Роль молекулярно-генетических маркеров в эффективности гиполипидемической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курский государственный медицинский университет

Роль молекулярно-генетических маркеров в эффективности гиполипидемической терапии

Маль Галина Сергеевна

Доктор медицинских наук, профессор,

зав. кафедрой фармакологии

Лазурина Людмила Петровна

Доктор биологических наук, профессор,

зав. кафедрой биологической и химической технологии

Аннотация

гиполипидемический терапия лечебный

Исследовано влияние аллелей генов, участвующих в развитии ИБС на эффективность различных схем гиполипидемической терапии

Ежегодно в России от заболеваний органов кровообращения умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения) [1].

Основными причинами высокой сердечно-сосудистой смертности являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярные заболевания (ЦВБ), удельный вес которых в общей структуре составляет соответственно 49,3 и 35,3% [3] соответственно.

Согласно Рекомендациям Американской Ассоциации Сердца 2014 года первой линией фармакотерапии нарушений липидного обмена являются ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы) - статины [4]. Влияние статинов на общую и сердечно-сосудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях.

Ключевые слова: ИБС, гены, гиперлипидемия, эффективность, гиполипидемическая терапия.

Mal G.S.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology Kursk State Medical University

Lazurina L.P.

Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Department of Biological and Chemical Technology Kursk State Medical University

The role of molecular genetic markers in the effectiveness of hypolidemic therapy

Summary

The effect of alleles of genes participating in the development of IHD on the efficacy of various schemes of lipid-lowering therapy

Key words: IHD, genes, hyperlipidemia, efficacy, lipid-lowering therapy.

Рисунок 1. Алгоритм лечебных мероприятий у больных с ГЛП в зависимости от уровня ХС ЛНП и ССР [2].

Хотя терапия статинами является основой для понижения уровня ХС ЛНП, назначение препаратов этой группы в виде монотерапии часто либо не достигает необходимого эффекта, либо вызывает сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 %, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца. Наряду с гиполипидемической активностью эти препараты достоверно снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность. Статины используются как для вторичной, так и для первичной профилактики атеросклероза независимо от уровня общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ХС развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [8]. Для таких пациентов рекомендуется использование комбинированной терапии с целью обеспечения оптимального снижения ХС ЛНП [6].

28 Добавление дополнительного гиполипидемического препарата на фоне лечения статинами может привести к большему снижению уровня ХС ЛНП, и, соответственно, к снижению риска сердечно-сосудистых событий [4].

Национальные рекомендации по диагностике и лечению нарушений липидного обмена предлагают добавить эзетимиб 10 мг/сут к лечению, если целевой уровень на фоне терапии высокими дозами статинов достигнуть не удается. Это позволит усилить гиполипидемический эффект, дополнительно снизив уровень ХС ЛНП на 20--25% [2].

Эзетимиб подавляет всасывание пищевого и билиарного ХС в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника, блокируя специфический белок (белок Ньюмана-Пика (Newman-Pick 1)) [2].

Эффективность и положительное влияние эзетимиба на липидный профиль отмечено в ряде клинических исследований. Учитывая преобладание данных, свидетельствующих о клинической эффективности статинов и текущих рекомендаций по коррекции нарушений ЛО, согласно которым пациенты должны получать гиполипидемическую терапию с целью первичной или вторичной профилактики, ограниченное число клинических исследований изучали эзетимиб в качестве монотерапии по сравнению с плацебо. В результате применения комбинированной терапии, включающей ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиб, выявлена возможность дополнительного снижения уровня ХС ЛНП на 20-25%, по сравнению с монотерапией сатинами не было статистически значимых различий регрессии размера атеросклеротической бляшки [5].

В настоящей работе в сопоставимых группах больных с ИБС и атерогенными ГЛП был проведен анализ эффективности фармакологической коррекции гиперлипдемий монотерапии статинами IV поколения и в комбинации с эзетимибом, в случае отсутствия достижения целевых уровней ХС ЛНП. Фармакологическая коррекция осуществлялась параллельно во всех рандомизированных подгруппах на фоне диетотерапии, которая являлась самостоятельным видом вмешательства в контрольной группе.

С целью поиска индивидуальных критериев для применения гиполипидемических средств у больных ИБС с атерогенными ГЛП была изучена генотипическая гетерогенность субпопуляции, как известно, оказывающая влияние на эффективность лечения. Для этого проведено генотипирование полиморфизмов следующих генов: белка-переносчика ЭХ - CETPTaq1B (+279G>A) (rs708272) (генотипы +279GG, +279GA, +279AA), липопротеинлипазы -LPLHindm (T+495G) (rs320) (генотипы +495TT,

+495TG, +495GG), эндотелиальной NO-синтетазы - NGS3-786T>C (rs2070744) (генотипы -786TT, - 786TC, -786CC), ангиотензин-превращающего фермента - ACEI/D (rs4646994) (генотипы: II, ID, DD).

В исследовании использованы два препарата, влияющие на различные этапы метаболизма холестерина, а именно -эзетимиб в дозе 10 мг в сутки (Эзетрол®, Schering-PloughLaboN.V. (Бельгия)) и розувастатин в дозе 10 мг в сутки (Роксера®, KRKA (Словения)).

Критериями рандомизации являлись: возраст больных, ФК стабильной стенокардии и тип ГЛП. Учитывая, что в проведенном исследовании оба подхода к гиполипидемической коррекции произвели значительные сдвиги в липидном статусе пациентов с ИБС и различными типами ГЛП в положительную сторону, в работе было проведена оценка гиполипидемической активности розуваста- тина в виде монотерапии или в комбинации с эзети- мибом по влиянию на липидный спектр сыворотки крови и достижению целевых уровней ХС ЛНП.

Полиморфизм гена белка-переносчика ЭХ (CETP) - одного из ключевых ферментов в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, вовлеченных в регуляцию липидного обмена, могут определять различия в эффективности применяемых у пациентов гиполипидемических препаратов. В связи с этим, нами проведена оценка влияния генотипов CETP на эффективность лечения больных розувастатином и комбинированной терапии. Выявлено, что гомозиготы +279AA по данному полиморфизму имели изначально менее выраженные нарушения показателей липидного обмена, а именно общего ОХС, ХС ЛНП, ХС не связанного с ЛВП и АИ, а также больший базальный уровень ХС ЛВП, участвующего в обратном транспорте ХС, и обладающего атеропротективными свойствами. Динамика изменений показателя ХС ЛВП терапии розувастатином также отличалась у пациентов с генотипом +279AA в сравнении с другими генотипами CETP. Так, на фоне гиполипидемической терапии розувастатином у гомозигот +279AA отмечалось преобладание уровня ХС ЛВП (+27,3%), сравнительно с носителями других генотипов (+16,7%) к 48 неделе. Наибольший интерес представляет обсуждение механизмов, лежащих в основе высокой антиатерогенной направленности терапии розувастатином у гомозигот +279AA, так как в целом статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС ЛВП на 10-12%. Функция CETP заключается в переносе ЭХ от ХС ЛВП к атерогенным ЛП (ХС ЛПП, ХС ЛОНП, ХС ЛНП), что ведет к снижению уровня ХС ЛВП. Замена гуанина (G) на аденин (А) 1 интрона гена CETPв положении 279 проявляется меньшей функциональной активностью фермента у носителей +279А аллеля, в связи с чем замедляются процессы переноса ЭХ от антиатероген- ных частиц ХС ЛВП, увеличивается их содержание, уменьшается риск ССС. Полученные нами данные о меньшей эффективности терапии розувастатином у носителей +279G согласуются с исследованием, проведенным Regielietal. (2008) [7]. Не было обнаружено влияния генотипов CETPTaq1B на комбинированную гиполипидемическую терапию. Другим не менее важным ферментом, участвующим в метаболизме ЛП, является ЛПЛ. Полученные данные по оценке связи генотипов LPL с эффективностью гиполипи- демической терапии розувастатином у больных ИБС демонстрируют большую предрасположенность гомозигот +495GG к нарушению липидного обмена, за счет высоких базальных уровней атерогенных фракций: ОХС, ХС ЛНП, ХС не ЛВП и АИ, способствующих развитию и прогрессированию атеросклероза. При анализе эффективности проводимой гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГЛП, в зависимости от генотипа, обнаружено, что гомозиготы по +495Т аллелю проявляли большую резистентность на фоне коррекции нарушений липидного обмена розувастатином, однако генотипы /PL не показали влиянияна эффективность комбинированной терапии. Обсуждение вероятных механизмов более высокой эффективности розувастатина у пациентов с генотипом +495GG, представляет наибольший интерес. Транзиция нуклеотидов +495T>G в 8 интроне гена LPL, более известная как HindIII-полиморфизм, определяет наличие (аллель H+) или отсутствие (аллель Н-) участка узнавания для эндонуклеазы HindIII и носительство аллельного варианта +495G (Н-) ассоциировано с повышенной активностью и/или экспрессией фермента и связанной с ними повышенным гидролизом триглицеридов, увеличением уровня ЛВП и пониженным риском развития коронарного атеросклероза. Можно предположить, что у пациентов, имеющих более выраженный гиполипидемический эффект от розувастатина на обмен холестерина (снижение ОХ, ХС ЛНП, АИ и повышение хС ЛВП) и обладающих вариантным генотипом +495GG, имеет место усиленный гидролиз ТГ, входящих в состав ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) и хиломикронов, сопровождающийся поступлением высвободившегося ХС в состав ХС ЛВП. В этой связи использование розувастатина при лечении ГЛП у носителей “высокоактивного” генотипа LPL дает более выраженный антиатерогенный эффект. Однако механизм, посредством которого розува- статин обладает более выраженным гиполипидеми- ческим эффектом у гомозиготных носителей данного генотипа, остается неизвестным. По всей видимости, розувастатин способен напрямую модулировать активность ЛПЛ - эффект, который был ранее обнаружен в отношении других препаратов из группы статинов - аторвастатина и симвастатина. Помимо ЛПЛ, статины способны модулировать активности eNOS и увеличение продукции NO. Так, по литературным данным некоторые представители статинов, например, флувастатин, аторвастатин, увеличивают уровень мРНК eNOS путем повышения как транскрипционной активности, так и стабильности мРНК у пациентов с -786СС генотипом. Изучалось лишь влияние коротких курсов приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на базальный уровень ЛП, концентрацию нитратов или маркеров воспаления сосудистой стенки у здоровых лиц в зависимости от носительства аллельных вариантов гена eNOS. Нами определено влияние полиморфизма гена NO-синтетазы (NOS3) на эффективность моно- и бикомпонентной гиполипиде- мической терапии. На основании полученных данных, полиморфные варианты NOS3 не оказывали влияния на базальные уровни ЛП у пациентов с ИБС и атерогенными ГЛП, за исключением содержания ТГ, и на эффективность комбинированной терапии, включающей ингибитор синтеза и абсорбции ОХС. Однако, носительство генотипа -786CC приводило к резистентности к монотерапии розувастатином в качестве гиполипидемического средства, что проявилось меньшим снижением атерогенных показателей липид-транспортной системы.

Геном, вовлеченным в развитие ЭД, и таким образом участвующим в патогенезе ИБС, является ACE. Его частый инсерционно-делеционный полиморфизм связан с инсерцией (I) или делецией (D) Alu-повтора размером 287 п. н. в интроне 16. Показано, что генотип DDACE является потенциальным фактором риска для развития атеросклероза каротидных артерий с формированием гемодинамически значимых стенозов, а также приводить к резистентности гиполипидемической терапии статинами. В тоже время, MarianA. J. etal (2000) получили результаты о большей эффективности использования флувастатина (снижение уровня ХС ЛНП и риска прогрессирования ИБС) у пациентов с генотипом DD, мета-анализ, проведенный G. Kitsios и E. Zintzaras (2009), показал, что у пациентов с генотипом DD на фоне приема статинов обнаружен регресс атеросклеротической бляшки по данным ангиографического исследования, что, возможно, связано с большим снижением уровня ХС ЛНП. Однако, в нашем исследовании не было обнаружено влияния генотипа ACErn эффективность проводимой моно- или бикомпонентной гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена, как это показали в своем исследовании ZeeAHMaitland-vanderetal (2007), при изучении эффективность правастатина не отличалась среди групп (II, ID, DD).

Несомненно, что для расшифровки обнаруженных нами механизмов фармакогенетических эффектов розувастатина потребуются дальнейшие исследования на выборках большего объема, в которых следует предусмотреть не только генотипирование различных полиморфизмов генов, но и измерение концентрации и/или активности вовлеченных в процесс обмена липидов ферментативных систем.

Таким образом, выявленное влияние генотипов на гиполипидемическую терапию, позволяет выработать индивидуальный подход к коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

Список литературы

1. Дзвониская, В.Н. Влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.06 / В.Н. Дзвониская. - Курск, 2011. - 22 с.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза.Российские рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (V пересмотр) //Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 4. - С. 5-54.

3. Щербакова, Е. Евразийский демографический барометр: в 2001-2009 годах от 56% до 58% смертей в СНГ были вызваны болезнями системы кровообращения, от 12 до 13% - злокачественными новообразованиями / Е. Щербакова // Демоскоп Weekly [Электронный ресурс]. - 2011. - № 469/470. - Режим доступа: http ://www. demo scope.ru/weekly/ 2011/0469/barom04.php.

4. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults / J. Neil [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 25. - P. 2889-2934.

5. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial / J.L. Fleg [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006 - Vol. 52. - P. 2198-2205.

6. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals / D.D. Waters [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 28-34.

7. Regieli JJ. CETP genotype predicts increased mortality in statin-treated men with proven cardiovascular disease: an adverse pharmacogenetic interaction / Regieli JJ, Jukema JW, Grobbee DE [et al.] // Eur Heart. - 2008. - 29 (22). - P.2792-9 (REGRESS).

Размещено на Allbest.ru