Клинико-прогностическое значение фенотипов бронхообструктивного синдрома для развития бронхиальной астмы у детей

В настоящее время изучение фенотипов бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей раннего и дошкольного возраста остается предметом большого клинического интереса [12, 13, 14, 17, 18, 19, 20]. Обусловленный возрастными анатомо-физиологическими особенностями респираторного тракта и иммунной системы БОС (в англоязычном звучании - wheeze) является общим симптомокомплексом как для обструктивного бронхита, так и для бронхиальной астмы (БА). Во всем мире около 50 % детей младшего возраста имеют хотя бы один эпизод синдрома бронхиальной обструкции [3, 4, 16]. При этом более чем у половины из них (57,5 %) эпизоды обструкции рецидивируют [6, 7, 8], и только у 30-40 % в более старшем возрасте разовьется БА, у остальных пациентов эпизоды бронхиальной обструкции по истечению 6-летнего возраста не повторятся [3, 4, 16].

На протяжении 30 лет этой проблеме было посвящено множество работ, основанных на ко- гортных исследованиях, позволяющих идентифицировать детей с характерными фенотипическими признаками, с целью прогнозирования исхода заболевания.

Одно из первых исследований - Tuscon children's respiratory Study (TcrS) было проведено в Тусоне, штат Аризона США в 1980-1986 гг. J.A. Castro-Rodriguez с соавторами разработали прогностический индекс - API (Asthma Predictive Index) и предложили его использовать для прогноза риска реализации БА [15, 16]. Кроме того, эти исследователи впервые выделили wheeze-фенотипы:

• транзиторный фенотип БОС (Transient wheeze), характеризующийся благоприятным исходом заболевания, отсутствием рецидивов БОС при достижении 6-летнего возраста;

• персистирующий фенотип БОС (Persistent wheeze), трансформирующийся в БА [5, 8, 9, 15, 16].

Рецидивирование БОС у детей с персистирующим фенотипом продолжается в школьном возрасте [3, 4, 14, 16, 19, 20]. Несмотря на то, что в настоящее время не существует валидных диагностических критериев для верификации БА у детей раннего возраста, важно идентифицировать маленьких пациентов с персистирующим фенотипом БОС [1, 3, 4, 9, 10]. Определение фенотипов необходимо для лучшего понимания этиопатофизиологических механизмов заболевания, определения значимых факторов риска, что обеспечит персонифицированный подход, лучшее управление и профилактику БА.

Цель: определить наиболее значимые предикторы, характеризующие транзиторный и персистирующий фенотипы бронхообструктивного синдрома у детей раннего и дошкольного возраста для прогнозирования развития бронхиальной астмы.

Материалы и методы исследования

В проспективное когортное клиническое исследование был включен 101 ребенок с рецидивирующим БОС в возрасте от 1 года до 6 лет, в том числе 60 (59,4 %) мальчиков и 41 (40,6 %) девочка.

Критерии включения:

• возраст ребенка от 1 года до 6 лет;

• наличие патогномоничных признаков бронхиальной обструкции у пациента;

• наличие 3 и более эпизодов БОС в течение года;

• наличие информированного добровольного согласия родителей детей на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• острая респираторная вирусная инфекция, перенесенная в последние 3 недели;

• рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани;

• наличие врожденных пороков развития челюстно-лицевой зоны, сердечно-сосудистой системы, респираторного тракта, бронхиальной астмы, бронхолегочной дисплазии, генетических дефектов, сопровождающихся первичной или вторичной дыхательной недостаточностью;

• высокий прогностический индекс API у обследуемых детей [3, 4].

В ходе катамнестического наблюдения в течение 6 лет из исследования выбыли 18 человек: по причине смены места жительства (переезд в другой город или страну), отсутствия первичной медицинской документации, отказа родителей. Таким образом, под наблюдением осталось 83 ребенка.

На основании катамнестического наблюдения детей с рецидивирующим БОС разделили на две группы в зависимости от исхода заболевания. В состав 1 группы вошли 39 пациентов с благоприятным прогнозом заболевания, отсутствием рецидивов БОС в последующие 6 лет наблюдения, у которых идентифицировали транзиторный фенотип БОС. Во 2 группу (с персистирующим фенотипом БОС) включили 44 ребенка, у которых БОС продолжал отмечаться в последующие годы с трансформацией в БА.

Контрольную группу составили 32 здоровых ребенка в возрасте от 1 года до 6 лет, в том числе сюда вошли 19 (59,4 %) мальчиков и 13 (40,6 %) девочек. Дети контрольной группы в течение последних 4 недель перед обследованием не болели вирусными и бактериальными инфекциями.

У всех исследуемых определяли интерлейкины (IL-1Я, IL-4, IL-6, IL-8) в сыворотке крови "сэндвич"-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов: "ИФА-ILHЯ", "ИФА-^-4", "ИФА-^-6", "ИФА-^-8", (ООО "Цитокин", Россия) [11].

С целью дальнейшего исследования клинико-патогенетических особенностей изучаемых фенотипов оценивали:

• эндогенные факторы риска: наследственную предрасположенность к атопии и БА, а именно - указание в анамнезе у матери, отца, братьев и сестер, бабушек и дедушек и других родственников на БА, аллергический ринит, бытовую, пищевую и медикаментозную аллергию; наследственную предрасположенность к заболеваниям органов дыхания, а именно - частые бронхиты, пневмонии у близких родственников; аллергологический анамнез (пищевая, бытовая, пыльцевая, эпидермальная, медикаментозная аллергия); данные соматического статуса - наличие хронической патологии органов желудочно-кишечного тракта, патологии верхних дыхательных путей; гендерные и возрастные особенности; факторы акушерского анамнеза (частота беременностей и родов, случаи антенатальной и интранатальной гибели плода, искусственное прерывание беременности); особенности течения настоящей беременности (угроза прерывания беременности, токсикоз, анемия, перенесенные острые респираторные заболевания во время беременности, сопутствующая хроническая патология у беременной, фетоплацентарная недостаточность; особенности родоразрешения (кесарево сечение); антеи/или постнатальные факторы развития ребенка (гестационный возраст, массо-ростовые особенности новорожденного, грудное вскармливание и др.); лабораторные показатели (уровень общего гемоглобина, уровень лейкоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, скорость оседания эритроцитов; уровень в сыворотке крови IL-1Я, крови IL-4, крови IL-6, крови IL-8; уровень иммуноглобулинов А, М, G, Е, уровень показателей фагоцитоза и клеточного иммунитета);

• экзогенные факторы риска: социально-гигиенические (место жительства, курение матери и/или членов семьи, наличие двух и более детей в семье). Анализировали временные и эпидемиологические данные - посещение детского сада, возраст ребенка при появлении первого синдрома бронхиальной обструкции, рецидивы бронхиальной обструкции после перенесенной пневмонии и/или бронхита.

Количественные переменные описывали с использованием среднего и стандартного отклонения. Номинальные переменные отображены с применением абсолютных и относительных частот. Клинические характеристики пациентов с транзиторным и персистирующим фенотипами БОС сравнивали с условно здоровыми детьми интересующего возрастного диапазона.

Полученные при анализе клинико-анамнестических данных качественные и количественные показатели были преобразованы в порядковые переменные, сгруппированы в четырехпольные таблицы сопряженности 2 X 2. На 1 этапе анализа оценивали прогностические коэффициенты (ПК) значимости различий исходов в зависимости от воздействия факторов риска. На 2 этапе анализа сравнивали частоты встречаемости наиболее значимых признаков и проводили попарное сравнение групп, используя критерий %2 с поправкой Йейтса на непрерывность и (или) точный (двусторонний) критерий Фишера. Различие двух сравниваемых величин считали достоверным при p < 0,05.

На 3 этапе анализа оценивали относительный риск (RR) и стандартную ошибку относительного риска (S) в виде (RR ± S), и рассчитывали для него 95 % доверительный интервал (CI). Определяли чувствительность (Se) и специфичность (Sp) риска. Полученную информацию использовали для расчета прогностической ценности полученных результатов с целью оценки вероятности наличия (LR+) или отсутствия (LR-) заболевания.

На 4 этапе анализа определяли критерий ф для оценки силы связи между номинальными переменными факторов риска и исходом. Интерпретацию полученных значений осуществляли в соответствии с рекомендациями Rea & Parker. Все исследования были выполнены с использованием статистического пакета "SPSS Statistics 17.0.1" for Windows фирмы SPSS Inc. и Microsoft Office Excel 2007 с применением многовариантного поэтапного логистического анализа.

Результаты исследования и их обсуждение. Наибольший интерес представляло изучение факторов риска, характерных для рассматриваемых фенотипов рецидивирующего БОС.

Современные авторы говорят о том, что одним из значимых факторов риска в формировании БА является атопия [1, 3, 4]. В данном исследовании проявления атопии у детей с персистирующим и транзиторным фенотипами БОС по сравнению с группой контроля является значимым предиктором. Так, у детей с персистирующим фенотипом БОС по сравнению с группой контроля ПК = 12,3, в то время как у детей с транзиторным фенотипом БОС по сравнению с группой контроля ПК = 10,3. Значимость этого фактора риска в развитии изучаемых фенотипов оказалась различной: для персисти- рующего фенотипа БОС критерий %2 составил 20,1 при р = 0,001, LR+ = 17,1, а для транзиторного фенотипа - критерий X2 = 8,7 при р = 0,004, LR+ = 10,7.

Для персистирующего фенотипа БОС отягощенный наследственный анамнез по аллергическим заболеваниям информативен (ПК = 4,4), критерий %2 составил 4,8 при р = 0,024, в то время как для транзиторного фенотипа БОС не имеет существенного значения (ПК= -1,1). Если анализировать значимость атопии в связи с наследственной предрасположенностью в зависимости от степени родства, то становится ясным, что атопия по материнской линии: ПК = 0,5, критерий %2 = 0,6 при р = 0,845, по отцовской линии - ПК = 3,1, критерий X2 = 0,1 при р = 0,899, еще менее значимым оказался риск при указании в анамнезе атопии у родственников II линии родства атопии: у дедушки ПК = -1,7, критерий X = 0,1 при р = 0,934 и бабушки ПК = 1,3, критерий X = 0,2 при р = 0,650.

Манифестация заболевания на первом году жизни характерна как для персистирующего фенотипа БОС - ПК = 10,1, критерий X = 8,2 при р = 0,005, так и для транзиторного фенотипа БОС - ПК = 9,7, критерий X2 = 6,6 при р = 0,010. Дебют заболевания возможен и на 2-3 году жизни, что характерно для реализации персистирующего (ПК = 9,8, критерий х 2 = 7,3 при р = 0,007) и транзиторного фенотипов БОС (ПК = 10,9, критерий х 2 = 11,0 при р = 0,001).

Несмотря на то, что в анализируемых фенотипах отмечался половой диссонанс (в исследуемых группах превалировали мальчики), гендерные характеристики не определены как значимые факторы риска в прогнозировании исхода рецидивирующего БОС. У детей с персистирующим фенотипом БОС сопутствующая патология верхних дыхательных путей не влияет на исход заболевания, в отличие от транзиторного фенотипа, при котором выявление такой патологии, как риносинусит (ПК = 9,3, критерий X2 = 5,7 при р = 0,018), аденоидит (ПК = 19,3, критерий X = 7,8 при р = 0,018), является достоверно значимым фактором в развитии заболевания.

Исследование стандартных лабораторных показателей крови выявило, что для детей с перси- стирующим фенотипом бронхообструкции характерны следующие изменения в гемограмме - эози- нофилия (ПК = 4,4, критерий X = 7,009 при р = 0,009), лейкопения (ПК = 2,9, критерий х 2=11,726, при р = 0,001).

При транзиторном фенотипе бронхообструкции достоверно значимых изменений в гемограмме не выявлено.

Анализ показателей фагоцитарного звена иммунитета достоверно значимых различий между группами сравнения не выявил. По-видимому, изменения в иммунограмме носят транзиторный характер, присущий детям раннего и дошкольного возраста. Достоверно высокие показатели IgG определены в обеих исследуемых группах: у детей с персистирующим фенотипом БОС - ПК = 8,5, критерий X = 21,1 при р = 0,001, у детей с транзиторным фенотипом - ПК = 8,6, критерий X = 32,6 при р = 0,001, что соответствует данным исследования, проведенного в Астраханском регионе [2].

Изучая на следующем этапе анализа наиболее значимые факторы риска в реализации рецидивирующего БОС, выявили, что для персистирующего фенотипа проявления атопии у исследуемых детей повышают вероятность реализации бронхиальной обструкции в 2,4 раза (RR = 2,42 ± 0,18, 95 % CI: 1,69-3,47), для транзиторного фенотипа БОС - в 2 раза (RR = 2,02 ± 0,16, 95 % CI: 1,46-2,77).

При оценке наследственного анамнеза установлено, что частота встречаемости атопии у родителей и родственников II линии (пищевая и медикаментозная аллергия, аллергический ринит) выше у детей с персистирующим фенотипом (RR = 1,25 ± 0,16, 95 % CI: 0,92-1,19).

Согласно представленным данным для транзиторного фенотипа БОС значимыми были такие факторы со стороны матери, как обострение хронической патологии во время беременности (RR = 1,45 ± 0,21, 95 % CI: 0,96-2,22), а для персистирующего фенотипа - количество беременностей более 2 (RR = 1,84 ± 0,26, 95 % CI: 1,09-3,09).

Также установлено, что в гемограмме у детей с персистирующим фенотипом БОС достоверно чаще определялись эозинофилия (RR = 1,54 ± 0,17, 95 % CI: 1,10-2,16), лимфоцитоз (RR = 1,44 ± 0,18, 95% CI: 1,01-2,05), лейкопения (RR = 2,54 ± 0,33, 95% CI: 1,33-4,84).

Особого внимания заслуживает определение уровня цитокинов в сыворотке крови. Так, у детей с транзиторным фенотипом БОС достоверно чаще определяли повышение IL-6 (RR = 1,63 ± 0,23, 95 % CI: 1,04-2,57), в то время как у детей с персистирующим фенотипом БОС отмечалось повышение всех изучаемых интерлейкинов: IL-1Я (RR = 1,92 ± 0,24, 95 % CI: 1,19-3,09), IL-4 (RR = 1,54 ± 0,17, 95 % CI: 1,10-2,16), IL-6 (RR = 1,73 ± 0,22, 95 % CI: 1,11-2,67), IL-8 (RR = 2,08 ± 0,373, 95 % CI: 1,0-4,31).

На следующем этапе был проведен сравнительный анализ значимости выявленных факторов риска развития рецидивирующего БОС (табл. 1).

Таблица 1

Анализ значимости факторов риска у детей с персистирующим и транзиторным фенотипами БОС

Примечание: точный критерий Фишера (двусторонний), * - p < 0,05

Применяя пошаговое исключение предикторов с учетом достоверности, построили клиникопрогностическую модель персистирующего фенотипа БОС с высоким риском трансформации в БА (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ величины эффекта предикторов персистирующего фенотипа БОС у детей

Примечание: Л - интерпретация полученных значений критерия ф согласно рекомендациям Rea&Parker: * - средняя взаимосвязь; ** - относительно сильная взаимосвязь; *** - сильная взаимосвязь

Многими исследователями доказана высокая вероятность (76 %) развития БА у детей в школьном возрасте с положительным прогностическим индексом - API, в то время как изучению возможного риска трансформации рецидивирующего БОС в БА у детей с отрицательным прогностическим индексом - API посвящено весьма мало работ [15, 17, 18, 20].

Таким образом, выявление у детей раннего возраста, имеющих на момент исследования отрицательный прогностический индекс API, наиболее значимых факторов риска возрастной эволюции рецидивирующего БОС в БА стало приоритетным направлением для данного исследования.

По данным литературы, одним из валидных критериев риска реализации БА у детей с рецидивирующим БОС, оцениваемых с помощью индекса API, является верифицированный диагноз БА у родителей [3]. В данном исследовании показана значимость любых проявлений атопии у родственников ребенка (как I, так и II линии родства).

В связи с тем, что эозинофилия, являясь одним из малых критериев прогностического индекса API, не имела в совокупности с другими критериями достаточных оснований для утверждения обратного, в исследование были включены дети, у которых определено содержание эозинофилов в периферической крови более 4 %. Так, у детей с транзиторным фенотипом БОС среднее значение эозинофилов в гемограмме составило 3,4 ± 0,5%, а у детей с персистирующим фенотипом - 4,7 ± 0,8 %, (р = 0,900, критерий Краскела-Уоллеса). Таким образом, в ходе многомерного анализа эозинофилия у детей с персистирующим фенотипом определена как значимый фактор риска развития БА.

Выявленные с помощью рутинных методов диагностики изменения иммунологической реактивности у детей с рецидивирующим БОС не имеют гендерных, возрастных и межгрупповых отличий, в связи с чем важным представлялось исследовать цитокиновый профиль у детей с исследуемыми фенотипами БОС.

Несмотря на то, что у детей с персистирующим фенотипом БОС отмечалось повышение уровня всего спектра представленных цитокинов, не все они могут быть использованы для верификации фенотипа. Так, повышение в сыворотке крови IL-6 выявлено в обоих изучаемых фенотипах БОС, поэтому для идентификации фенотипа он не пригоден.

Заключение. Наиболее значимыми предикторами в реализации бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом являются любые проявления атопии у ребенка, у родственников (вне зависимости от степени родства), гематологические показатели (эозинофилия и лейкопения), гипериммуноглобулинемия G и повышение в сыворотке крови уровня IL-1Я, IL-4, IL-6, IL-8.

Для транзиторного фенотипа бронхообструктивного синдрома предикторами являются сопутствующая патология верхних дыхательных путей (аденоидит, риносинусит), гипериммуноглобули- немия G, повышение в сыворотке крови уровня IL-6.

Для верификации персистирующего фенотипа могут быть использованы такие критерии, как любые проявления атопии у ребенка, у родственников (вне зависимости от степени родства), гематологические показатели (эозинофилия и лейкопения) и повышение в сыворотке крови уровня IL-4, IL-8.