний, до настоящего времени остаются мало изученными у такой категории пациентов, как ВИЧ-инфицированные.

Между тем, в последние десятилетия во всем мире инвазивный кандидоз рассматривается как инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи у пациентов с иммунодефицитом. Candida spp. в современных условиях третий по частоте патоген, выделяемый из кровотока, после Staphylococcus epidermalis и Staphylococcus aureus [4]. Возбудитель инфекции может находиться как во внешней среде, так и в организме самого больного. Однако факторы риска и механизмы развития эпидемического процесса внутрибольничного ИК у ВИЧ-инфицированных пациентов исследованы не в полной мере.

Наиболее изученным является парентеральный путь заражения при введении наркотических препаратов и применении инвазивных медицинских манипуляций. Среди прочих возможных путей передачи авторы указывают на контактно-бытовой, алиментарный и аэрозольный [5,6], однако достаточная доказательная база по этим вопросам отсутствует.

Неясно, все ли штаммы микромицетов, колонизирующие человека, способны обусловить развитие инвазивного процесса при возникновении факторов риска, или же заболевание вызывается только высоковирулентными штаммами, циркулирующими в больничной среде. Возможно ли развитие внутрибольничного ИК при отсутствии в анамнезе у пациентов инвазивных медицинских технологий, возможно ли прогнозирование развития у ВИЧ-инфицированных пациентов ИК? Выяснению этих вопросов и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Установить возможность реализации контактно-бытового пути передачи в развитии эпидемического процесса внутрибольничного ИК в стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов и разработать основы предэпидемической диагностики ИК в специализированном стационаре.

Материалы и методы

Исследование проведено в стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов в 2 этапа. На первом этапе в 2012 г. распространенность C. albicans изучена на основании ретроспективного эпидемиологического анализа 1417 медицинских карт больных с ВИЧ-инфекцией, находившихся на лечении в данном стационаре (активный поиск C. albicans), и дополнительно было организовано специальное обследование 138 пациентов и 76 объектов внешней среды. Обследование больных включало клинические, микробиологические и инструментальные методы. Исследовано 782 образцов клинического материала из «стерильных» (кровь - 201, ликвор - 22) и «нестерильных» в норме биосубстратов (полость рта - 302, секрет верхних дыхательных путей - 95, моча - 51, содержимое цервикального канала - 67, кал - 44). В приемном покое, палатах, столовой, сестринском и процедурном кабинетах изучены 24 пробы воздуха и 36 смывов с поверхностей предметов (вентиляционные решетки, дверные ручки, подоконники, раковины, тумбочки пациентов, прикроватные ручки). Дополнительно было взято 16 смывов с рук ВИЧ-инфицированных пациентов. Больных с ИК в 2012 году среди пациентов зарегистрировано не было.

На втором этапе (июль 2013 г. - октябрь 2014 г.) в рамках проспективного эпидемиологического наблюдения изучена циркуляция C. albicans в эпидемическом очаге инвазивного кандидоза. Исследованием охвачен 21 человек, из них 3 ВИЧ-инфицированных с доказанным диагнозом инвазивный канди- доз, обусловленный C.albicans, и 18 пациентов, контактировавших с ними. Диагноз инвазивного кандидоза был поставлен в соответствии с критериями EORT/MSG (2008 г.). Колонизация пациентов была изучена на основании исследования 139 проб клинического материала, включая материал из полости рта - 35, секрет верхних дыхательных путей 27, кровь - 29, ликвор - 6, мочу - 15, содержимое цервикального канала - 13, кал - 14. Была изучена также контаминация C. albicans объектов больничной среды, в их числе 18 проб воздуха и 91 смыв с поверхностей, всего 109 образцов, 42 смыва взято с рук ВИЧ-инфицированных пациентов.

Микробиологические исследования проведены лабораториями Пермской краевой клинической инфекционной больницы, Пермского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и Пермского государственного национального исследовательского университета. Отбор проб воздуха осуществляли аспирационным методом в 3-х точках каждого помещения с помощью автоматического пробоотборника воздуха марки ПУ-1Б (ЗАО «Химко») на чашки Петри с агаризированной средой Сабуро. Для выявления дрожжеподобных грибов рода Candida культивирование проводили при 37±1°С в течение 48 часов. Смывы с предметов брали стерильным тампоном в накопительную среду (бульон Сабуро), разлитую в пробирки, которые после помещения в них посевного материала инкубировали в течение 48 часов при 42±1°С с последующей идентификацией до вида (тест на образование ростковых трубок, посев на хромогенный агар). Определение протеиназной активности (ПА) C. albicans проводили по следующей методике: засеянные культурой чашки Петри с питательной средой (мясо-пептонный агар с желатиной) термостатировали при 25±1°С в течение трех суток, после чего проводили измерение диаметра выросшей на агаре колонии C. albicans и диаметра зоны разжижения агара вокруг колонии. Коэффициент вирулентности (Кв) по формуле: Кв=АЮ, где А - среднее значение диаметра зоны разжижения вокруг колонии, D - среднее значение диаметра выросших колоний. Для чистоты эксперимента опыт повторяли трехкратно. Для определения фосфолипазной активности (ФЛА) к 50,0 мл агаризованной среды Сабуро добавляли 0,8 мл яичного желтка, суспензированного в 20,0 мл стерильного физиологического раствора. Засеянные бульонной культурой чашки Петри с указанной выше модифицированной средой Сабуро инкубировали при 37±1°С в течение трех дней, измеряли диаметр выросших колоний, диаметр зон преципитации (образовавшейся вокруг колонии) и рассчитывали коэффициент вирулентности (Кв) по вышеуказанной формуле. Исследования C. albicans проводились согласно методикам, изложенным в руководстве «Candida.

Кандидозы. Лабораторная диагностика» под ред. проф. Елинова Н.П. (2010 г.).

Молекулярно-генетические исследования проведены в лаборатории Пермского института экологии и генетики УРО РАН. Тотальную ДНК выделяли модифицированным методом, предложенным J. Marmur (1999). Генетическое типирование штаммов осуществляли посредством трех методов: на основе детерминации последовательности интронной области 25S рРНК с праймерами CA- INT-L (5'-ATAAGGGAAGTCGGCAAAAT AGATCCGTAA) и CA-INT-R (5'-CCTTGG CTGTGGTTTCGCTAGATAGTAGAT), ER- IC-ПЦР (Enterobacterial Repetitive Intergenic Consensus sequences) с праймером ERIC2 (5'-AAGTAAGTGACTGGGGTGAGCG) и RAPD-ПЦР (Random Amplified Polymorphic DNA) с произвольными праймерами A, 6, 13. Амплификацию проводили на термоциклере DNA Engine Dyad Thermal Cycler («Bio-Rad», США). Протокол ПЦР для пары CA-INT-L/CA-INT-R был следующим: начальный цикл - 96°С, 2 мин, затем 30 циклов (денатурация - 96°С, 30 сек; отжиг - 60°С, 3 сек; элонгация - 74°С, 30 сек), заключительный цикл - 72°С, 3 мин. Температура и время отжига при проведении ERIC- и RAPD-ПЦР: 45°С - 1 мин и 36°С - 30 сек соответственно. Электрофоретическое разделение продуктов реакции проводили в 1,2% агарозном геле при напряженности электрического поля 6 В/см. Визуализацию полос и документирование данных осуществляли с помощью системы гельдокументации Gel- Doc XR («Bio-Rad», США). Дендрограммы филогенетического родства штаммов построены с применением компьютерного обеспечения Quantity One (версия 4.6.1, «BioRad», США). С помощью молекулярно-генетических методов исследовано 70 штаммов C.albicans (45 изолировано от пациентов, 25 - с объектов больничной среды), изучена их фосфолипазная и протеиназная активность.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием статистического пакета «Microsoft Excel 2000», а также методов параметрической статистики. При анализе полученных данных определяли средние величины и стандартную ошибку (M±m). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента при p<0,05 (p - достигнутый уровень значимости).

Результаты и обсуждение

На первом этапе в эпидемически благополучный период (отсутствие в стационаре пациентов с ИК) у 83,9±1,6% больных обнаруживались C. albicans. Наиболее высокий уровень колонизации был выявлен в открытых локусах, непосредственно связанных с внешней средой, - ротоглотке и верхних дыхательных путях (80,7±2,27% и 62,1±4,97% соответственно). Значительно меньше были колонизированы урогенитальный тракт и кишечник, т.е. «условно закрытые» локусы, составляющие внутреннюю среду организма и представляющие в большей мере его собственную микрофлору (моча - 5,8±3,27%; секрет цервикального канала - 5,9±2,87%; кал - 9,0±4,31%, p<0,05). В среднем частота встречаемости кандид в различных локусах составила 40,1±1,75%. В 19,1±1,96% случаев C. albicans выделялись из нескольких локусов одновременно.

Рисунок 1. Показатели (%) колонизации ВИЧ- инфицированных пациентов и контаминации объектов больничной среды C.albicans в эпидемически благополучный период и в очагах инвазивного кандидоза

Figure 1. Levels of C.albicans colonization of HIV- infected patients and contamination of hospital facilities in candidiasis-free and candidiasis-infected locations

Рисунок 2. Интенсивность колонизации рук ВИЧ-инфицированных пациентов и контаминации объектов больничной среды C.albicans в эпидемически благополучный период и в очагах инвазивного кандидоза

Figure 2. Levels of C.albicans colonization of HIV-infected patients' hands and contamination of hospital facilities in candidiasis-free and candidiasis-infected locations

Средний уровень контаминации C. albicans объектов больничной среды (36,8±3,53%) существенно не отличался от уровня колонизации больных (40,1±1,75%) (t<2; p>0,05). Наиболее контаминированными как по уровню, так и по интенсивности оказались дверные ручки (41,2±5,24% и 117,5±9,16 КОЕ/дм2); прикроватные ручки (15,6±3,62% и 73,3±6,05 КОЕ/дм2) и тумбы больных (30,3±6,01% и 284,4±26,4 КОЕ/дм2). При исследовании рук ВИЧ-инфицированных пациентов C. albicans были обнаружены в 50% случаев. Интенсивность контаминации составила 8,75 КОЕ/дм2.

Рисунок 3. Пример анализа продуктов rep-ПЦР с использованием праймера ERIC2: А - электрофоре- граммы: М - маркер молекулярных масс 1kb+1,5 kb+3kb; №№ нозокомиальные изоляты C. albicans, выделенные в 2014 г.; Б - дендрограмма филогенетического родства штаммов из разных геномогрупп, построенная на основе метода невзвешенного попарного арифметического среднего UPGMA, * в анализ взят один из штаммов X геномогруппы; В - распределение изолятов в геномогруппы

Figure 3. Repetitive element palindromic- polymerase chain reaction (rep-PCR) with the ERIC2 primer: A) representative gels; M is for ladder (1, 1,5, and 3 kb), ## - nosocomial strains of C.albicans isolated in 2014; B) phylogenetic analysis of strains (unweighted pair group method with arithmetic mean), *a strain of X genome group; C) distribution of the strains among genome groups

В эпидемических очагах ИК (на 2 этапе исследования) колонизация ВИЧ-инфицированных пациентов, контактировавших с больными, составила 100% (рисунок 1). Отмечался рост уровня колонизации кандидами как «открытых», так и «условно закрытых» локусов с темпами прироста от 11,6% до 76,5%. Значительно возросла (с 19,1±1,96% до 57,1±10,8%) доля пациентов, у которых С. albicans выделялись из 2-х и более локусов одновременно (p<0,05). Колонизация рук больных выросла на 29%. Доля контаминированных объектов больничной среды C. albicans в эпидемических очагах ИК составила 47,3±2,06% и превысила показатель контаминации в эпидемически благополучный период - 36,8±3,53% (p<0,05).

Темпы прироста уровня контаминации предметов больничной среды, с которыми непосредственно контактировали ВИЧ-инфицированные пациенты (тумбочки, дверные и прикроватные ручки), колебались от 45,6 до 83,3%, интенсивность их контаминации увеличилась в среднем на 39,4% (рисунок 2). Интенсивность колонизации рук ВИЧ-инфицированных больных в очагах ИК в 4 раза превысила таковую у пациентов в эпидемически благополучный период.

Таким образом, установлена связь между колонизацией C. albicans ВИЧ-инфицированных пациентов и контаминацией больничной среды. Это свидетельствует о том, что микрофлора открытых локусов пациентов и больничная среда представляют единую систему, в которой происходит обмен микромицетами. Данное положение было подтверждено нами с помощью современных молекулярных методов исследования.

Молекулярный скрининг, ориентированный на внутривидовую дифференцировку выделенных культур, осуществляли с помощью технологии Rep-ПЦР, хорошо зарекомендовавшей себя для типирования кандид [7]. Для общей характеристики и формирования геномогрупп использовали ERIC-ПЦР, в сомнительных случаях для улучшения дискриминации использовали RAPD-ПЦР с тремя праймерами, что считается обязательным при данном способе типирования [8]. В результате сравнительного анализа культуры C. albicans распределились в 9 геномогрупп, включающих идентичные или близкородственные изоляты, и 30 изолятов представляли индивидуальные геномоварианты (рисунок 3). В состав геномогрупп IV и VII входили штаммы, выделенные только с объектов внешней среды стационара и рук больных, в остальных - присутствовали изоляты, полученные как с объектов больничной среды, так и из нестерильных локусов (зев) пациентов. Особый интерес представляла геномогруппа VI, в составе которой были изоляты, выделенные из крови пациента Г. с инвазивным кандидозом (№ 60), а также из зева больного Д. с орофарингеальным кандидозом и с предметов больничной среды в этой же палате (№№ 26, 56).

Кроме того, сравнительный анализ ДНК C. albicans, выделенных в разные сроки, показал, что штамм, изолированный в 2013 г. из крови пациентки П. с диагнозом инвазивный кандидоз, и культуры геномогруппы VI (2014 г.) полностью идентичны и относятся к генотипу А на основе типирования 25S рРНК (рисунок 4). Таким образом, инвазивный кандидоз у двух больных, госпитализированных в разное время, вызван одним и тем же штаммом C. albicans. Кроме того, этот же штамм циркулировал во внешней среде стационара более 1 года и являлся причиной орофарингеального кандидоза других пациентов, которые не были связаны между собой вне лечебного учреждения.

Анализ 38 штаммов, выделенных из разных локусов пациентов в 2014 г., показал, что при поступлении у 11 человек во всех материалах обнаружены культуры одного генотипа, у 3 человек - культуры разных генотипов. Через неделю у 50% обследуемых пациентов мы наблюдали изменение генотипа кандид.

При этом в пяти случаях к уже имеющимся микромицетам присоединились штаммы, принадлежащие к другому генотипу, а в двух произошла полная смена культур.

Известно, что при возникновении канди- доза большое значение имеют ферменты, секретируемые микромицетами. Наиболее важными являются фосфолипазы и протеиназы. Это связано с тем, что они участвуют в процессе адгезии и инвазии в ткани хозяина, являясь факторами патогенности [9].

Оценка ферментативной активности кандид, выделенных из внешней среды и от ВИЧ-инфицированных пациентов, выявила следующее. Фосфолипазная активность (ФЛА) была обнаружена у 54,7±6,22% изолятов, протеиназная (ПА) - у 65,6±5,93%. Треть изучаемых штаммов С. albicans (29,7±5,71%) обладала одновременно ФЛА и ПА, что свидетельствует о более высокой их патогенности. Результаты нашего исследования установили значительно более высокую ФЛА С. а1bicans (Кв 2,5±0,15), выделенных от ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со штаммами от пациентов без ВИЧ-инфекции (Кв у них не превышал 0,9) (1>10, р<0,05) [10,11]. Кроме этого, обнаружено, что ФЛА штаммов, выделенных от пациентов с доказанным диагнозом ИК, превышала таковую у пациентов без него (Кв 2,73±0,19 против 2,28±0,09 соответственно; р<0,05). Полученные нами результаты согласуются с данными исследований, проведенных Ibrahim с соавт. (1995 г.), где было показано, что более высокий уровень продукции фосфолипаз наблюдался у изолятов C. albicans, выделенных из крови больных кандидозом (11 проб) по сравнению с комменсалами из ротовой полости здоровых добровольцев [12].

Заключение

Таким образом, на основе данных проспективного микробиологического мониторинга, проведенного с использованием молекулярно-генетических методов исследования, доказана возможность инфицирования C. albicans ВИЧ-позитивных пациентов в специализированном стационаре контактно-бытовым путем с последующим развитием инвазивного кандидоза. C. albicans, выделенные от пациентов и с объектов больничной среды, имеют единый генетический профиль, что свидетельствует о внутрибольничном инфицировании. Ведущими факторами передачи в реализации контактно-бытового пути явились дверные и прикроватные ручки, тумбочки и руки больных.

На основе проведенных исследований разработаны основы предэпидемической диагностики ИК. Установлены предвестники осложнения эпидемической ситуации по ИК в стационаре: высокий уровень колонизации С.аШсат пациентов (до 100%) и контаминации больничной среды (47,3±2,06%), увеличение колонизации не только «открытых» (ротоглотка, верхние дыхательные пути), но и «условно закрытых» (урогенитальный тракт и кишечник) локусов ВИЧ-инфицированных пациентов, рост числа пациентов с массивной колонизацией 2-х и более локусов одновременно (с 19,1±1,96% до 57,1±10,8%), а также циркуляция штаммов С. albicans с высокой фосфолипазной активностью.

Литература / References

1. 100-летию Минской городской клинической инфекционной больницы. Минск, 2013. С. 11-24.

2. Eggimann P., Que Y.A., Revelly J.P., Pagani J.L. Preventing invasive Candida infection. Where could we do better? J Hosp Infect. 2015; 89(4): 302-308.

3. Perlroth J., Choif В., Spellberg В. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis and treatment. Med Mycol. 2007; 45(4): 321-346.

4. Suleyman G., Alangaden G.J. Nosocomial Fungal Infections: Epidemiology, Infection Control, and Prevention. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30(4): 1023-1052.

5. Makarova N.Y., Pokrovsky V.V. Epidemiology of mycoses in HIV-infected patients. Epidemiology and Infectious Diseases. 2004; (6): 47-49. Russian (Макарова Н.Ю., Покровский В.В. Эпидемиология микозов в стационаре у ВИЧ-инфицированных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. № 6. С. 47-49).

6. Abaci O., Haliki-Uztan A., Ozturk B., Toksavul S., Ulusoy M., Boyacioglu H. Molecular typing of Candida albicans strains isolated from denture wearers by repetitive sequence-based PCR. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011; 30(2): 141-149.

7. Moris D.V., Melhem M.S.C., Martins M.A., Mendes R.P. Oral Candida spp. colonization in human immunodeficiency virus-infected individuals. J Venom Anim Toxins incl. Trop Dis. 2008; 14(2): 224-257.

8. Karpunina T.I., Olina A.A., Mashurov M.G., Chemurzieva N.V., Drabcova V.A. Phospholipases of opportunistic fungi: their potential role in pathogenesis and diagnosing of mycoses. Problems of Medical Mycology. 2006; 8(4): 41-46. Russian (Карпунина Т.И., Олина А.А., Машуров М.Г., Чемурзиева Н.В., Драбкова В.А. Фосфолипазы оппортунистических грибов: их возможная роль в патогенезе и диагностике микозов // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 4. С. 41-46).

9. Karpunina T.I., Trukhina E.V. Morphometric analysis for estimation of biological characteristics of C. albicans in different forms of vaginal candidosis. Journal of Novel Medical Technologies. 2005; 12(2): 16-18. Russian (Карпунина Т.И., Трухина Е.В. Морфометрический анализ в оценке биологических свойств C.albicans при различных формах кандидоз- ной инфекции влагалища // Журн. Вестник новых медицинских технологий. 2005. Т. 12, № 2. С. 16-18).

10. Charushina I.P., Fel'dbljum I.V., Balandina S.Ju., Aleksandrova G.A., Smirnova L.N., Markovich N.I. Comparison of micromycetes Candida albicans contamination in patients and medical items in the hospital for hiv-infected patients with invasive candidiasis and in a welfare period. Preventive and Clinical Medicine. 2017; 62(1): 5-9. Russian (Чарушина И.П., Фельдблюм И.В., Баландина С.Ю., Александрова Г.А., Смирнова Л.Н., Маркович Н.И. Сравнительная оценка обсемененности грибами Candida albicans пациентов и объектов больничной среды стационара для ВИЧ-инфицированных при регистрации случаев инвазивного кандидоза и в благополучный период // Профилактическая и клиническая медицина. 2017. 62 (1). С. 5-9).

11. Schaller M, Borelli C, Korting HC, Hube B. Hydrolytic enzymes as virulence factors of Candida albicans. Mycoses. 2005; 48(6): 365-377.

Размещено на Allbest.ru