Патофизиологические основы восстановления высших корковых функций

Нарушение высших корковых функций - достаточно распространенный синдром у пациентов с очаговыми поражениями головного мозга (инсультом, черепно-мозговой травмой, нейроонкологической патологией), в значительной степени снижающий качество их жизни. До недавнего времени серьезным препятствием к разработке научно обоснованной системы когнитивной реабилитации был недостаток знаний о патофизиологических основах восстановления когнитивных функций.

Целью настоящего обзора было обобщение современных представлений о механизмах восстановления высших корковых функций при очаговых поражениях головного мозга с позиции коннектома.

Коннектомика - это новая сфера научного поиска, одной из основных задач которой служит воссоздание карты контактов нейронов головного мозга (коннектома). Коннектом является математической моделью, отражающей структурные и функциональные связи между анатомически разнящимися мозговыми регионами с опорой на мультимодальные нейровизуализационные методики [1]. Структурные связи визуализируются методом трактографии и не освещают концепции коннектома в полной мере. Функциональные связи определяются функциональной МРТ в покое или в момент реакции на внешние стимулы и отражают взаимное влияние различных церебральных областей [2].

Установлено, что развитие синаптических связей в головном мозге реализуется в ответ на возбуждающие стимулы разной интенсивности и модальности. Сила связей в пределах коннектома определяет когнитивный профиль индивида. Однако наряду с «сильными» связями существуют и «слабые» связи между отдаленными церебральными регионами, и их число коррелирует с уровнем интеллекта. В процессе формирования связей происходит естественное разделение нейронов на группы - модули, активируемые стимулами, которые генерируются конкретными обучающими выборками [3]. Модульная парадигма была выдвинута В. Маунткаслом для объяснения принципов динамической организации нейронной сети головного мозга. Модуль по сути является локальной нервной цепью, имеющей вход и выход и передающей информацию после преобразований, специфических для данного модуля. Внешние межмодульные связи избирательны, многочисленны и специфичны и представляют собой реципрокную сеть коммуникаций между структурами анатомически разных областей. Деятельность каждого модуля обусловлена соотношением тормозных и возбуждающих импульсов, активированных общим афферентным стимулом. В основу когнитивных процессов заложен повторный вход импульсов в одни и те же модули после их процессинга в других нейронных ансамблях, что позволяет сопоставлять имеющуюся информацию с преобразованиями, произошедшими в системе со временем. Данный механизм детально описан для гиппокампа, мозжечка и неокортекса.

Помимо этого, нейроны, входящие в модули, обладают способностью к генерации спонтанных аритмичных осцилляций, возможно, лежащих в основе интуитивного мышления [4]. Флюктуации покоя регистрируются в BOLD (BloodOxygenLevelDependent)-режиме функциональной МРТ головного мозга. Активное состояние покоя определяет характер реагирования системы на внешние стимулы. Интенсивность осцилляций покоя коррелирует с результатами выполнения когнитивных тестов, достоверно снижается в пожилом возрасте, а также при депривации сна [5; 6]. По данным исследований, активация префронтальной коры во время оценки регулирующих функций также напрямую связана с исходным уровнем спонтанных осцилляций. При этом выявлены функциональные связи между активацией покоя префронтальной коры и немоторных областей мозжечка. Состояние покоя коннектома индивида определяет степень выраженности и направление нейропластических процессов, эффективность нейроцитопротекции и медиаторной терапии [7].

Самоорганизация нервной системы основана на внутренней способности нейронов и модулей проявлять те или иные свойства для облегчения интеграции [8]. При этом между популяциями нейронов в процессе самоорганизации может быть как сотрудничество, так и конкуренция. Конкуренция нейронов приводит к разнообразию их синаптических контактов. Обучившись, нервные клетки будут распознавать те или иные свойства образа независимо от локации этого образа в поле многомерных нейронных сетей. Это свойство определяет потенции коннектома к регенерации. Если обученный нейрон погибает, его место занимает другой, реагирующий максимально интенсивно и обученный заново. Предопределенность этого процесса опосредована геномом, к которому организм постоянно обращается, применяя те или иные нейронные программы. Формирование модулей находится под контролем гомеобоксных (селекторных) генов. головной мозг очаговое поражение

Геном человека - своего рода фундамент, биоинформационный план архитектоники нервной системы. Вместе с тем головной мозг удивительно пластичен и изменчив в рамках заданных геномом исходных параметров. Адаптация нервной ткани к условиям среды - базовый биологический процесс, включающий нейропротекцию, нейропластичность и нейрогенез. Под нейропротекцией понимают все приспособительные нейрональные механизмы, направленные против повреждающих факторов. Нейропластичность - свойство нервной системы изменять структурно-функциональную организацию - лежит в основе обучения, адаптации организма к меняющимся условиям среды, восстановления после повреждений, вызванных теми или иными патологическими состояниями [9]. Исследования в этой области проводятся у пациентов с очаговыми поражениями головного мозга методами диффузионно-взвешенной и функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и транскраниальной магнитной стимуляции. Максимальный пластический потенциал зафиксирован в неокортексе, однако аналогичные процессы протекают в той или иной степени во всех церебральных областях. Феномен нейропластичности реализуется благодаря целому ряду процессов: изменениям количества нейронов и связей между ними, реакции нейроглии, ультраструктурным изменениям внутри нейронов, адаптации микроциркуляторного русла [10]. Важнейшая роль отводится синаптическим перестройкам, которые реализуются с помощью явления долговременной потенциации - длительного повышения электрической и белоксинтезирующей активности нейронов определенного модуля вследствие тетанизации его афферентного входа. Долговременная потенциация обеспечивает разрешение неврального шока после уменьшения отека, лежит в основе денервационной гиперчувствительности при повреждении терминали пресинаптического аксона и синаптической гиперэффективности при повреждении нескольких его ветвей. Регенеративный аксональный спраутинг - рост поврежденного аксона - возможен только в периферической нервной системе. В ткани головного мозга травма аксона носит необратимый характер из-за отсутствия фактора роста нервов (NGF), продуцируемого на периферии шванновскими клетками, ингибирующих влияний олигодендроглии и фагоцитарной активности микроглии. Тем не менее ряд исследований доказал наличие в коре головного мозга коллатерального аксонального спраутинга, который, по-видимому, играет важную роль в восстановлении высших корковых функций [11].

Помимо химических синапсов, в ткани головного мозга при некоторых патологических состояниях описаны другие формы связи между нейронами. Электрические контакты мембраны формируют комплекс пор, проницаемый как для ионов и небольших молекул, так и для олигопептидов - своеобразный синцитий из слившихся нейронов. Этот феномен описан в мозжечке и неокортексе при ишемическом повреждении, нейроСПИДе, лейкоэнцефалите, токсическом поражении головного мозга [12]. Его роль в реализации нейропластичности нуждается в выяснении.

Синаптогенез и спраутинг сопровождаются структурными изменениями астроглии, увеличением площади контактов между астроцитами и синапсами, изменением метаболической активности глиальных клеток. Помимо аксональных перестроек, повреждающий агент провоцирует и активацию латентных нейрональных сетей. Этот феномен играет важную роль при выполнении многоэтапных нейрохирургических операций по удалению больших объемов патологических образований: последовательная активация латентных нейрональных сетей позволяет максимально сохранить высшие корковые функции [11]. В дальнейшем утраченные функции могут взять на себя ранее не задействованные области пораженного полушария, гомологичные области интактного полушария, а также нейроны, расположенные перифокально патологическому очагу.

Частичный регресс когнитивных нарушений в течение первых недель после остро развившегося патологического состояния (инсульт, черепно-мозговая травма) связан с уменьшением выраженности диашиза [10]. Исследование когнитивных нарушений и нейровизуализационной картины при поражении гемисферы мозжечка выявило функциональное подавление теменной, лобной и височной коры, что может быть объяснено феноменом диашиза [13]. Этим же можно объяснить когнитивное снижение с уменьшением кровотока в теменной и височной коре при мостовом кровоизлиянии, апраксическую аграфию с гипоперфузией префронтальных областей при таламическом инсульте и ряд других структурно-функциональных несоответствий. Явление диашиза наиболее подробно описано при инсульте и нейроонкологической патологии. Различают функциональный диашиз, проявляющийся при физиологической активации; динамический диашиз с нарушением функции областей, дистантных от патологического очага; коннекционный вследствие утраты афферентации конкретного нейронального узла и коннектомный, затрагивающий наивысший уровень интеграции. Считается, что при полушарном поражении диашиз играет положительную роль в восстановлении утраченных функций. Эта концепция была применена в разработке метода транскраниальной магнитной стимуляции интактного полушария у пациентов с полушарными поражениями [13].

Нейропластичность регулируется целым рядом биологически активных веществ. Согласно концепции «единой регуляторной метасистемы» эндокринная, иммунная и нервная системы функционально взаимосвязаны, и при повреждении в одной из них остальные также претерпевают изменения [14]. Активация ГАМК-А-рецепторов головного мозга приводит к снижению интенсивности пластических процессов, а активация NMDA-рецепторов глутамата, рецепторов норадреналина, дофамина и серотонина способствует регенерации нервной ткани, консолидации следа памяти и обучению. В масштабных исследованиях по лечению деменции была доказана эффективность антиглутаматергического препарата мемантина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил) [15]. Микроглия и астроциты экспрессируют при повреждении факторы роста BDNFи нейротрофин-3. В наблюдениях с черепно-мозговыми травмами было показано, что восстановление аффективных и когнитивных функций зависит от концентрации мозгового нейротрофического фактора; низкий уровень нейротрофина имел место при выраженном когнитивном дефиците, в первую очередь при нарушении функций планирования и контроля

Важную роль в регуляции нейрогенеза, синаптогенеза, нейротрансмиссии принадлежит ганглиозидам. По некоторым данным, их метаболизм изменяется при очаговой патологии головного мозга воспалительной, опухолевой, инфекционной этиологии [17]. В опытах экзогенно применяемые ганглиозиды способствовали аксональному росту, реализовывали нейропротективный и антиапоптотический эффекты. Выявлено, что взаимодействие между ганглиозидами, ионами кальция и мембранными ионными каналами играет ключевую роль в хранении и передаче информации, связанной с памятью, которая формирует базис для когнитивной трансформации следующего порядка [17]. Ведутся исследования по использованию ганглиозидов в качестве медикаментозных препаратов для коррекции острых и хронических когнитивных нарушений.

Реакция нервной ткани на гибель нейронов в патологическом очаге определяется активностью микроглии как компонента забарьерной иммунной системы, поведением фагоцитов и характером иммунного ответа. Получена информация об избирательной проницаемости гемато-энцефалического барьера для антител к структурам нервной системы и цитокинов при разных патологических состояниях [18]. В наблюдениях с острыми нарушениями мозгового кровообращения был описан генерализованный системный иммунный ответ, спровоцированный первичным повреждением головного мозга. Выявлено, что динамика концентрации антител к мембраноспецифическому белку S-100 в раннем восстановительном периоде инсульта коррелировала с эффективностью реабилитационных мероприятий, направленных в том числе и на когнитивную сферу. В случаях отсутствия активации аутоиммунных процессов прогноз был неблагоприятным: пациент погибал или выписывался из стационара с выраженными двигательными или когнитивными нарушениями. Повышенная продукция аутоантител к нейрональным структурам (МВР, GFAP, S-100 и т.д.) после повреждения мозговой ткани, вероятно, способствует очищению нервной системы от продуктов тканевой деструкции. Экспериментальные данные свидетельствуют о вовлеченности иммунных процессов в механизмы памяти, активно исследуется инверсная иммунорегуляция поведения [19].

Нейрогенез - многоэтапный процесс, начинающийся с деления клеток- предшественниц, дифференцировки и миграции новых клеток и приводящий к формированию зрелого нейрона, интегрированного в нейрональную сеть. В головном мозге нейрогенез осуществляется в нейрогенных нишах, построенных из нейронов разной степени зрелости и астроглии, поддерживающей оптимальную для нейроногенеза микросреду. Матрицей служат клетки эндотелия, выполняющие сигнальную функцию и способствующие выходу растворимых факторов нейро- и ангиогенеза [20]. Также важную роль играет расположение ниши рядом с базальными ганглиями, которые содержат ГАМКергические нейроны, способные модулировать корково-подкорковые взаимосвязи. Во взрослом возрасте у человека функционируют две нейрогенные ниши: первая находится в субвентрикулярной зоне боковых желудочков, вторая - в зернистом слое зубчатой извилины гиппокампа. Митогенным сигналом для невральных стволовых клеток служит АТФ в сочетании с комплексом факторов роста. Так как концентрация АТФ повышается при повреждении нервной ткани, ее эффект определяет репаративный потенциал нейрогенных ниш. Описано усиление нейрогенеза в остром периоде инсульта и черепно-мозговой травмы [21]. Нейрогенез, происходящий в гиппокампе, важен для формирования и поддержания памяти; повышение его интенсивности коррелирует с улучшением выполнения когнитивных тестов [20]. В то же время аберрантный нейроногенез может усугублять течение заболевания, провоцируя, например, симптоматическую эпилепсию.

Помимо описанных нейрогенных ниш, обоснована возможность запуска нейрогенеза в тех регионах головного мозга, в которых он обычно не происходит. В разных мозговых областях обнаружены мультипотентные клетки-предшественники, способные дифференцироваться в зрелые нейроны. Доказана способность клеток-предшественников мигрировать на большие расстояния [22]. Все это делает нейронную заместительную терапию методом эндогенной индукции предшественников вероятной в ближайшем будущем. Экзогенное введение клеток-предшественников с помощью внутривенной, интрацеребральной, периневральной их доставки к очагу поражения для коррекции когнитивных нарушений также активно применяется в исследованиях подходов к терапии различных патологических состояний, среди которых инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания [23].

Заключение

Таким образом, к настоящему времени отечественными и зарубежными исследователями накоплен обширный материал о патофизиологии нарушений высших корковых функций. Всестороннее исследование механизмов формирования когнитивных нарушений, а также анатомо-физиологических основ для их последующего восстановления дает возможность разработки подходов к когнитивной реабилитации пациентов с очаговой патологией головного мозга.

Список литературы