Интраоперационная фотодинамическая диагностика и новый взгляд на радикализм хирургического вмешательства при раке пищевода

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ФГБОУ ВО

Интраоперационная фотодинамическая диагностика и новый взгляд на радикализм хирургического вмешательства при раке пищевода

Протченков М.А., Павелец К.В.,

Русанов Д.С., Павелец М.К.,

Карпова Р.А., Орел В.И.,

Антипова М.В., Синявская О.Л.

Санкт-Петербург, Россия

Аннотация

На современном этане от точности интраоперационного стадирования рака пищевода также зависят и радикализм вмешательства, уточненный прогноз для пациента, обоснование дальнейших лечебных модальностей. Традиционный метод стадирования карциномы посредством интраоперационной физикальной ревизии не может быть точным, особенно для непальпируемых, невидимых, оккультных фокусов опухолевой ткани. Анализировались метод физикальной оценки распространенности эзофагеальной карциномы на основе макроскопической визуализации, пальпации и ревизии органов брюшной полости (ОБП) и органов грудной клетки (ОГК), использованный опытным хирургом у 109 оперированных больных (контрольная группа ИО физикального определения стадии), а также метод интраоперационной фотодинамической (флуоресцентной) диагностики рака пищевода (основная группа ИО ФДД), примененный у 101 пациента во время выполнения резекций пищевода по поводу рака. По количеству ИО, ИП, ЛО, ЛП результатов для вышеуказанных методик клинического стадирования рассчитывались показатели чувствительности, специфичности, точности с расчетом 95%-ного доверительного интервала до критериев M и R интраоперационной дифференцировки стадии рака пищевода. Учитывая полученные данные, можно сказать, что применение во время операции простой, безопасной ИО ФДД по принципам флуоресцентно-наведенной хирургии рака пищевода, реализованной в системе «Флуовизор», позволяет корригировать лечебную тактику, предоставляя хирургам возможность дифференцировать объем лимфодиссекции, повышать радикализм и онкологическую чистоту операции.

Ключевые слова: рак пищевода, интраоперационное стадирование, M-статус, R-статус, фотодинамическая диагностика

Annotation

Intraoperative photodynamic diagnosis and new sight on radicalism of surgical intervention at esophageal cancer

At the present stage, the accuracy of intraoperative staging of esophageal cancer also depends on the radicalism of the intervention, the refined prognosis for the patient, the justification of further therapeutic modalities. The traditional method of staging carcinoma through intraoperative physical revision cannot be accurate, especially for non-palpable, invisible, occult foci of tumor tissue. Analyzed physical method of prevalence estimation esophageal carcinoma based on macroscopic visualization, palpation and revision of the abdominal cavity and the chest, used by an experienced surgeon in 109 patients (control group physical IO staging), and method of intraoperative photodynamic (fluorescent) diagnostics of esophageal cancer (main group of IO PhDD) applied in 101 patients during the execution of resection of the esophagus for cancer. According to the number of truenegative, true-positive, false-negative, false-positive results for the above methods of clinical staging, sensitivity, specificity, accuracy were calculated with the calculation of 95% confidence interval to the criteria of M and R intraoperative staging of esophageal cancer. Considering the data obtained we can say that the application during the operation is simple, safe, IO PhDD according to the principles of fluorescence-induced surgery of esophageal cancer that is implemented in the «Fluvisol», allows the correction of therapeutic tactics, giving surgeons the ability to differentiate the volume of lymph node dissection, to increase the radicalism and cancer clean surgery.

Постановка проблемы

Известные недостатки дооперационной дифференцировки стадии пищеводной карциномы в виде низкой чувствительности, точности и специфичности многочисленных диагностических методик были изложены и обсуждены нами в предыдущей статье [1]. В этой связи интраоперационная диагностика распространенности опухолевого процесса и уточнение стадии рака пищевода остаются актуальными задачами современной хирургической онкологии, поскольку именно стадирование опухолевой карциномы во время операции определяет резектабельность процесса, объем резекции, а также выбор пластического материала. От точности интраоперационного стадирования рака пищевода также зависят и радикализм вмешательства, уточненный прогноз для пациента, обоснование дальнейших лечебных модальностей. Однако визуального осмотра и пальпации часто недостаточно для хирурга, чтобы определить линии отграничения опухолевых масс от интактных тканей, выявить и подтвердить местонахождение метастазов. Традиционный метод определения стадии карциномы посредством интраоперационной физикальной ревизии не может быть точным, особенно для непальпируемых, невидимых, оккультных фокусов опухолевой ткани [2]. Физикальное выявление стадии рака пищевода часто затрудняет параканкрозное воспаление с вовлечением смежных структур, что вынуждает хирургов прибегать к резекции смежного органа или сокращать объем операции до паллиативного. Интраоперационная макроскопическая ревизия приводит к завышению степени инвазии опухоли у каждого пятого больного, поскольку морфологическое исследование удаленного препарата, дифференцированного как sT4, показывает истинное врастание опухоли в окружающие органы (pT4) в 80% случаев. Различие между sT и pT особенно значимо при интраоперационной оценке инвазии рака пищевода в легкие и перикард [3]. Макроскопически и физикально определить опухолевую инвазию слоев полого органа, в том числе пищевода, во время операции крайне затруднительно, потому это удается уточнить менее чем в трети случаев.

Как упоминалось нами ранее, другие методы интраоперационного стадирования, такие как срочное гистологическое исследование замороженного края опухоли и лимфоузла, интраоперационное ультразвуковое исследование, экспресс-цитология, далеко не всегда соответствуют клиническим ожиданиям. Эти трудоемкие методики, обладая недостаточной точностью, не обеспечивают непрерывного мониторинга ситуации в режиме реального времени во время вмешательства [4]. Известные методы, адаптированные к интраоперационному применению, такие как спиральная компьютерная томография (СКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), могут предоставить большое количество информации для определения стадии и значительно облегчить интраоперационные манипуляции [5]. Однако они содержат множество ограничений, не находя широкого использования в хирургической практике. Громоздкость аппаратуры при размещении в операционной, сильные магнитные поля, ионизирующее излучение, использование радиоактивных веществ приводят к серьезным проблемам обеспечения безопасности больных и медперсонала [6]. Интраоперационная флуоресцентная визуализация в настоящее время активно внедряется в повседневную практику хирургической онкологии, соответствует современным требованиям к интраоперационным технологиям, а именно к визуализации опухолевых тканей в режиме реального времени, что позволяет оценивать происходящие в них изменения во время операции. Это предопределяет появление интраоперационных методов визуализации на основе флуоресценции и разработку концепции «fluorescence image-guided surgery» - хирургии с флуоресцентным наведением [7]. Одной из активно разрабатываемых технологий является интраоперационная навигация с оптической визуализацией в ближнем инфракрасном (NIR) спектре с длиной волны 700-900 нм. Флуоресцентный сигнал испускается контрастным агентом - веществом-флуорофором, поглощенным опухолевыми тканями. Видимый свет, освещающий флуорофор, проникает в ткани на глубину нескольких микрометров, тогда как ближний инфракрасный свет может проходить через кровь и ткани на несколько миллиметров, достигая глубины 1 см [1]. Флуоресцентную визуализацию отличают высокие контрастность, разрешение и безопасность по сравнению с другими методами [8]. В настоящее время в клинической практике для интраоперационной флуоресцентной визуализации наиболее широко используются контрастные вещества (или флуорофоры): индоцианиновый зеленый (ICG), 5-аминолевулиновая кислота - 5-Aminolevulinic acid (5-ALA) и метиленовый синий [9].

Впервые о применении интраоперационного выявления стадии местнораспространенного рака пищевода in humani с использованием ICG сообщено в 2018 г. O.T. Okusanya et al. Клиническое исследование преследовало цели коррекции объема лимфодиссекции, персонализации морфологического исследования наиболее значимых региональных лимфоузлов за пределами параэзофагеальных коллекторов, изучения труднопредсказуемого лимфатического пути метастазирования рака пищевода [10].

Насущной потребностью развития флуоресцентно-наведенной хирургии рака пищевода (РП) остается интраоперационное исследование смежных областей резекции, таких как аорта, трахея и область возвратных гортанных нервов. Пилотные исследования M. Motoori et al. с использованием в качестве флуорофора 5-аминолевуленовой кислоты по ИО ФДД резидуальных очагов рака в краях резекции вокруг трахеи были выполнены в 2015 г., но их трактовка оказалась чрезвычайно затруднительной, а сами результаты не опубликованы [11]. Но в то же время на фоне очевидных недостатков других методов стадирования рака пищевода интраоперационная флуоресцентная визуализация и фотодинамическая диагностика метастазов рака пищевода в лимфатические узлы на сегодняшний день являются выполнимыми при поиске новых комбинаций флуорофоров/фотосенсибилизаторов, хирургических доступов к лимфоколлекторам средостения и брюшной полости и при дальнейшем техническом совершенствовании интраоперационных систем флуоресцентной визуализации [12, 13].

Однако в изученной нами литературе не встречались публикации о диагностической ценности интраоперационного флуоресцентного исследования онкологической чистоты выполняемого резекционного вмешательства и поиска отдаленных метастазов рака пищевода. Продолжение исследований в этом направлении представляется актуальной задачей, способной сделать этот метод простым и быстрым интраоперационным диагностическим инструментом, что может революционизировать хирургическую стратегию рака пищевода.

Цель работы: сравнить возможности метода интраоперационной физикальной ревизии и метода интраоперационной фотодинамической диагностики в оценке радикализма резекционных вмешательств и верификации отдаленного метастазирования рака пищевода.

Материалы и методы исследования

В работе проведен сравнительный анализ диагностической эффективности двух методов интраоперационного определения стадии РП. Анализировались метод физикальной оценки распространенности эзофагеальной карциномы на основе макроскопической визуализации, пальпации и ревизии органов брюшной полости (ОБП) и органов грудной клетки (ОГК), использованный опытным хирургом у 109 оперированных больных (контрольная группа ИО физикального определения стадии), а также метод интраоперационной фотодинамической (флуоресцентной) диагностики рака пищевода (основная группа ИО ФДД), примененный у 101 пациента во время выполнения резекций пищевода по поводу рака. При этом методика выполнения ИО ФДД, а также характеристики фотосенсибилизаторов, режимы и дозировки их введения не отличались от представленных в предыдущей статье. Результаты ИО дифференцировки стадии опухолевого процесса по правилам TNM классификации 8-го издания, 2017 г., являлись основанием для выбора уровня резекции пищевода, формирования эзофагогастроанастомоза, объема резекции желудка, варианта лимфодиссекции и эзофагопластики. Методикой сравнения - эталоном выявления стадии опухолевого процесса - явились результаты патоморфологического исследования образца резекции по категориям pTNM 8^th ed, 2017.

Степень радикальности оперативного вмешательства (sR статус) верифицировалась как до, так и после момента удаления препарата по флуоресцентным границам опухолевого очага и его распространению на соседние органы путем сравнения границ ярко флуоресцирующего очага относительной интенсивностью > 0,3 Ед на мониторе «Флуовизора» с анатомическими границами пораженного органа и его лимфоколлекторов в средостении и/или верхнем этаже брюшной полости.

Отдаленное метастазирование (sM статус) карциномы констатировалось посредством поиска флуоресцентных очагов с интенсивностью > 0,3 Ед в проекции анатомических образований средостения, брюшной полости и в мягких тканях шеи при выполнении шейного доступа.

После получения результатов патоморфологического исследования образца резекции, на основании сравнения sRM- и pRM-статусов каждого больного РП проводился подсчет истинно положительных (ИП), истинно отрицательных (ИО), ложноположительных (ЛП) и ложноотрицательных (ЛО) результатов. По количеству ИО, ИП, ЛО, ЛП результатов для изучаемых методик интраоперационного определения стадии рассчитывались процентные показатели чувствительности (ИП/ИП+ЛО)х100, специфичности (ИО/ИО+ЛП)х100 и точности (ИО+ИП/ИП+ИО+ЛО+ЛП)х100 с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ).

интраоперационный резекционный карцинома пищевод флуовизор

Результаты исследования и их обсуждение

Как указано выше, поиск и верификация отдаленных метастазов рака пищевода, не осязаемых при ревизии и не определяемых визуально, осуществлялись с помощью ИО ФДД посредством применения «Флуовизора» в основной группе у 101 больного. В контрольной группе проведен анализ точности оценки M-статуса больных РП по результатам физикальной ревизии у 109 оперированных больных без использования методики ИО ФДД (табл. 1).

Из таблицы 1 видно, что прогностическая ценность положительного результата физикальной интраоперационной диагностики отдаленных метастазов РП составляет 66,7%, что не может удовлетворять современным позициям в онкохирургии пищевода. Набольшую точность поиска отдаленных метастазов РП показала методика ИО ФДД (табл. 2).

Таблица 1

Распределение оперированных больных по критерию M, оцениваемому при физикальной ревизии зоны операции (sM «физикально»), при патоморфологической верификации (pM) и их сравнение

Таблица 2

Распределение оперированных больных по критерию M, определенному с помощью ИО ФДД (sM), патоморфологически (pM), и их сравнение

Данные таблицы 2 наглядно показывают, что прогностическая ценность положительного результата в оценке M-статуса при использовании ИО ФДД составила 85,7%, что почти в полтора раза выше, чем при использовании метода физикальной ревизии. Это объясняется способностью «Флуовизора» определять флуоресцентную активность очагов, визуально и/или пальпаторно подозрительных на метастазы, а также идентифицировать макроскопически невидимые, неосязаемые метастазы на поверхности органов и на серозных оболочках. Четыре случая макроскопически не видимого оператором канцероматоза брюшины, но выявленных «Флуовизором» (рис. 1), были гистологически подтверждены при аденокарциномах абдоминального отдела пищевода и расценены как sM1. В этих случаях паллиативный характер резекционного вмешательства являлся основанием избежать необоснованного расширения объема операции.

Рис. 1. Клинический пример. По результатам предоперационного стадирования установлен диагноз: аденокарцинома абдоминального отдела пищевода. cT4aN1M0G3. Стадия ШВ

Вывод

Изучаемая методика дает возможность интраоперационно уточнить стадию процесса и определить более точный прогноз для пациента. Применение во время операции простой, безопасной ИО ФДД по принципам флуоресцентно-наведенной хирургии рака пищевода, реализованной в системе «Флуовизор», позволяет корригировать лечебную тактику, предоставляя хирургам возможность дифференцировать объем лимфодиссекции, повышать радикализм и онкологическую чистоту операции.

Список литературы

1. Павелец К.В., Протченков М.А., Русанов Д.С., Павелец М.В., Карпова Р.А., Орел В.И., Оглоблин А.Л., Антипова М.В. Оценка эффективности современных методов диагностики в дооперационном стадировании лимфогенной распространённости рака пищевода // Современные проблемы науки и образования. 2019. №3.

2. Vahrmeijer A.L., Hutteman M., van der Vorst J.R., van de Velde C.J., Frangioni J.V. Image- guided cancer surgery using near-infrared fluorescence. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013. Vol. 10. No 9. P. 507-518.

3. Matsubara T., Ueda M., Kokudo N., Takahashi T., Muto T., Yanagisawa A. Role of esophagectomy in treatment of esophageal carcinoma with clinical evidence of adjacent organ invasion. World J. Surg. 2001. Vol.25. No 3. Р. 279-284.

4. Keating J., Tchou J., Okusanya O., Fisher C., Batiste R., Jiang J., Kennedy G., Nie S. Singhal SIdentification of breast cancer margins using intraoperative near-infrared imaging. J. Surg. Oncol. 2016. Vol. 113. No 5. P. 508-514.

5. Elliott J.T., Dsouza A.V., Davis S.C., Olson J.D., Paulsen K.D., Roberts D.W., Pogue B.W. Review of fluorescence guided surgery visualization and overlay techniques. Biomed Opt. Express. 2015. Vol. 6. No 10. P. 3765-3782.

6. Jun He, Leping Yang, Wenjun Yi, Wentao Fan,Yu Wen, Xiongying Miao, Li Xiong. Combination of Fluorescence-Guided Surgery With Photodynamic Therapy for the Treatment of Cancer. Mol. Imaging. 2017. Vol. 16.

7. Zaidi N., Bucak E., Okoh A., Yazici P., Yigitbas H., Berber E. The utility of indocyanine green near infrared fluorescent imaging in the identification of parathyroid glands during surgery for primary hyperparathyroidism. J. Surg. Oncol. 2016. Vol. 113. No7. P. 771-774.

8. Hilderbrand S.A., Weissleder R. Near-infrared fluorescence: application to in vivo molecular imaging. Curr. Opin. Chem. Biol. 2010. Vol. 14. Vol.1. P. 71-79.

9. Tummers Q.R., Verbeek F.P. Schaafsma B.E., Boonstra M.C., van der Vorst J.R., Liefers G.J., van de Velde C.J., Frangioni J.V., Vahrmeijer A.L. Real-time intraoperative detection of breast cancer using near-infrared fluorescence imaging and Methylene Blue. J. Surg. Res. 2013. Vol. 181. No 2. P. 262-271.

10. Okusanya O.T., Hess N.R., Luketich J.D., Sarkaria I.S. Infrared intraoperative fluorescence imaging using indocyanine green in thoracic surgery. Eur. J. Cardiothorac Surg. 2018. Vol. 53. No 3 - P. 512-518.

11. Motoori M., Yano M., Tanaka K., Kishi K., Takahashi H., Inoue M., Saito T., Sugimura K., Fujiwara Y., Ishikawa O., Sakon M. Intraoperative photodynamic diagnosis of lymph node metastasis in esophageal cancer patients using 5-aminolevulinic acid. Oncol. Lett. 2015. Vol.10. No 5. P. 3035-3039.

12. Takeuchi H., Kawakubo H. Nakamura R., Fukuda K., Takahashi T., Wada N., Kitagawa Y. Clinical Significance of Sentinel Node Positivity in Patients with Superficial Esophageal Cancer. World J. Surg. 2015. Vol. 39. No 12. P. 2941-2947.

13. Kinami S., Kosaka T. Laparoscopic sentinel node navigation surgery for early gastric cancer. Transl. Gastroenterol Hepatol. 2017. Vol. 9. No 2. P. 42-47.

Размещено на allbest.ru