Прогнозування виникнення синдрому хронічного тазового болю у жінок з генітальним ендометріозом за допомогою математичного моделювання

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державний заклад «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»

Кафедра акушерства, гінекології та перинатології ФПО

Прогнозування виникнення синдрому хронічного тазового болю у жінок з генітальним ендометріозом за допомогою математичного моделювання

Prediction of chronic pel vis pain in women with a geniusendometriosiswiththehelp of mathematical modeling

Грек Л.П.

Асистент, кандидат медичних наук

Анотація

Мета роботи розробити критерії прогнозу ймовірності трансформування СХТБ високого рівню у жінок з геніальним ендометриіозом(ГЕ) у поєднанні з доброякісними захворюваннями гені талій (ДЗГ) за допомогою математичного моделювання, на підставі визначення найбільш значущих функціональних показників про- і протизапальних інтерлейкінів (IL - 10, IL - 6, TNF -а), психологічного статусу жінок, ко морбідної патології, імуногістохімічних маркерів (ІГМ): рецепторів естрогенів (ER), прогестерона (PGR), індексупроліферації (Кі-67), васкулоендотеліального фактора росту (VEGF), циклооксигенази-2 (COX-2) в еутопічному ендометрії (ЕЕ), рівнем болю за ВАШ. На підставі отриманих даних, заданими ROC-аналізу можна прогнозувати важкийперебіг тазового болю, за достовірним факторами впливу у порядку убування: «вісцеральний синдром» (ВШ 325,60 [95 % 3,93 - 26957,48]); високий рівень IL-6 (ВШ 2,29 [95 % 1,34 - 3,89]); високий рівень TNFa (ВШ 1,53 [95 % 1,08 - 2,17]); високий рівень особистісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора (ВШ 1,43 [95 % 1,10 - 1,86]); відповідно показникам чутливості - 95,5% і специфічності - 97,1%.

Ключові слова: генітальний ендометріоз,, хронічний тазовий біль, математичне моделювання.

Abstract

The aim of work development prediction of chronic pelvic pain in women with a genius endometriosis in combination benign gynecological diseaseswith the help of mathematical modeling. Were determined the most signification functional indicationbalance pro- and antiinflammatory cytokines (IL-10, IL-6, TNF-a), psychological status of women, comorbid diseases, immunohistochemical markers ER, PGR, Ki-67, VEGF, COX-2, features and the level of pain on VAS.

From data of ROC - analysis it is possible to forecast the heavy end of pelvic pain, on the reliable factors of influence in order of decrease: "visceral syndrome"" (OR 325,60 [95 % 3,93 - 26957,48]); high level of IL - 6 (OR 2,29[95 % 1,34 - 3,89]); high level of TNF-a(OR 1,53 [95 % 1,08 - 2,17]); high level of personality anxiety a Teilor'sManifest Anxiety Scale (OR 1,43 [95 % 1,10 - 1,86]); in accordance to the indexes of sensitiveness - 95,5%, to specificity - 97,1%.

Keywords: genital endometriosis, chronic pelvic pain, mathematical modeling.

Вступ

Синдром хронічного тазового болю (СХТБ) є актуальною проблемою сучасної гінекології яка стосується фізіологічної, емоційної складової життя жінки, впливаючи на психологічний статус, сімейні стосунки, працездатність та соціальне функціонування [2,3,7]. Однією із головних гінекологічних причин СХТБ є генітальний ендометріоз, який зустрічається у 26-80% пацієнток гінекологічних стаціонарів [1,4,6,9].

Результати сучасних досліджень свідчать про роль центральної нервової системи (ЦНС), гормонально-ендокринних взаємовідносин і периферичних чинників, які можуть вплинути на больовий поріг при ендометріозі і його асоціацію з синдромом хронічного тазового болю (СХТБ) [10,12,14].

Ряд дослідників стверджують, що розвиток СХТБ при ендометріозі пов'язаний з наявністю запальної реакції, рубцово-злуковим процесом, феноменом мікроменструації, дією алгогенньїх чинників на специфічні больові рецептори, формуванням у вогнищах ендометріоза власної іннервації, з руйнуванням нервових структур внаслідок інвазивного зросту [16,20,21].

Про залежність інтенсивності болю, локалізацію та поширеність ендометріоїдних вогнищ, існують суперечливі дані. Багатьма дослідниками встановлено, що локалізація эндометріоїдних гетеротопій на крижово-маткових зв'язках, ректовагінальній перегородці викликає сильний біль в малому тазу, тоді як ендометріоїдні кісти є менш "болючими" і біль в даному випадку може виникати тільки при мікроперфорації кіст, викликаючи своєрідний "хімічний перитоніт"[ 16,17,18].

На думку УегсеИіпі Р. (2007), диспареунія відповідає інфільтративним вогнищам на крижово-маткових зв'язках і може супроводжуватися злуковим процесом, а нециклічні, спонтанні болі можуть відповідати залученню у патологічний процескишечника та сечового міхура. [20,21].

Протягом останніх двох десятиріч відмічається тенденція до підвищення частоти поєднаних доброякісних захворювань геніталій (ДЗГ), що супроводжуються ХТБ, Так, за даним багатьох дослідників найбільш частою супутньою патологієюГЕ є лейоміома матки (ЛМ) у 80-85% випадків [4,8,11]; від 30 до 76,8% гиперплазія эндометрш (ГЭ) поєднується з ЛМ і АМ [7,11].

Проте слід зазначити, що наявність болю при різних формах генітального ендометріозу (ГЕ)у поєднанні з ДЗГ не завжди відповідає вираженості хвороби. Так, у пацієнток з абсолютно ідентичними формами ГЕ та ДЗГ больовий синдром буде варіювати від слабкогодо нестерпного, а іноді зовсім може бути відсутнім [1,6, 10,11].

Незважаючи на різноманітні фактори виникнення СХТБ у теперішній час не запропоновано комплексного аналізу основних патогенетичних предикторів та способівпрогнозуванняперебігу- важкого хронічного тазового болю (за ВАШ) у жінок з ГЕ у поєднанні з ДЗГ.

Мета дослідження: розробити критерії прогнозу ймовірності трансформування СХТБ високого рівню у жінок з ГЕ у поєднанні з ДЗГ за допо- могоюматематичного моделювання на підставі ви- значеннянайбільш значущих функціональних показників про- і протизапальних інтерлейкінів(IL - 10, IL - 6, TNF -а), психологічного статусу жінок, коморбідної патології, імуногістохімічних маркерів (ІГМ): рецепторів естрогенів (ER), прогестерона (PGR), індекса проліферації (Кі-67), васкулоендоте- ліального фактора росту (VEGF), циклооксигенази- 2 (COX-2) в еутопічному ендометрії (ЕЕ).

Матеріали і методи

Для створення математичної моделі прогнозування трансформування СХТБ високого рівню були проаналізовані показники IL - 10, IL - 6, TNF -а та ІГМ у 120 жінок с ГЕ та поєднаними ДЗГ (лейоміома матки, гіперплазія ендометрія) у різних поєднаннях із СХТБ, які знаходилися на лікуванні в гінекологічному відділенні КЗ "Дніпропетровське клінічне об'єднання швидкої медичної допомоги" Дніпропетровської обласної ради, що є клінічною базою кафедри акушерства, гінекології і перинатології ФПО ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України». Проведено: загальноклінічні, бактеріологічні, бактеріоскопічні дослідження. Для визначення рівнів цитокінів інтер- лейкінів (IL) -10, IL-6, туморнекротичного фактора- а (FNF-а) використовували набори реагентів для твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) закритого акціонерного товариства "Вектор Бест". З метою об'єктивізації больового синдрому використовувалася 10-бальна візуальна аналогова шкала (ВАШ). Першу клінічну групу (І) склали 44 пацієнтки з вираженим больовим синдромом (ВАШ - 8,28±0,23 балів), другу клінічну групу (ІІ) склали 41 пацієнтка, з помірно вираженим больовим синдромом (ВАШ - 5,44±0,12 балів), третю клінічну групу (ІІІ) склали 35 пацієнток з безбольовим перебігом. Визначення експресії рецепторів стероїдних гормонів та біомаркерів шляхом проведення імуногісто- хімічних досліджень з загальної кількості обстежених жінок (n=120) методом випадкової вибірки, за основними параметрами (віком, особливостями гінекологічного та соматичного анамнезу тощо) відібрано 30 жінок з 3-х груп. Це забезпечило отримання квотної репрезентативної вибірки для проведення додаткових, ресурсовитратних досліджень. З метою вивчення молекулярних механізмів розвитку СХТБ у пацієнток с ГЕ і ДЗМ визначали експресію ER, PGR, Кі-67, VEGF, COX-2, NF в еутопіч- ному ендометрію. Морфологічний аналіз включав гістологічне дослідження мікропрепаратів ЕЕ, забарвлених за стандартною методикою гематоксиліном і еозином, та імуногістохімічне дослідження (на зрізах товщиною 4мкм відповідно до протоколів компанії-виробника TermoScientific (TS) (США) із використанням системи візуалізації Quanto та DAB Chromogen). Характер експресії імуногістохі- мічних маркерів аналізувався напівкількісним методом. Для Кі-67 підраховувався відсоток клітин із специфічним забарвленням із 100 клітин у не менш ніж 10 полях зору при збільшенні 400х. Для марке- рівER PGR, спираючись на відсоток позитивних клітин та ступінь інтенсивності їх забарвлення (сла бкий (коефіцієнт (k=1), помірний (k=2), вираже- ний(к=3)), розраховувався індекс Н-score за формулою [1 ^х (% клітин із k=1) + 2 ^х (% клітин із k=2) + 3 ^х (% клітин із 3)] [9]. За отриманим індексом випадки були розподілені на групу із низькою (1+=: 100>Н>0), помірною (2+: 200>Н>101) та вираженою (3+: 300>Н>201) експресією. Характер реакції із VEGF, COX-2, оцінювались в залежності від відсотку забарвлених клітин, а саме: 1+ (від 0% до 25%), 2+ (26-50%), 3+(51-75%), 4+(>75%). Експресія NF вважалась позитивною за умови забарвлення більше 5% клітин. Для статистичної обробки даних використовувались варіаційні методи параметричні та непараметричні методи статистики. Статистичну обробку проводили за допомогою програмного забезпечення STATISTICA 6.1 (StatSoftInc., серійній № AGAR909E415822FA) та програмного пакету MedCalc Statistical Software trial version 17.4. (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2017).

Рис. 1. Кореляційні зв'язки між рівнем больового синдрому за ВАШ та ІГХ характеристиками (за ранговим коефіцієнтом кореляції Спірмена - р)

Рівень активності СОХ-2 при СХТБ більшою мірою пов'язаний з контролем проліферації клітин ендометрія. Це підтверджується наявністю рангових кореляційних зв'язків між рівнем больового синдрому за ВАШ та ІГХ характеристиками спостерігаються його достовірніпрямі зв'язки середньої сили з ER(коефіцієнт рангової кореляції Спірмена р=0,58; р<0,001), з PGR (р=0,42; р=0,021), з KI-67

Основні результати дослідження

Кореляційний аналіз виявив наявність зв'язків між морфологічними, іммуногістохімічними (ER, PGR, Ki-67, VEGF, COX-2, NF) показниками в еу- топічному ендометрії (ЕЕ) та рівнем болю по ВАШ. Під час формування хронічного больового синдрому велике значення має активація залозистого епітелію з підвищеною експресією (ER, PGR, Ki-67, COX-2) и строми (PGR), гіперпластичні зміни (порушення проліферації та гіперплазії без атипії); підвищення рівня експресії Ki-67 (р<0,05) и СОХ-2 (р<0,05), як одного з них, так и в комбінації між собою (рис.1) (р=0,55;р=0,004) таз COX-2 (р=0,42;р=0,021). Статистично значущого рангового кореляційного зв'язку між рівнем ВАШ та VEGF не виявлено (р=0,23; р=0,217).

Таким чином, морфологічна характеристика ЕЕ у жінок із СХТБ включає в себе гіперпластичні зміни (порушення проліферації та гіперплазію без атипії); підвищення рівня експресії Ki-67 (р<0,05) та СОХ-2 (р<0,05), як одного з них, так і в комбінації між собою. Під час формування больового синдрому більше значення має активація залозистого епітелію (за ER, PGR, Ki-67, COX-2,) та строми за PGR. Експресія NF визначалась у 1 випадку (3,33 %) із високим значенням ER, Ki-67, PGR, COX-2.

Проведена оцінка чинників виникнення «вісцерального синдрому» (ВС) як одного із компонентів СХТБ. Найчастіше ВС виявлявся у І-й групі - 85,0 % (95 % ДІ 63,96 - 94,76), що статистично достовірно вище (p=0,004) порівняно з ІІ-ю групою - 37,5 % (95 % ДІ 21,16 - 57,29). Визначено, що «вісцеральний синдром» корелює з такою екстрагеніта- льною патологією, як захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (р=0,33; р<0,001), сечостатевої системи (р=0,26; р=0,004) та залізодефіцитними станами внаслідоканомально маткових кровотеч (АМК) (р=0,29; р=0,001).

Спостерігаєтья середньої сили прямий кореляційний зв'язок ВС з тривалістю СХТБ (р=0,35; р<0,001) та силою болю за ВАШ (р=0,63; р<0,001). ВС пов'язаний також з підвищеним рівнем тривожності (р=0,50; р<0,001) ідепресії (р=0,52; р<0,001).

В зв'язку з цим представляється актуальним розглядати«вісцеральний синдром» не лише в рамках коморбідності з гінекологічною патологією, але із урахуванням рівнів больового синдрому, особис- тісної тривожностіта депресивних розладів, що впливають на процес хронізації СХТБ у жінок з ГЕ.

Порівняння інформативності цитокінів та ІГХ характеристик у якості маркерів прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у жінок з СХТБ проводилося ROC-аналізом з розрахунком стандартних операційних характеристик діагностичних моделей: чутливості (Se-sensitivity), специфічності ^р - specifity), інтегральної характеристики - площі під ROC-кривою (area under ROC curve - AUC), яка показує залежність кількості правильно класифікованих випадків до кількості неправильно класифікованих з 95 % довірчим інтервалом (95 %ДІ).

Результати ROC-аналізу використання цитокінів таІГХ характеристик для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ наведено у таблиці 1.

Таблиця 1 Операційні характеристики цитокінів таІГХ маркерів для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ за даними ROC аналізу

Примітки.

Se - Sensitivity - Чутливість;

Sр - Specificity - Специфічність;

AUC - Area Under Curve - площа під ROC-кривою; р - рівень значущості AUC

В цілому цитокіни мають більш високі операційні характеристики, порівняно з ІГХ маркерами. Значення площі під ROC кривою для цитокінів у показниках діагностичної точності коливались від середнього рівня для TNF-а/ ІЛ-10 (AUC=0,635; р=0,010) до відмінної уІЛ-6 (AUC=0,917; р<0,001). Попарне порівняння ROC кривих цитокінів між собою (рис.2) показало наявністьсуттєвих розбіжностей (р<0,05) між ІЛ-6 та ІЛ-10, ІЛ-6 та TNF- а/ ІЛ-10. Не виявлено статистично значущої різниці при порівнянняROC кривих ІЛ-6 та Т№-а(різниця між AUC - 0,061; 95 % ДІ -0,013 - 0,136; р=0,108), отже у них практично однакові можливості щодо прогнозування високого рівня болю за ВАШ.

Рис. 2. Порівняння ROC кривих використання цитокінів для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ

Рис.3. ROC - крива інтерлейкіну-6 для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ

тазовий біль математичне моделювання

З проаналізованих маркерів (цитокінів та ІГХ теристики у IL 6 - чутливість 86,36 %; специфіч- характеристик) найбільш високі операційні харакність 85,51 %; AUC=0,917 (95 % ДІ 0,850 - 0,961) (рис.3).

Рис.4. Порівняння ROC кривих використання ІГХмаркерів для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ

Трохи їй поступається без статистично значущої різниці TNF-a (AUC=0,856; р<0,001), площа під ROC кривою якого за загальноприйнятою класифікацією відноситься до дуже доброї

У всіх імуногістохімічніх маркерів, окрім VEGF для якого не отримано достатньої прогности- чноїздатності (р>0,05), AUC для прогностичної здатності високого рівня ВАШ можуть бути охарактеризовані як добрі (рис.4), площі під ROC- кривою ER, PGR, KI-67 таСОХ-2 мають статистично достовірне значення (р<0,05). У більшості ІГХ характеристик, окрім KI-67, щодо прогнозу високого рівня болю за ВАШ, невеликі рівні чутливості та достатньо високі рівні специфічності.

Попарне порівняння ROC кривих використання ІГХ маркерів для прогнозу високого рівню больового синдрому не показало суттєвих розбіжностей між ними (рис.4) та підтвердило їх добрі операційні характеристики.

Найкращим ІГХ маркером прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ за значення площі під ROC - кривою виявився KI-67: чутливість 100,0 % (відсутні помилково негативні результати); специфічність 46,15 % (збільшене число хи- бнопозитивних результатів); майже добігає до дуже хороших характеристик AUC=0,772 (95 % ДІ 0,567 - 0,912).

Парне порівняння ROC кривих KI-67 та ІЛ-6 стосовно прогнозування високого рівню больового синдрому за ВАШ показало наявність суттєвих розбіжностей між ними (різниця між AUC - 0,201; 95 % ДІ 0,008 - 0,394; р=0,041) та підтвердило найкращі операційні характеристики ІЛ-6 (рис.5).

Рис.5. Порівняння ROC кривих використання KI-67 та ІЛ-6 для прогнозу високого рівню больового синдрому за ВАШ у обстежених жінок з СХТБ

Порогове прогностичне значення цитокінів та ІГХ маркерів для прогнозування високого рівню больового синдрому за ВАШ визначалися за оптимальною точкою відсікання (optimal cut-off point) ROC-кривої (табл. 1). Оптимальна точка відсікання використовувалася у якості критичного рівня для розрахунку відношення шансів.

Для оцінки впливу досліджуваних факторів на больовий синдром помірної та важкої інтенсивності по ВАШ обчислювалося відношення шансів (ВШ, OR) із 95 % довірчим інтервалом (95% ДІ). При включенні в аналіз факторів враховувалися дані попередніх досліджень. Відношення шансів (ВШ), яке дорівнює 1, означає відсутність ефекту. Значення ВШ від 0 до 1 відповідає зниженню ризику. ВШ більше 1 вказує на підвищений ризик. Чим більше відношення шансів, тим сильніше вплив чинника на розвиток порушення. При р>0,05 ВШ вважалися статистично не значимими і виключалися з аналізу утаблиці 2.

Таблиця 2 Оцінка факторів ризику розвитку синдрому хронічного тазового болю (за простим логістичним регресійним аналізом)

Аденоміоз підвищує ризик больового синдрому як середнього (ВШ 5,17 [95% 1,67 - 15,96]), так і тяжкого ступеню(ВШ 3,17 [95% 1,42 - 7,06]). Таку ж саму направленість дії, але з вищими шансами на розвиток СХТБ мають зовнішній ендомет- ріоз та дисменорея. Тривалість захворювання більше 3 -х років підвищує шанси розвитку лише больового синдрому помірної інтенсивності (ВШ 5,67 [95% 2,00 -16,03]), не впливаючи на тяжкий. Вік молодше 45 років, навпаки, підвищує шанси розвитку важкого больового синдрому (ВШ 5,51 [95% 1,78 - 17,06]).

Серед перенесених раніше урогенітальних інфекцій шансові переваги щодо підвищення ризику розвитку СХТБ мав хламідіоз, генітальній герпес, а також дитячі інфекційні захворювання, Herpes labialis. підвищували шанси появи важкого больового синдрому.

Перенесені гінекологічні оперативні втручання на маткових трубах підвищували шанси розвитку СХТБ. Невиношування вагітності суттєво підвищувало шанси розвитку важкого больового синдрому по ВАШ (ВШ 21,30 [95% 1,15 - 395,19]). Злуковий процесорганів малого тазу сприяв СХТБ помірної та тяжкої інтенсивності.

Суттєво підвищував шанси, як больового синдрому помірної інтенсивності, так і важкого, «вісцеральний синдром», при його наявності шанси ро- звиткуСХТБ зростали відповідно в 33,38 [95 % ДІ 1,97 - 564,36] та 108,33 разів [95 % ДІ 13,77 - 852,13].

Властивостями щодо зниженню ризику розвитку больового синдрому помірної тяжкості виявили вагітність тапологи у анамнезі(ВШ 0,16 [95% ДІ 0,04 - 0,72])

Особистісна тривожність більша 10 балів за шкалою Дж. Тейлора та рівень депресії за шкалою Гамільтона більші 9 балів теж сприяли ризику розвитку СХТБ різного ступеню тяжкості.

Критичним рівнем цитокінів для підвищення ризику СХТБ виявилися: ІЛ-10 >6,9 пг/мл, ІЛ-6 >5,3 пг/мл, TNF-a >3,4 пг/мл та TNF-a/ ІЛ-10 >0,33; вони підвищують ризик розвитку тяжкого больового синдрому відповідно в 12,67; 37,37; 31,24 та 4,07 разів.

Серед ІГХ маркерів на тяжкий СХТБ впливає підвищений рівень COX-2 >3(+++): ВШ=23,40 [95% 1,15 - 475,58] та KI-67>8 % (ВШ=6,00[95% 1,17 - 30,73]).

Таким чином при простому регресійному логі- стичному аналізі виявлено, що важкий больовий синдром при СХТБ (за ВАШ 7-10 балів) обумовлений впливом низки факторів (табл. 2), серед яких найбільший вплив на його розвиток здійснюють у порядку убування: наявність «вісцерального синдрому»; наявність супутньої екстрагенітальні пато- логій; ІЛ-6 >5,3 пг/мл; TNF-a >3,4 пг/мл; рівень осо- бистісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора >10 балів; KI-67>8 %; невиношування вагітності; залі- зодефіцитна анемія; рівень депресії за шкалою Га- мільтона >9 балів; ІЛ-10 >6,9 пг/мл; зовнішній ен- дометріоз; хронічний тонзиліт; захворювання сечостатевої системи; COX-2 >3(+++); вік молодше 45 років; TNF-a/ ІЛ-10 >0,33; спайковий процес; перенесені оперативні втручання на трубах; хламідіоз; аденоміоз; дисменорея; перенесені дитячі інфекційні захворювання; генітальний герпес, захворювання ШКТ; дисменорея та перенесені гінекологічні оперативні втручання.

При проведенні покрокового множинного ло- гістичного регресійного аналіза виявлені достовірні фактори, що асоціювалися з тяжким больовим синдромом які можна включити у клінічні прогностичні моделі.

При розробленні прогностичної моделі за основу використане логістичне рівняння, яке передбачає, що несприятливий результат пов'язаний із факторами відповідно до формули: у=ехр(во+ Рі*хі+...+ Рп*Хп)/[1+ехр(ро+ Рі*Хі+...+ Рп*Хп)](1), де - у - результат (важкий больовий синдром при СХТБ); Ро - вільний член рівняння регрессії; Рі - Рп - регресійні коефіцієнти; хі - Хп- предикторні змінні (фактори).

Незалежно від регресійних коефіцієнтів чи величин х, передбачені значення (у) в цій моделі завжди будуть лежати в діапазоні від 0 до 1 (1 - важкий больовий синдром, 0 - відсутність больового синдрому). Якщо розрахована ймовірність матиме значення менше 0,5, то можна припустити, що подія не настане (відсутність больового синдрому); в іншому випадку (ймовірність більше 0,5) передбачається настання важкого больового синдрому.

У процесі логістичного регресійного аналізу розраховувалися коефіцієнти регресії Р, які описують зміну ризику важкого больового синдрому при зміні на одиницю визначеного фактору ризику, його помилку та статистику х² Вальда. Розраховувалися також скориговані (очищені від впливу інших факторів) відношення шансів (ВШ) з 95% ДІ.

У нашій прогностичній моделі незалежною перемінною обрано важкий больовий синдром при СХТБ (заВАШ 7-10 балів), залежними ординарними перемінними - прогностичні змінні, достовірні асоціації яких доведено при простому регресійному логістичному аналізі.

В результаті покрокового включення незалежних змінних отримані параметри рівняння логісти- чної регресії, представлені у таблиці 3 (в таблицю включено лише достовірно значущі фактори). Для кількісних предикторів показник в рівняння заноситься у отриманих значеннях одиниць виміру, для бінарних у вигляді 1- якщо присутній даний чинник, 0 - якщо відсутній.

Таблиця 3 Прогноз важкого СХТБ (ВАШ 7-10 балів) за даними покрокового множинного логістичного регресійного аналізу

Враховуючі отримані дані, рівняння прогнозу важкого больового синдромупри СХТБ має вигляд: y=exp(-12,823+5,785*xi+0,425*x2+0,827*x3+0,357*x4)/ [1+exp(-12,823+5,785*xi+0,425*x2+0,827*x3+0,357*x4)](2), де - у - результат, що змінюється у діапазоні від 1 (важкий больовий синдром) до 0 (відсутність больового синдрому); р₀=-12,823 - вільний член регресійного рівняння; х₁ - наявність «вісцерального синдрому» (1 - наявний, 0 - ні); х₂ - TNFa; х₃ - IL- 6; х₄ - рівень особистісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора.

При отриманні для конкретної пацієнткире- зультату за рівнянням більше 0,5, можна робити прогноз про високий ризик важкого больового синдрому; при значенні до 0,5 включно - прогнозуємо сприятливий результат - відсутність больового синдрому.

За даними множинного логістичного регресійного аналізу, достовірні самостійні фактори ризику, згідно скоригованих, очищені від впливу інших факторів, відношення шансів в порядку убування впливу, це: «вісцеральний синдром» (ВШ 325,60 [95 % 3,93 - 26957,48]); високий рівень IL-6 (ВШ 2,29 [95 % 1,34 - 3,89]); високий рівень TNFa (ВШ 1,53 [95 % 1,08 - 2,17]); високий рівень особистісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора (ВШ 1,43 [95 % 1,10 - 1,86]);

Оцінку прогностичної точності рівняння логі- стичної регресії проводили за значенням Хі-квад- рат (х²); відсотком конкордації (concordant) - часткою правильно перекласифікованих за допомогою рівняння спостережень (чим ближче цей показник до 100 %, тим вище якість моделі); тесту згоди Хо- смера-Лемешова та ROC-аналізу.

Оцінка рівняння логістичної регресії за значенням Хі-квадрат (%2) показала його адекватність: Х²=125,42 (p<0,001). Частка вірного передбачення фактичної приналежності пацієнта до тієї чи іншої групи склала 95,58 %, шо вказує на високу узгодженість реального розподілу спостережень та розподілу на підставі рівняння логістичної регресії. Загальна оцінка згоди реальних та розрахункових даних на підставі тесту Хосмера-Лемешова показала суттєвий їх збіг, оскільки р=0,930, що дозволяє прийняти нульову гіпотези щодо узгодженості теоретичних та реальних результатів.

За формою ROC кривої і площі під нею (AUC) проводилася оцінка прогностичної точності рівняння логістичної регресії. Площа під ROC-кривою показує залежність кількості правильно класифікованих випадків до кількості неправильно класифікованих випадків. Рівняння логістичної регресії має відмінні операційні характеристики (рис. 26) - чутливість 95,5 %, специфічність 97,1 %, площа під ROC кривою - 0,991 (95 % ДІ 0,952 -1,000), p<0,001.

За даними ROC аналізу, враховуючи критичне значення точки відсікання (optimal cut-off value) для розрахованого за логістичним рівнянням результату, можна стверджувати, що прогнозувати підвищений ризик важкого больового синдрому у жінки ми можемо при отриманні значення за рівнянням >0,310.

ІОО-БресіАсіІу

Рис. 26. Операційні характеристики, за даними ROC-аналізу, прогнозування важкого синдрому хронічного тазовогобольового,на підставі логістичного регресійного рівняння

Висновки

1. Проведено комплексне дослідження низки чинників, що сприяють розвитку важкого хронічного тазового больового синдрому при генітальному ендометріозі в поєднанні з ДЗГ.

2. На підставі отриманих даних, заданими ROC-аналізу, прогнозувати перебіг важкого тазового болю можно на підставі, визначених достовірно, факторівризику в порядку убування впливу: «вісцеральний синдром» (ВШ 325,60 [95 % 3,93 - 26957,48]); високий рівень IL-6 (ВШ 2,29 [95 % 1,34

- 3,89]); високий рівень TNF-a (ВШ 1,53 [95 % 1,08

- 2,17]); високий рівень особистісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора (ВШ 1,43 [95 % 1,10 - 1,86]);

3. Розроблена модель прогнозування розвитку СХТБ важкого ступеня тяжкості у пацієнток з ГЕ в поєднанні з ДЗГ за наявністю «вісцерального синдрому», показників TNF-a, IL-6; рівнем особис- тісної тривожності за шкалою Дж. Тейлора, що відповідає показниками чутливості - 95,5% і специфічності - 97,1%.

4. Якщологістичне рівняння прогностичної моделі [у] більше 0,5, можна робити прогноз про високий ризик важкого больового синдрому; при значенні до 0,5 включно - прогнозуємо сприятливий результат- відсутність больового синдрому.

5. Використання прогностичної моделі оцін- киСХТБважкого ступеняу пацієнток з ГЕ в поєднанні з ДЗГ дозволяє своєчасно виявити групу ризику та призначити персоніфіковані коригуючі засоби.

Література

1. Адамян, Л. В. Эндометриозы: Руководство для врачей / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. -- М.: Медицина, 2006. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - 416 с.

2. Дубоссарская З.М.Репродуктивная эндокринология (перинатальные, акушерские и гинекологические аспекты): [учебно-методическое пособие] / З.М.Дубоссарская, Ю. А. Дубоссарская. - Д.: ЛираЛТД, 2008. -415с.

3. Кузнецова И.В. Хроническая тазовая боль // Акушерство и гинекология.- 2013. - № 5. - С. 9197.

4. Национальный консенсус по ведению пациенток с эндометриозом - 2015.

5. Сочетание миомы матки и аденомиоза/[ Т.Д. Гуриев, И.С Сидорова, А.Л. Унанян]. - М:ООО «МИА», 2012. - 256с.

6. Татарчук Т.Ф. Новые подходы к проблемным вопросам лечения генитального эндометриоза /Т.Ф.Татарчук, Н.Ф. Захаренко, Т.М. Тутченко// Репродуктивная эндокринология. - 2013. -№3 (11). С. 36 - 42

7. Чернуха, Г.Е. Эндометриоз и хроническая тазовая боль: причины и последствия / Г.Е. Чернуха // Проблемы репродукции. - 2011. - № 5. - С. 83

8. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация: Клинические рекомендации по ведению больных / Л.В. Адамян [и др.]. - М., 2013. -

10. Яроцкая, Е.Л. Современные подходы к лечению больных с тазовыми болями в клинике оперативной гинекологии: дис... д-ра мед. наук / Е.Л. Яроцкая. - М., 2004. - 379 с.

11. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach / P. Vercellini [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 25, № 3. - P. 149-158.

12. Coexistence of adenomyosis in women operated for benign gynecological diseases / B.Kumbak, Z. S. Ozkan, H. Cilgin, M. Simsek. // Journal Gynecological Endocrinology. - 2012. - №28. - С. 212-215.

13. Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis / N. Tokushing [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88, № 4. - P. 795-803.

14. Giudice, L.C. Endometriosis / L.C. Giudice, S.E. Bulun // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 268-279.

15. Morotti M. Peripheral changes in endometriosis-associated pain/ M. Morotti, K.Vincent,

J.Brawn, K.Zondervan, C.Becker//Hum Reprod Update. - 2014. - Vol. 20. - №5- P.717-736.

16. Nezhat C. Strong Association Between Endometriosis and Symptomatic Leiomyomas. [Електронний ресурс] / C. Nezhat, A. Li, S. Abed // JSLS.

- 2016. - Режим доступу до ресурсу: Vol. Jul-Sep; № 20(3):e2016.00053.

17. Porpora, M.G. Correlation between endometriosis and pelvic pain / M.G. Porpora, P.R. Koninckx // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. - 1999.

- Vol. 6, № 4. - P. 429-434.

18. Rectovaginal septum adenomyotic nodules: a series of 500 cases / J. Donnez [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1997. - Vol. 104, № 9. - P. 1014-1018.

19. Retroperitoneal endometriosis infiltrating the uterosacral ligaments. Technique and results of laparoscopic surgery / C. Chapron [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 1997. - Vol. 26, № 3. - P. 264269.

20. Stratton P. Khachikyan I., Sinaii N.,Ortiz R., Shah J. (2015) Association of chronic pelvic pain and endometriosis with signs of sensitization and myofascial pain. Obstet Gynecol., 3,719-728.

21. Vincent K. (2011). Pelvic pain in women: clinical and scientific aspects.Curr Opin Support Palliat Care. 5(2),143-9

22. Vercellini P. (2013) Chronic Pelvic Pain, p.196

Размещено на Allbest.ru