Интраназальный способ доставки лекарственных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фармацевтический колледж «Новые знания»

Частное учреждение профессиональная образовательная организация

По специальности среднего профессионального образования 33.02.01 Фармация

Курсовой проект (работа)

По дисциплине «Технология изготовления лекарственных форм и проведения обязательных видов внутриаптечного контроля»

Интраназальный способ доставки лекарственных веществ

Выполнила

Обучающаяся 4 курса

9/17-Д группы

Шахбанова Ф.Г.

Научный руководитель

Аршинова Ольга Юрьевна

Москва 2020



Фармацевтический колледж «Новые знания»

Частное учреждение профессиональная образовательная организация

По специальности среднего профессионального образования 33.02.01 Фармация

Задание по подготовке курсового проекта (работы)

Студентке Шахбановой Ф.Г.

Тема «Интраназальный способ доставки лекарственных веществ».

Дата выполнения курсового проекта (работы) «___»__________ 2020 г.

Исходные данные: все данные собраны в ходе изучения профильных дисциплин учебного плана, научная литература, методические материалы, нормативные акты.

Содержание курсового проекта (работы):

«УТВЕРЖДАЮ» «__»_______2020 г.___________/________________/

(дата)

Руководитель___________________________________________

(подпись)

Задание принято к исполнению «__»________2020 г.

(дата)

____________________ (подпись обучающегося)



Содержание

интраназальный лекарственный препарат биодоступность

Введение

1. Общая характеристика интраназальных препаратов

1.1 Классификация и общая характеристика интраназальных лекарственных препаратов

1.2 Интраназальные лекарственные препараты на фармацевтическом рынке

1.3 Преимущества и недостатки интраназального применения лекарственных веществ

2. Научные исследования по эффективности и безопасности интерназального пути введения лекарственных препаратов

2.1 Фармококинетические свойства и биодоступность интраназальных лекарственных препаратов

2.2 Интраназальные вакцины

2.3 Инновационные технологии

Заключение

Список используемой литературы



Введение

Насколько сложным и трудоемким является процесс создания нового лекарственного средства, известно всем. Не менее важен и путь введения препарата в организм. В настоящее время существует множество лекарственных веществ, которые не используются для лечения заболеваний из-за сложности изготовления препарата, что обусловлено большой массой молекулы, низкой растворимостью или другими физическими или химическими свойствами вещества. Не прекращаются поиски эффективных и безопасных путей оптимизации всасывания лекарственных средств, их распределения, метаболизма и экскреции. Разрабатываются альтернативные методики производства лекарственных препаратов, а также способы их введения.

Целью настоящей работы является изучение эффективности и безопасности интраназального пути введения.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить ряд задач:

1. Изучить классификацию и характеристику интраназальных лекарственных средств.

2. Рассмотреть ассортимент интраназальных лекарственных форм, зарегистрированных в Российской Федерации и за рубежом.

3. Определить эффективность и биодоступность интраназального пути введения лекарственных веществ.

4. Обозначить основные проблемы интраназального пути введения и исследовать перспективы рапсространения данных лекарственных форм на фармацевтическом рынке.

Объект исследования: интраназальные лекарственные средства.

Предмет исследования: биодоступность интраназальных лекарственных препаратов.

Методы исследования. При написании курсовой работы были использованы следующие методы исследования: анализ литературы, анализ статистических данных, сравнение, абстрагирование.

Структура работы. Работа состоит из введения, двух глав, разделенных на разделы, заключения и списка литературы.



1. Общая характеристика интраназальных препаратов

1.1 Классификация и общая характеристика интраназальных лекарственных препаратов

Интраназальный способ введения лекарственных средств в настоящее время становится «модным» и все более распространенным. Он не является принципиально новым, на протяжении многих лет этот путь использовали для введения противовоспалительных средств при местном лечении ринитов. Однако сейчас нос рассматривают как удобный путь доставки в организм многих лекарственных средств, включая вакцины, препараты для лечения остеопороза, мигрени, сексуальных расстройств и даже инсулин.

Для введения в полость носа используется достаточно ограниченное число фармакологических форм.

В первую очередь это, конечно же, капли в нос. Возможно вдыхание порошков с мелкодисперсной структурой. Используется закладывание мазей. Различные растворы или отвары трав для промывания полостей носа к данной группе не относятся по причине короткой экспозиции на слизистой при их применении.

Основной формой выпуска интраназальных лекарственных средств, имеющих системное действие, являются назальные спреи.

Они выпускаются в виде баллончиков-дозаторов со сжатым воздухом либо с активной помпой-пульверизатором. Благодаря определённому объёму выброса спрея при однократном нажатии, имеется возможность относительно контролируемой дозировки препарата.

Интраназальное введение возможно для:

Н1-антигистаминных (противоаллергических);

a-адреномиметиков (сосудосуживающих);

стабилизаторов мембран тучных клеток;

серотонинергических (оказывающих различные эффекты - от сужения сосудов до противоаллергического);

гормональных и противогормональных;

наркотических анальгетиков;

иммуномодуляторов;

корректоров метаболизма хрящевой и костной тканей;

психостимуляторов и ноотропов.

Метод имеет свои преимущества…

Право метода на существование было доказано в середине 80-х годов минувшего столетия. Как оказалось, интраназальная форма препарата кальцитонин, используемого для лечения болезни Педжета, по эффективности не уступает лекарственной форме для внутримышечного введения, но имеет меньше побочных эффектов. Такой способ введения является наиболее подходящим для препаратов, которые выпускаются только в форме инъекционных растворов. Лекарственное вещество не участвует в первичном метаболизме в печени, так как через богатый кровеносными сосудами эпителий носовой полости оно поступает непосредственно в кровь. Кроме того, этот путь введения менее травматичен и трудоемок по сравнению с инъекционным, что позволяет повысить комплаентность пациентов, а также уменьшить расходы на лечение.

Недостатки. Несмотря на преимущества, у интраназального пути введения есть и недостатки. Физиология носа достаточно сложна и имеет индивидуальные отличия, что обусловливает разную биодоступность препарата у пациентов. Нос имеет множество защитных механизмов, которые ограничивают абсорбцию вещества. Кроме того, лекарственные препараты могут необратимо повредить нежные ткани носа. Наряду с незначительным раздражением слизистой оболочки и ринитом, отмечаются, хотя и реже, более серьезные осложнения: носовые кровотечения, синуситы, перфорация носовой перегородки, потеря обоняния и др. Вид и выраженность развивающихся осложнений зависит как от свойств используемого вещества, так и от длительности его применения.

Безопасность местных противовоспалительных средств давно доказана, однако еще очень мало данных по оценке безопасности системно действующих лекарственных средств. Основной проблемой остается низкая биодоступность препаратов при данном способе введения, а разнообразные методики, использующиеся для улучшения всасывания препарата, достаточно агрессивны -- повреждают основную мембрану слизистой оболочки носа.

Чтобы избежать возможных осложнений при назначении лекарственного средства интраназально, необходимо учитывать другие препараты, принимаемые пациентом (антикоагулянты, например, повышают риск развития носового кровотечения).

1.2 Интраназальные лекарственные препараты на фармацевтическом рынке

Доктор Рой Фостер, директор международного токсикологического центра (Франция), подчеркивает, что исследования по оценке безопасности и токсичности лекарственных средств, произведенных по данной технологии, являются жизненно необходимыми. В любом случае, назначая и используя такие лекарственные средства, даже если их безопасность подтверждена, необходимо проводить местные пробы на их переносимость.

Опыт фармацевтической компании «Berna Biotech» подтверждает важность оценки безопасности препаратов. Назалфлу -- первая интраназальная вакцина, которая в октябре 2000 г. Появилась на фармацевтическом рынке Швейцарии, через год была отозвана с рынка из-за предполагаемой возможности развития паралича лицевого нерва при ее использовании. И хотя эти подозрения не подтвердились, публикации в прессе сделали невозможным присутствие препарата на рынке.

Одним из специфических способов введения лекарственных препаратов является их распыление в носовой полости. Он основан на способности ряда лекарственных веществ (ЛВ) всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать в системный кровоток. Несмотря на то, что до недавнего времени интраназальное введение ЛВ преимущественно использовалось в качестве местной терапии (например, при рините), в последние годы наибольшее значение приобретает введение именно тех ЛВ, которые в дальнейшем оказывают системное действие (в соответствии с таблицой 1).

Таблица 1. Некоторые препараты для интраназального применения, имеющие преимущественно системное действие

Препарат	Действующее вещество	Фирма-производитель	Фармацевтическая группа
Стадол НС	Буторфанол	Bristol-Myers Squibb	Наркотические анальгетики
Имигран	Суматриптан	GlaxoSmithKline	Серотонинергические средства
Аллергодил	Азеластин	ASTA Medica	Н1-антигистаминные средства
Гистимед	Левокабастин	Janssen Cilag	Н1-антигистаминные средства
Виброцил	Сложный состав	Consumer Health SA	a-адреномиметики, Н1-антигистаминные средства
Кромгексал	Кромоглициевая кислота	Hexal AG	Стабилизаторы мембран тучных клеток
Адиуретин СД	Десмопрессин	Ferring-Lechiva	Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Окситоцин	Окситоцин	Ferring-Lechiva	Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Альдецин Беконазе Насобек	Беклометазон	Shering-Plough GlaxoSrnithKIine Galena/Norton Healthcare	Глюкокортикоиды
Супрефакт	Брусерелин	Aventis	Антагонисты гормонов
Миакальцик	Кальцитонин	Sandoz Pharma	Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
Полиоксидоний	Полиоксидоний	ГНЦ - Институт иммунологии, Иммафарма	Иммуномодуляторы
Семакс	Сложный состав	ИМГРАН	Психостимуляторы и ноотропы

Основными функциями носовой полости человека являются дыхание и обоняние. Помимо этого она обеспечивает важную защитную функцию, фильтруя и задерживая на своей поверхности чужеродные частицы, а также подогревая воздух, который далее будет поступать в нижние дыхательные пути.

На поверхности носовой полости расположены слизистая оболочка и волоски, участвующие в обеспечении фильтрующей функции носа. Более того, мукоцилиарный клиренс, иммунологическая активность и метаболизм эндогенных веществ также являются важными функциями, которые выполняются носовыми структурами. Полость носа человека имеет общий объем 15-20 мл и общую площадь поверхности приблизительно 150 см2. Кровоснабжение полости носа осуществляют передняя и задняя решетчатые артерии (ветви внутренней сонной артерии) и клиновидно-нёбная артерия (ветвь верхнечелюстной артерии) (в соответствии с рисунком 1), которая является основным источником кровоснабжения.

Рисунок 1. Кровоснабжение полости носа

Кожа внешнего носа и слизистая оболочка полости носа имеет поверхностную и глубокую сетку лимфатических сосудов, которые соединяются с пространством головного мозга.

Несмотря на то, что слизистая оболочка носа играет важную роль при выполнении защитных функций, она также может выступать в качестве барьера для проникновения лекарственных препаратов, т.к. обладает развитой ферментной системой. Это способствует тому, при разработке новых интраназальных медикаментов на первый план начинают выходить вопросы, связанные с внесением ингибиторов ферментов в состав препаратов.

Активное использование ингибиторов пептидаз позволило расширить ассортимент средств, содержащих белковые и пептидные молекулы. Кроме того, для предотвращения ферментативной деградации лекарственных средств, содержащих лейцин, энкефалины и соматотропин, используют бацитрацин, амастатин, пуромицин. Также для ингибирования ферментов носовых оболочек можно применять усилители абсорбции.

В качестве примера можно привести использование динатрий этилендиаминтетраацетата, усилителя абсорбции, который уменьшает ферментативную деградацию пептида ф-sheet breaker peptide HPYD), используемого для лечения болезни Альцгеймера.

Интраназальный способ доставки лекарственных препаратов позволяет достичь значительных результатов в терапии. Прежде всего, это обусловлено наличием развитой сосудистой сети и высокой проницаемостью оболочек носовой полости, отсутствием эффекта первого прохождения через печень, зашитой препарата от агрессивного воздействия желудочно-кишечного тракта, высокой биодоступностью, быстротой развития системного эффекта, а также удобством и легкостью применения, следовательно, высокой комплаентностью. На сегодняшний день фармацевтическая промышленность выпускает достаточно ограниченное количество лекарственных форм, предназначенных для интраназального использования . К ним можно отнести: капли, спреи, аэрозоли, мази (гели, собственно мази, кремы, линименты).

Интраназальные лекарственные формы представляют большой интерес для фармацевтической отрасли не только с технологической, но и с экономической точки зрения. Постепенное расширение рынка интраназальных лекарственных средств в Российской Федерации и стремительное за рубежом обусловлено: ростом спроса на альтернативные способы доставки медикаментов; увеличением внимания к педиатрическим и гериатрическим пациентам; ростом потребностей в легком администрировании; повышением спроса на медицинские технологии, позволяюшие оказывать медицинскую помошь на дому; распространением практики самообслуживания в области здравоохранения. Другие факторы, влияюшие на этот рынок, включают в себя активное исследование, разработку и внедрение новых технологий и устройств доставки лекарств, попытки увеличения скорости достижения терапевтического эффекта, перевод некоторых пероральных препаратов в интраназальные лекарственные формы.

Сушественной характеристикой товарного ассортимента исследуемой группы выступает их анализ по видам лекарственных форм. Всего выявлено пять зарегистрированных назальных лекарственных форм, из которых 1,33% представлены в форме аэрозоля, 1,33% - гели, 6% - мази, 36% - капли и 55,33% - спреи.

В ассортименте аэрозолей из 6 зарегистрированных препаратов, на долю морской воды приходится 66,6%, 16,6% - на долю беклометазона и 16,6% - на долю других действующих веществ.

Чтобы дать наиболее полную характеристику ассортимента интраназальных лекарственных форм, были проанализированы основные действующие вещества, входящие в состав спреев и получены следующие данные: всего зарегистрировано 249 наименований интраназальных спреев.

Из них на долю спреев с действующим веществом «Ксилометазолин» - 26,9%, с «Оксиметазолином» - 16%, «Беклометазоном» - 4,4%, и на долю всех других действующих веществ приходится 52,7%.

В ассортименте назальных мазей из 27 зарегистрированных препаратов: 55,5% приходится на долю «Диоксотетрагидрокситетрагидронафталина», 11,1% - «Мупироцин», по 3,7% «Интерферон Альфа-2Ь+Лоратадин» и «Эвкалипта прутовидного листьев масло+[Рацементол]» и 25,9% на долю других лекарственных форм с комплексным комбинированным составом.

Среди представленных лекарственных форм особый интерес представляют интраназальные гели. В соответствии с данными Государственной фармакопеи РФ XIII издания, гели - это мази, в которых для получения основы используются гелеобразователи природного и синтетического происхождения. Они обладают упругопластичной консистенцией и способны сохранять свою форму. Основными преимуществами гелей являются: пролонгированное действие, наличие увлажняющего действия на слизистую оболочку, гипоаллергенность, высокая биодоступность, выраженное системное действие, не оставляют следов при нанесении.

Важную роль в фармацевтической практике производства гелей играют гидрогели. Опираясь на название данного варианта гелевых структур, можно сделать вывод о том, что основной их состава является вода очищенная. Гидрогели обладают высокой степенью биосовместимости и считаются одними из наиболее оптимальных лекарственных форм, предназначенных для нанесения на поверхность слизистых оболочек.

Ядром гидрогелей является полимерная система, которая может быть сформирована в результате физического или химического сшивания гомополимеров или сополимеров, которые при взаимодействии с водной фазой набухают. Гидрогели - трехмерная комплексная система, сетчатая структура полимера которой обладает способностью связываться с большим количеством воды или иного растворителя. Пористая природа данной формы позволяет осуществлять удерживание активного препарата и коллоидных частиц в связанном состоянии. В зависимости от состава и консистенции гидрогели проявляют различные реологические свойства и отличаются по степени устойчивости системы.

На сегодняшний день в России зарегистрировано всего 8 лекарственных препаратов, лекарственная форма которых представляет собой назальный гель. Большинство представленных на рынке лекарственных средств данной группы относится к препаратам, производимым зарубежными фармацевтическими компаниями, 80% в частности, Варшавским фармацевтическим заводом Польфа АО (Польша) и Новартис Консьюмер Хелс С.А. (Швейцария). Два лекарственных средства представлены 20% российскими производителями: Виброцил® (АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер») и Ринорус® (Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий ОАО «Синтез»).

Объем глобального рынка интраназальных лекарственных препаратов в 2018 г. Был оценен в 48,1 миллиарда долларов США, что составляет порядка 3,2% от суммарной доли общемирового рынка лекарственных препаратов, который в 2018 г. Составил 1,5 трлн. Долларов США. На основании отчетов научных центров, осуществляющих фармакоэкономические исследования, данный показатель для интраназальных форм в течение прогнозируемого периода (2018-2026 гг.) может увеличиться на 6,3%. При этом, основным стимулирующим фактором, по мнению экспертов, служит повышение уровня осведомленности медицинских работников и пациентов о преимуществах данного способа доставки медикаментов. Однако, существует также ряд параметров, которые приводят к снижению степени распространения методики: гистологическая токсичность и меньшая площадь абсорбции по сравнению с пероральными препаратами.

Региональный рынок интраназальных систем доставки лекарственных средств играет важную роль в лекарственном обеспечении в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе, на Ближнем Востоке и в Африке, по данным Coherent Market Insights. По оценкам экспертов, в Северной Америке рынок интраназальных лекарственных форм в 2017 г. Занял лидирующее положение среди всех представленных вариантов доставки медикаментов. Факторы, связанные с ростом присутствия Северной Америки на рынке интраназальных лекарственных форм, стимулируют местных производителей к проведению исследований и созданию новых научных разработок, что позволяет получить новые комбинации лекарственных препаратов и инновационных систем доставки. Ожидается, что наибольший прирост в области интраназальных форм доставки в течение прогнозируемого периода будет наблюдаться в Азиатско-Тихоокеанском регионе, что связывают с густонаселенностью, перераспределением общемировых экономических и фармацевтических ресурсов, а также широким распространением заболеваний, при лечении которых наиболее рациональным способом доставки лекарственных препаратов будет служить интраназальный путь. Например, согласно Journal of Allergy and Clinical Immunology, распространенность астмы в развитых странах Азиатско-Тихоокеанского региона, таких как Китай, Япония и Сингапур достигает 12,4%. Ключевые игроки фармацевтического рынка нацелены на больший пул пациентов в этом регионе, чем в «классическом» регионе, охватывающем Северную Америку и Европу. Основными производителями на рынке интраназальных систем доставки лекарств являются: Merck & Co; GlaxoSmithKline plc; AstraZeneca plc; Johnson & Johnson; Pfizer Inc.; Baxter International Inc.; Valeant Pharmaceuticals International Inc.; Becton Dickinson Company; Novartis AG .

1.3 Преимущества и недостатки интраназального применения лекарственных веществ

Основными преимуществами интраназального применения ЛВ являются:

наличие центрального действия ЛВ (за счет того, что оболочки обонятельных нервов лишены гематоэнцефалического барьера, ЛВ из носовой полости могут сразу же поступать в головной мозг)

высокая биодоступность

отсутствие эффекта первого прохождения через печень и связанные с этим неблагоприятные реакции

удобство и легкость применения, что ведет к улучшению комплаентности пациентов

быстрота развития системного эффекта

Ограничения применения интраназальных средств:

возможно раздражение или контактная сенсибилизация слизистой носа, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов со слизистой

только небольшой процент лекарства может проникнуть в системный кровоток. Это означает что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в аэрозольный баллончик, что в конечном итоге, ведет к увеличению стоимость препарата

интраназальная система доставки препаратов может быть использована для лекарств; обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в системный кровоток в терапевтически эффективном количестве

невозможность обеспечения постоянной, без колебаний, концентрации препарата в крови и связанных с этим неблагоприятных реакций

Особое внимание исследователи уделяют возможности интраназального применения препаратов, которые не всасываются при пероральном применении или разрушаются в ЖКТ, в частности ЛВ пептидной или белковой природы. На сегодняшний день известно уже более 30 белково-пептидных гормонов, которые всасываются при интраназальном применении. В частности, обнаружено, что холецистокинин оказывает длительное влияние на функциональную активность ЦНС при интраназальном применении, тогда как при других путях его введения отмечается его полное разрушение в ЖКТ или быстрая деградация под влиянием ферментов плазмы крови.

При пероральном введении многие белково-пептидные гормоны и ЛВ инактивируются ферментами желудочно-кишечного тракта. Даже при использовании липосом, защищающих ЛВ от разрушения пищеварительными ферментами, сохраняется проблема химической модификации ЛВ при их прохождении через печень (феномен 'первого прохождения через печень' или первого пассажа). Так как в портальную вену поступает кровь со всего кишечника, кроме нижней части прямой кишки, то феномена первого прохождения ЛВ через печень можно избежать при их ректальном введении. Однако процессы всасывания ЛВ в нижней части прямой кишки протекают неинтенсивно, в частности большинство веществ белково-пептидной природы практически не всасывается. Поэтому в настоящее время основной путь введения белково-пептидных препаратов - инъекционный. Данный путь является инвазивным, кроме того, он часто требует участия медицинского персонала. В отличие от инъекционного введения, интраназильное применение ЛВ неинвазивное и, как правило, не требует специального участия медицинского персонала. При этом из-за быстрого всасывания ЛВ в носовой полости скорость развития терапевтического эффекта при интраназальном введении оказывается сравнимой с инъекционным путем введения. Обычно системный эффект при интраназальном применении ЛВ развивается уже через 5-10 мин после их применения.

Однако интраназальное применение ЛВ имеет ряд ограничений. В частности, скорость биения ресничек эпителия - 5 мм/мин, поэтому если ЛВ ввести просто в виде жидкости или порошка, то они быстро не всасываются и легко выводятся из организма со слизью. Попыткой преодолеть эту проблему было включение в состав готовых лекарственных форм поверхностно-активных веществ, однако они потенциально способны приводить к раздражению и воспалению слизистой оболочки носовой полости и повышают потенциальную аллергогенность лекарственного препарата. В настоящее время для интраназального введения ЛВ чаще всего используются специальные распылители-дозаторы (meter-dose nebulizer), при этом одновременно решается вопрос дозировки лекарственного препарата, так как при каждом нажатии высвобождается строго определенное количество активного вещества. Обычно ЛВ в распылителях находятся в виде растворов или суспензий с добавлением специальных веществ, повышающих вязкость лекарственной формы для того, чтобы замедлить эвакуацию действующего вещества из носовой полости. В дозирующих аэрозолях ЛВ находятся под давлением (примерно 3 атм.), что препятствует бактериальной контаминации.

Другой проблемой, возникающей при интраназальном применении ЛВ, являются воспалительно-дегенеративные заболевания носовой полости. В частности, банальный ринит может существенным образом ускорить эвакуацию ряда ЛВ и их биодоступность при интраназальном введении. До настоящего времени практически не изучено влияние воспалительно-дегенеративных заболеваний слизистой оболочки носовой полости на биодоступность ЛВ и скорость их всасывания, а, следовательно, на эффективность их терапевтического применения. Это ограничивает возможность широкого терапевтического интраназального применения ЛВ. Лишь для некоторых лекарственных средств проведены исследования по сравнительной биодоступности и фармакокинетики при различных путях введения. Эти данные приводятся ниже.



2. Научные исследования по эффективности и безопасности интерназального пути введения лекарственных препаратов

2.1 Фармококинетические свойства и биодоступность интраназальных лекарственных препаратов

Основными разработчиками интраназальных форм лекарственных препаратов являются фирмы Nastech (США) и California Biotechnology Inc. (США). Фирма Nastech имеет более 20 форм лекарственных препаратов интраназального применения, разрешенных FDA. Фирма California Biotechnology Inc. разработала специальную систему интраназальной доставки ЛВ, Nazdel, содержащую тауро-24,25-дигидрофузидат для повышения проницаемости слизистых оболочек носовой полости. Кроме того, фирма California Biotechnology Inc. является владельцем патента, защищающего способ трансмукозной доставки пептидов. Исследователи датской Королевской школы фармации разработали новую форму интраназальной доставки ЛВ -- биоадгезивные микросферы, которая обеспечивает длительный контакт Л В со слизистой носовой полости, пролонгируя тем самым форму лекарственного препарата. Микросферы имеют размер 40-60 мкм, иначе они легко удаляются. ЛВ, находящиеся в микросферах, также защищены от ферментативного разрушения в носовой полости.

Рассмотрим особенности фармакокинетики ряда ЛВ при интраназальном введении подробней.

При интраназальном введении 2 мг лоразепама здоровым добровольцам было показано, что биодоступность препарата соответствует таковой при внутримышечном введении (77,7+/-11,1%). При этом интраназальное введение препарата приводит к более быстрому поступлению препарата в системный кровоток и достижению максимальной концентрации.

При изучении сравнительной фармакокинетики мидазолама - снотворного средства из группы бензодиазепинов (внутривенное и интраназальное введение) - выявлено, что в обоих случаях время выведения препарата одинаково. Седативный и анксиолитический эффект при внутривенном введении развивался через 3-4 мин после введения, при этом увеличение дозы мидазолама от 0,2 до 0,4 мг/кг сопровождалось выраженным увеличением седации. При интраназальном введении седативный эффект развивался через 5 мин. Несмотря на то, что при интраназальном применении биодоступность мидозалама составила 64%, седативный эффект дозы 0,2 мг/кг оказался сравнимым с таковым при в/в введении 0,4 мг/кг мидазолама. При интраназальном введении 0,4 мг/кг мидазолама наблюдалось развитие сонливости.

При интраназальном введении 2 мг диазепама 9 здоровым добровольцам было показано, что биодоступность препарата составляет 50,4%, время достижения максимальной концентрации в крови - 5 мин. Терапевтический эффект оказался сравним с таковым при внутривенном введении. Сходный результат описан в работах Bjorkmanetal. (1997), Bursteinetal.(1997).

Интраназальное введение наркотических анальгетиков и их аналогов обеспечивает высокую биодоступность и быстрое достижение максимальной концентрации. В частности, бидоступность бупренорфина составляет около 50% , апоморфина - 30-50%, оксиморфина -- 43%. Интраназальное введение героина приводит к столь же быстрому развитию психических эффектов, как и внутримышечное, однако при этом методе введения препарата не наблюдается побочное развитие местных реакций.

Фирма Leo (Швеция) разработала интраназальную форму никотина, используемую для отвыкания от курения. Пиковые концентрации никотина в крови достигаются уже через 7,5 мин, тогда как при жевании резинок -- через 30 мин. Кроме того, при интраназальном применении не развиваются диспепсия, тошнота.

Особое значение имеет всасывание интерферонов в носовой полости. Через оболочки 1 пары черепно-мозговых нервов интерфероны поступают в головной мозг, где имеют не только иммунное , но и регуляторное значение. При отсутствии воспаления мозговых оболочек других путей поступления интерферонов в ЦНС не найдено. В отличие от других путей введения интерферона, интраназальное применение препарата обеспечивает наибольшую эффективность при наименьшем числе неблагоприятных реакций.

В качестве средства профилактики ОРВИ интерфероны относятся к мерам экстренного назначения. Так, для проявления эффекта вакцинации или иммуномодуляции необходимо время; препараты интерферонов могут быть использованы сразу же после контакта с больным ОРВИ или же при первых симптомах заболевания. Даже в случае, если появились первые симптомы ОРВИ, интраназальное применение интерферонов позволяет избежать манифестации заболевания более чем в 80% случаев. Рекомбинатный a2-интерферон при интраназальном введении обладает большей эффективностью, чем человеческий.

ИРС19, представляющий собой аэрозоль для интраназального применения, содержит антигенные детерминанты 19 штаммов бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями инфекций дыхательных путей. Препарат оказывает специфическое и неспецифическое действие на иммунитет. Неспецифическое влияние заключается в повышении фагоцитарной активности макрофагов, увеличении содержания эндогенного лизоцима и интерферона. Широкие клинические испытания показали высокую эффективность применения препарата при респираторных заболеваниях, в том числе имеющих вялотекущий или хронический характер.

Выявлено, что интраназальное введение кортикостероидов позволяет снизить дозу препаратов, необходимую для введения больным с аллергическими заболеваниями, и соответственно уменьшить число неблагоприятных реакций при проведении терапии. В частности, при длительном применении пропионата беклометазона. вводимого традиционным образом, наблюдается отставание детей в росте. Между тем, при интраназальном использовании аэрозоля пропионата беклометазона в течение одного года не было обнаружено достоверных изменений в росте и развитии детей. Сходные данные были получены и при изучении интраназальной формы триамцинолона. Кроме того, доказано, что только при интраназальном введении длительное применение триамцинолона не оказывает влияния на функционирование оси гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Исходя из полученных данных, интраназальное применение кортикостероидов было рекомендовано в качестве первого выбора при терапии аллергического ринита.

При пероральном, внутривенном, интраназальном и ингаляционном введении дипропионата беклометазона здоровым добровольцам обнаружено, что при пероральном и интраназальном применении препарата его биодоступность составляет 95%, а при ингаляционном - 62%. По сравнению с другими путями введения, при интраназальном наблюдалась наиболее высокая концентрация в крови его активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата.

В исследовании эстрогенной пульс-терапии 36 женщинам с постменопаузальными расстройствами рандомизированно назначали 17b-эстрадиол интраназально в дозе 100, 300, 450 мкг/день или перорально в дозе 2 мг/ день. В отличие от перорального введения, уже через 10-30 мин после интраназального введения в крови наблюдается максимальная концентрация 17b-эстрадиола. В дозе 300 мкг/день интраназально другие фармакокинетические параметры неотличимы от дозы 2 мг/день перорально.

Рандомизированное введение 17b-эстрадиола интраназально в дозе 300 мкг/день, перорально в дозе 2 мг/ день или плацебо использовалось для лечения 659 женщин во время менопаузы. Длительность терапии составила один год. Все женщины также перорально получали дигидроэстерон в дозе 10 мг/день 14 дней 28-дневного цикла. В группах, получавших 17b-эстрадиол, изменение индекса Куппермана, характеризующего тяжесть климактерических расстройств, было достоверно более существенным, чем в группе, получавшей плацебо. Снижение уровня триглицеридов крови более выраженным оказалось в группе, получавшей пероральную заместительную гормонотерапию (по сравнению с интраназальной). Частота встречаемости мастопатии в группе, получавшей 17b-эстрадиол интраназально, составила 1%, перорально -- 6%. Таким образом, интраназальное назначение 17b-эстрадиола в качестве заместительной гормонотерапии оказалось чуть менее эффективным, но и сопряженным с меньшей частотой встречаемости неблагоприятных реакций, чем пероральная терапия.

Относительно интраназального применения инсулина имеются противоречивые данные. Jacobs et аl. (1993) на здоровых добровольцах показали, что интраназальное введение инсулина сравнимо по фармакокинетическим параметрам с подкожным. Так как при интраназальном введении нет болезненности, воспаления в месте введения, липодистрофии и данный путь введения является неинвазивным, то он предпочителен для лечения сахарного диабета 1 типа . Иной результат был описан Hilsted et аl. (1995). Интраназальное введение инсулина больным сахарным диабетом 1 типа обусловливает столь же быстрое поступление гормона в кровь, как и подкожное введение. Однако биодоступность инсулина при интраназальном введении существенно ниже: для достижения той же эффективной концентрации в крови необходимо увеличить дозировку примерно в 20 раз по сравнению с подкожной.

На основе системы Nazdel фирма Еli Lilly (США) разработала интраназальную форму инсулина. Считается, что препарат лучше переносится больными сахарным диабетом 1 типа, а также окажется эффективным у ряда больных сахарным диабетом II типа. По оценкам аналитиков, за 5 лет доходы от продажи интраназальных форм инсулина могут превысить 10 млн. долл.

Фирма GlaxoSmithKline разработала интраназальную форму инактивированной противогриппозной вакцины. Она способствует не только формированию системного иммунитета, но и стимулирует местный иммунитет носовой полости, которая обычно является входными воротами инфекции. Для экстренной профилактики и лечения простудных заболеваний фирма Merck Со. (США) разработала препарат, распыляемый в носовой полости и содержащий моноклональные антитела, которые блокируют внедрение и распространение рино-вируса. В отличие от других препаратов, содержащих моноклональные антитела, данный препарат не влияет на системный иммунитет.

2.2 Интраназальные вакцины

Наибольший шанс использования данного пути введения имеют вакцины, поскольку не требуют решения проблемы раздражающего действия препаратов на слизистую оболочку носа в результате их многоразового повторного введения, как при применении для лечения хронических заболеваний. Интраназальные вакцины удобны для иммунизации большого количества людей без риска инфекции, связанной с применением игл. Слизистая оболочка носа содержит большое количество клеток лимфоидной ткани и обычно первой контактирует с вдыхаемыми антигенами, которые таким образом активируют не только общий, но и местный иммунитет.

Флумист, интраназальная вакцина против гриппа компании «Wyeth», предназначенная для иммунизации здоровых людей в возрасте от 5 до 49 лет, получила первичное одобрение FDA. Окончательное одобрение ожидается в конце 2003 г. На стадии разработки находятся вакцины против Yersinia pestis (возбудителя чумы), Helicobacter pylori (этиологического фактора развития пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки), E. Coli, вируса бешенства и ВИЧ.

Таким образом, интраназальное применение ЛВ не только местного, но и системного действия является перспективной областью медицины. Во многих случаях оно позволяет избежать инъекционного пути введения и уменьшить число неблагоприятных реакций проводимой терапии.

2.3 Инновационные технологии

Потенциал использования данного пути доставки лекарственных препаратов не ограничивается вакцинами. Разрабатываются неинвазивные интраназальные формы инсулина, которые позволят решить проблему нежелания больных сахарным диабетом, особенно II типа, придерживаться назначенного лечения из-за его травматичности. Разработанный по данной технологии инсулин компании «Wyeth» находится на I стадии клинических испытаний.

Для полной реализации преимуществ новой технологии необходимо решить проблему низкой биодоступности лекарственных средств при данном пути введения. Стивен Квей, директор фармацевтической компании «Nastech», специализирующейся на разработке новых форм лекарственных препаратов и путей их введения, сообщает, что в 80-х -- первой половине 90-х годов биодоступность данных препаратов составляла менее 10%, в связи с чем производство препарата по приемлемой цене было невозможным. Для решения этой проблемы компания разработала несколько технологий, позволяющих увеличить всасываемость лекарственного препарата:

* STA-T -- технология, позволяющая стабилизировать сложные лекарственные вещества и обеспечить быстрое их всасывание при помощи небольших молекул, состоящих из анионов и катионов;

* PTC -- технология, позволяющая адсорбировать белки массой до 20 кД при помощи белка-пептида, комбинации активаторов межмембранных соединений, ингибиторов протеаз и индукторов абсорбции.

* JAT -- технология, предназначенная для молекул массой более 32 кД.

Плотные межмембранные соединения в эпителиальной и эндотелиальной тканях регулируют межклеточный транспорт веществ. Эти плотные связи селективно ослабляются и усиливаются в ответ на внутриклеточные и внеклеточные стимулы, в результате чего возможен пассаж растворов между клетками. Технологии, разработанные компанией, регулируют функционирование данных соединений в мембране слизистой оболочки носовой полости, создавая возможность абсорбции веществ, не проникающих до этого через эпителий носовой полости. Эта способность транспортировки лекарственных средств через межклеточные соединения наиболее важна для препаратов, применяемых для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Гематоэнцефалический барьер, защищающий ЦНС от проникновения токсинов, непроницаем и для многих лекарственных средств, используемых при болезни Альцгеймера, Паркинсона и ряде других заболеваний.

Разработанные компанией технологии позволяют повысить биодоступность препаратов до 30-50% и значительно расширить список лекарств с данным путем введения.

Моделированием пути движения воздуха в носовой полости при помощи компьютерной программы установлено, что наибольшее количество вдыхаемого вещества поступает в верхние и задние части. На основании этого открытия разрабатывается новая форма доставки аэрозольного вещества в носовую полость с целью повышения количества всасываемого лекарственного вещества.

Из носовой полости -- непосредственно в мозг (в соответствии с рисунком 2).



Рисунок 2

Спорным и открытым остается вопрос о возможности доставки лекарственных веществ непосредственно в ткани мозга из носовой полости. В то время как противники такой идеи считают, что это невозможно, сторонники убеждены, что это может быть открытием в лечении многих заболеваний ЦНС.

Существует теория, согласно которой лекарственное вещество, попадая в полость носа, распространяется до верхней ее части -- обонятельной области, а затем непосредственно в ткани головного мозга, проникая в спинномозговую жидкость, распространяясь через клетки эпителия обонятельной области. Теория вызывает огромный интерес, так как, кроме применения для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, данный путь может быть использован при болезни Паркинсона, депрессии и даже опухолях головного мозга. В исследованиях на приматах получены доказательства данной теории, но применяемые при изучении методы были чрезвычайно агрессивными, с использованием органических растворителей, которые потенциально могли разрушить слизистую оболочку обонятельной области. Исследования, проведенные на грызунах и собаках, недостаточны, так как следует учитывать, что обоняние для животных очень важно, в связи с чем до 50% слизистой оболочки носа расположено в обонятельной области, тогда как у человека -- 3-10%. Проведенные на животных исследования не дают права экстраполировать полученные результаты на людей.

Интересным моментом в противоречивых исследованиях, касающихся этой теории, является то, что, попадая в носовую полость, слизистая оболочка которой имеет большую сеть кровеносных капилляров, препараты всасываются в кровь и таким образом могут проникать в ЦНС. Доказать теорию проникновения вещества в ЦНС через обонятельную область может исследование с использованием вещества, не способного проникать в кровь. Но даже если этот путь проникновения препарата в головной мозг будет доказан, существует еще проблема его доставки в обонятельную область, так как из-за анатомических особенностей носовой полости традиционные спреи не годятся для этих целей. Исследованиями Вильяма Фрея, профессора отдела неврологии университета Минессоты, установлено, что лекарства могут транспортироваться в головной мозг также по тройничным и обонятельным нервам. Однако эти данные должны быть подтверждены многими обширными научными исследованиями.



Заключение

Учитывая широкий интерес к новым неинвазивным методам доставки лекарств и потенциальным преимуществам интраназального пути введения, ожидается, что в ближайшем будущем новые интраназальные лекарственные формы будут активно завоевывать фармацевтический рынок. Планируется создание не только препаратов для лечения острых и хронических заболеваний, но и новых интраназальных вакцин. Возможна разработка лекарственных форм, которые будут использованы для целевой доставки препаратов в головной мозг, что позволит достичь быстрого развития терапевтического эффекта в ЦНС в совокупности со снижением вероятности развития различных нежелательных лекарственных реакций. Однако, следует учитывать, что интраназальный путь доставки медикаментов имеет ряд ограничений, которые необходимо преодолеть, чтобы обеспечить широкомасштабное внедрение новых методик неинвазивной доставки лекарственных веществ.

Физиологические особенности организма, физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, являются наиболее важными факторами, определяющими степень развития терапевтического эффекта интраназальных лекарственных форм. Использование пролекарств, ферментативных ингибиторов, усилителей абсорбции, мукоадгезивных систем доставки лекарств и новых фармацевтических составов в настоящее время можно отнести к наиболее перспективным стратегиям развития данной области фармации. Следовательно интраназальные лекарственные препараты необходимы для прогресса научной медицины и охраны здоровья человека.



Список используемой литературы

1. Ворпаловская И. Лекарственные препараты для интраиазального введения // Ремедиум, 1999, N 9, с. 22-24.

2. Варпаховская И. Лекарственные препараты для интра начального применения // Медлайн Экспресс, 2001, N 15(137), с. 16-19.

3. Государственный реестр лекарственных средств, 2002.

4. Лютое Н.Г. Иммунотерапия рецидивирующих респираторных заболеваний // Русс. мед. журн., 2001. Т. 9. N 3-4, с. 136-138.

5. Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа //Лечащий врач, 2001, N 8, с. 20-25.

6. Шумилов В.И., Шевцов В.А., Лобов С.П. Грипп и ОРВИ: неспецифическая профилактика с испольюванием геноинженерного а-2 интерферона и его новых форм //Лечащий врач, 2000. N Ч. с. 2003.

7. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств. Качественная клиническая практика. 2002.

8. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издание.

9. Мука Б., Зирко А., Демин М. Полимеры Carbopol™.

10.Официальный сайт Википедия-свободная энциклопедия http://www.wikipedia.org (дата обращения 10.11.2020).

11. Официальный сайт https://www.transparencymarketresearch.com (дата обращения 12.11.2020).

12.Официальный сайт https://www.marketsandmarkets.com/PressReleases/nasal-drug-delivery-technology.asp (дата обращения 15.11.2020).

13. Официальный сайт http://intranet.tdmu.edu.ua (дата обращения 15.11.2020).



Курсовой проект (работа) выполнен мной самостоятельно. Использованные в работе материалы и концепции из опубликованной научной литературы и других источников имеют ссылки на них.

Экземпляр текста сдан

«____»___________20___г. ____________________________

подпись

Размещено на Allbest.ru

...