Возможности внутрипросветной фотодинамической терапии в реканализации опухолевых стенозов верхних отделов желудочно-кишечного тракта

The experience of recanalization of various methods of endoscopic recanalization of tumor stenoses of the esophagus of the upper gastrointestinal tract is presented. A total of 30 patients were analyzed who underwent esophageal resection with gastric plastic surgery (28 patients (81.8%)) with a small intestine and (2 patients (19.2%)) with a graft and formation of an anastomosis based on invagination by K. N. Tsatsanidi. All patients underwent different variants of two-level lymph node dissection. All patients were diagnosed with a relapse of the disease at various times after surgery, and subsequently underwent systemic chemotherapy in the therapeutic mode of treatment. The main group consisted of 11 (36.6%) patients, restoring esophageal patency was performed by reanalization of the tumor by PDT destruction. The control group consisted of 19 (63.4%) patients who underwent palliative argon-plasma coagulation of recurrent esophageal carcinoma. According to the stage of the tumor process and the histological variant of the carcinoma, the groups are comparable (p< 0.05). During PDT and APK sessions, esophageal recanalization was achieved in 100% of cases. The average number of sessions was 4.23±0.8 for PDT and 8.25±1.7 for APC over the entire treatment period. The average" relapse-free " period of dysphagia in PDT is 3.59 weeks, and 1.97 weeks in APC recanalization. Median survival was 11.1 months. in patients with primary and 9.8 months in control group.

Keywords: esophageal cancer, recanalization of the esophagus, argon plasma coagulation, photodynamic therapy.

Несмотря на имеющиеся успехи и прогресс в онкологии, среди пациентов, получавших хирургическое и комплексное лечение рака пищевода, примерно у 4-29% больных развиваются локорегионарные рецидивы заболевания в различные сроки, у 21-49% пациентов - прогрессирование в виде регионарных лимфогенных и отдаленных метастазов [1; 2]. Основным клиническим проявлением опухолевого поражения верхних отделов ЖКТ является дисфагия, и именно восстановление энтерального питания является первостепенной задачей у данной категории больных [3-5]. Однако большинство паллиативных эндоскопических методик восстанавливают проходимость пищевода на срок от нескольких дней до месяца. Использование способов эндоскопической реканализации без эндопротезирования (аргоно-плазменная реканализация, бужирование) уже на первой недели после выполнения манипуляции приводит к рецидиву дисфагии у 70% пациентов, а также связано с возникновением кровотечений при ненадлежащем выполнении процедуры в 1,523,7% случаев [6-8]. В то же время эффективность применения аргоно-плазменной коагуляции в реканализации стенозирующих опухолей пищевода остается неудовлетворительной, показатели смертности в течение 30 дней после манипуляции составляют 33,3% [9; 10]. Учитывая опыт различных авторов, использование стентов рекомендуется у пациентов, ожидаемая продолжительность жизни которых не будет превышать 4 мес. [10; 11]. Кроме того, стентирование пищевода несет за собой большое количество осложнений (кровотечение во время постановки стента - 5,7% больных, миграция стента - 10%, рестеноз опухоли - 8-57% случаев [10-12]. Таким образом, вопрос о безопасном и эффективном использовании эндоскопических методик в реканализации опухолевых стенозов остается дискутабельным и требующим поиска новых путей решения.

Цель исследования: продемонстрировать эффективность методик внутрипросветной эндоскопической фотодинамической терапии и АПК-реканализации в восстановлении проходимости пищевода при стриктурах опухолевого генеза у больных местными рецидивами эзофагеальной карциномы.

Материалы и методы исследования. В исследование включены 30 больных эзофагеальными карциномами, которым за период с 2013 по 2018 г. выполнены лечебные сеансы эндоскопической внутрипросветной реканализации пищевода по поводу местного рецидива рака. Всем больным в разные сроки выполнена резекция пищевода с двухуровневой (диссекция регионарных лимфоколлекторов грудной и брюшной полостей) лимфодиссекцией, эзофагопластикой желудочным 28 (93,3%) и тонкокишечным 2 (6,7%) трансплантатом, формированием инвагинационного анастомоза по К.Н. Цацаниди. Внутрипросветные воздействия проводили между циклами системной химиотерапии в терапевтическом режиме FLOT (оксалоплатин, натрия лефофолинат, 5-фторурацил, доцетаксел), которые получали все пациенты. Главным клиническим симптомом локорегиональной прогрессии заболевания являлась выраженная дисфагия. Основную группу составили 11 больных (36,6%), получивших сеансы деструкции опухолевых тканей

методом внутрипросветной фотодинамической терапии (ФДТ). Средний возраст в основной группе 59,0 ± 1,2 года, средний безрецидивный период составил 14,3 месяца (рис. 1). Контрольную группу составили 19 (63,4%) пациентов, которым выполнялись сеансы аргоноплазменной реканализации (АПР) опухолевого стеноза пищевода. Средний возраст в контрольной группе составил 62,6 ± 1,7 года, средний безрецидивный период - 15,6 месяца (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных по времени жизни без рецидива РП:

А - в основной группе ФДТ; Б - в контрольной группе АПР

В группе ФДТ наиболее часто встречались опухоли средней трети пищевода и зоны кардиоэзофагеального перехода - по 5 (45,5%) пациентов, а поражение нижней трети выявлено у 1 (9,0%). В контрольной вовлечение нижней трети отмечено у 11 (57,8%), средней трети - 4 (21,0%), верхней трети пищевода - 1 (5,3%), распространение протяженной опухоли на среднюю и нижнюю треть отмечено у 3 (15,9%) больных группы АПК- реканализации (рис. 2, 3).

Опухоли с глубиной инвазии Т3 имели место у 6 (54,5%) больных, Т4 у остальных больных 5 (45,5%) основной группы. В контрольной группе у всех больных степень глубины инвазии соответствовала Т4 (100%). В основной группе метастатическая лимфаденопатия N3 верифицирована у 5 (45,5%), N2-2 (18,2%), у 4 (36,3%) пациентов метастатического поражения лимфоузлов не выявлено. Степень регионального метастазирования в контрольной группе: N2 - 12 (63,1%), N3 - 7 (36,9%) (таблица). По гистологическому варианту в основной группе в большинстве случаев верифицирована низко- и умереннодифференцированная аденокарцинома - у 5 (45,5%) и 2 (18,2%) больных, а низкодифференционный плоскоклеточный рак - у 4 (36,3%) пациентов. У 3 (15,7%) из 19 пациентов контрольной группы диагностирован плоскоклеточный рак pG2-G3, а у 16 (84,3%) - умереннодифференцированная аденокарцинома.

Рис. 2. Распределение пациентов основной группы по локализации опухоли

Рис. 3. Распределение пациентов контрольной группы по локализации опухоли

Стадирование опухолевого процесса у больных РП основной и контрольной групп по критериям pTNM согласно TNM 8^th ed., 2017

Рис. 4. Распределение пациентов по гистологическому варианту опухоли: А - в основной группе ФДТ; Б - в контрольной группе АПР

Реканализация опухолевого стеноза осуществлялась методом внутрипросветной фотодинамической терапии. В качестве фотосенсибилизатора (ФС) применялась диметилглюкаминовая соль хлорина Е6 «Фотодитазин» (ООО «Вета-Гранд», РФ). Данный ФС хлоринового ряда второго поколения предназначен для лечения злокачественных новообразований пищевода согласно нозологической классификации (МКБ- 10). Однократную инфузию ФС внутривенно капельно в дозах 1,0--1,4 мг/кг массы тела пациента проводили за 90-120 минут до вмешательства в условиях полузатененной палаты с защитой глаз темными очками. Согласно фармакокинетическим свойствам максимальная концентрация ФС в сыворотке крови достигалась через 15-30 минут и достаточно быстро снижалась. В опухоли, наоборот, максимальная концентрация ФС 10-20 мкг/мл достигалась ~ через 1 час, при более быстром его выведении из окружающих опухоль здоровых тканей.

В качестве источника света использовался полупроводниковый лазер «Латус» (фирмы «Аткус», РФ) с длиной волны 662 ± 10 нм, площадью засвечивания 4 см², мощностью 8 Вт, временем облучения 30 мин., суммарной световой дозой 24 ± 6 Дж / см², плотностью мощности 20-30 мВт/см². Гибкий световод доставлялся к опухоли по инструментальному каналу эндоскопов Gif H180, Gif Q165 фирмы Olympus.

Сеансы АПК-реканализации проводились при помощи высокочастотного генератора ERBE 300D в режиме Pulsed Coagulation, мощность 30-45 ВТ, поток аргона 2 л/мин. Гибкий зонд-электрод подводился к зоне опухолевого стеноза по инструментальному каналу эндоскопа Gif Q165 фирмы Olympus.

Результаты исследования и их обсуждение. В результате проведении сеансов внутрипросветной фотодинамической терапии и аргоно-плазменной реканализации пищевода у всех больных удалось достичь временного купирования дисфагии. Среднее количество сеансов составили 4,2 ± 0,8 при ФДТ и 8,3 ± 1,7 при АПК-реканализации за весь период лечения. Средний период жизни больных после воздействия внутрипросветной фотодинамической терапии до возврата клиники тяжелой дисфагии, потребовавший повторного вмешательства, составил 25,2 дня, а после сеанса АПК-реканализации - 14,1 дня при уровне значимости различий p = 0.018 по Log-Rank критерию (рис. 5). При оценке непосредственных исходов внутрипросветных вмешательств у 2 (10,5%) пациентов контрольной группы развились кровотечения из зоны опухоли, которые купированы консервативно. У пациентов основной группы осложнений и фототоксических реакций не отмечено.

Рис. 5. Кривые времени жизни без рецидива выраженной дисфагии после внутрипросветных вмешательств у пациентов основной и контрольной групп

Различия показателей общей скорригированной выживаемости больных в сравниваемых группах оценивались по совокупной доле выживших больных, рассчитанной методом Каплана-Мейера, и сравнивались по логарифмическому ранговому критерию (рис. 6).

Также показаны медианы общей выживаемости больных в зависимости от применяемой методики местного противоопухолевого лечения. В группе больных, получивших ФДТ-реканализацию пищевода, составила 11,1 месяца. В группе пациентов группы АПР-воздействия 50% наблюдаемых больных прожили - 9,8 месяца.

Рис. 6. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера больных РП контрольной группы (зеленая линия) и основной группы (синяя линия)

Из рисунка 6 видно, что при сравнительном анализе общей выживаемости больных контрольной и основной групп статистически значимых различий получено не было (p = 0,068). Это свидетельствует об отсутствии значимого влияния выбора методики внутрипросветного лечения опухолевого стеноза на продолжительность жизни больных с рецидивом рака пищевода. С учетом этого целесообразность выбора того или иного метода паллиативного воздействия на опухолевый стеноз должна определяться кратностью сеансов, требующихся для обеспечения энтерального питания и качества жизни больных.

Выводы. Внутрипросветная фотодинамическая терапия является безопасным и эффективным методом восстановления проходимости пищевода при местном рецидиве эзофагеального рака, позволяет увеличить интервалы между повторными вмешательствами по поводу рецидивирующей дисфагии по сравнению с методикой АПР.

Также следует отметить, что вышеописанные противоопухолевые лечебные методики воздействия на местный рецидив рака пищевода не оказывают влияния на общую продолжительность жизни больных.

Список литературы