Ефективність фіксованої потрійної комбінації антигіпертензивних препаратів у лікуванні хворих з попереднім діагнозом резистентної артеріальної гіпертензії

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Ефективність фіксованої потрійної комбінації антигіпертензивних препаратів у лікуванні хворих з попереднім діагнозом резистентної артеріальної гіпертензії

Міщенко Лариса Анатоліївна, Матова Олена Олександрівна, Шеремет Марина Юріївна, Сербенюк Катерина Ігорівна

Міщенко Лариса Анатоліївна доктор медичних наук, старший науковий співробітник відділу гіпертонічної хвороби Державна Установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна.

Матова Олена Олександрівна кандидат медичних наук, науковий співробітник відділу гіпертонічної хвороби Державна Установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна.

Шеремет Марина Юріївна аспірант відділу гіпертонічної хвороби Державна Установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна.

Сербенюк Катерина Ігорівна аспірант відділу гіпертонічної хвороби Державна Установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна.

Анотація:

Мета оцінити прихильність та ефективність терапії внаслідок переходу з вільних комбінацій антигіпертензивних препаратів на фіксовану потрійну комбінацію у складі блокатор ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) / тіазидний / тіазидоподібний діуретик / блокатор кальцієвих каналів у хворих з резистентною артеріальною гіпертензією (РАГ).

Матеріал і методи дослідження в дослідження включено 82 пацієнти з попереднім діагнозом РАГ, яких було переведено з вільних комбінацій антигіпертензивних препаратів на стандартизовану терапію потрійною фіксованою комбінацією блокатор РААС / тіазидний / тіазидоподібний діуретик / блокатор кальцієвих каналів, яку вони отримували в максимальних дозах протягом 3-х місяців. До переводу та через 3 міс. лікування проводили оцінку прихильності до терапії (анкета Morisky Medication Adherence Scale MMAS), вимірювання офісного АТ та добове амбулаторне моніторування АТ.

Результати дослідження. При включенні в дослідження на тлі застосування в середньому 3,2±1,6 таблеток на добу у вигляді вільних комбінацій лише 2,4% хворих мали високу прихильність до терапії, тоді як переважна більшість пацієнтів (78%) низьку прихильності до терапії, у інших 19,4% пацієнтів зафіксовано помірний рівень прихильності до лікування. Призначення фіксованої комбінації призвело до зменшення кількість таблеток в середньому до 1,4±0,5 на добу, що супроводжувалось підвищенням прихильності пацієнтів до терапії (з 1,5±1,0 до 3,3±0,8 балів, р<0,01 за анкетою MMAS); кількість пацієнтів з високою прихильністю до лікування зросла до 42,7%. Застосування ефективних комбінацій препаратів в адекватних дозах та збільшення прихильності до терапії призвело до суттєвого зниження АТ, в результаті якого у 43,9% хворих вдалось досягти цільового рівня АТ за даними офісних і амбулаторних вимірювань.

Висновки: Застосування потрійної фіксованої комбінації у пацієнтів з гаданою РАГ значно підвищує прихильність до лікування, що в сукупності із раціональним вибором препаратів і їх доз у складі комбінації призводить до суттєвого підвищення ефективності лікування. Через 3 міс. терапії у 43,9% пацієнтів вдалось досягти контролю АТ і виключити діагноз РАГ.

Ключові слова: резистентна артеріальна гіпертензія, прихильність до лікування, артеріальний тиск, добове моніторування артеріального тиску.

L.A. Mishchenko doctor of medicine, senior research officer of department of arterial hypertension, State Institution “National Scientific Center “M.D. Strazhesko Institute of Cardiology” of the NAMS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine.

O.O. Matova PhD, research officer of department of arterial hypertension, State Institution “National Scientific Center “M.D. Strazhesko Institute of Cardiology” of the NAMS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine.

M. Yu. Sheremet post-graduate student, of department of arterial hypertension, State Institution “National Scientific Center “M.D. Strazhesko Institute of Cardiology” of the NAMS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine.

K.I. Serbeniuk post-graduate student, of department of arterial hypertension, State Institution “National Scientific Center “M.D. Strazhesko Institute of Cardiology” of the NAMS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine.

Summary:

Aim to evaluate the therapy adherence and efficacy taking into account the transition from free combinations of antihypertensive drugs to a fixed triple combination of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blocker / thiazide or thiazide-like diuretic / calcium channel blocker in patients with resistant arterial hypertension (RAH).

Materials and methods. Eighty-two patients with a previous diagnosis of RAH, which were transferred from free combinations of antihypertensive drugs to standardized therapy with a triple fixed combination of RAAS blocker / thiazide or thiazide-like diuretic / calcium channel blocker have been included into the study. Triple preparations were administered at maximum doses for 3 months. Before the transfer and in 3 months the adherence to therapy by Morisky Medication Adherence Scale (MMAS), office blood pressure measurements and daily blood pressure monitoringhas been assessed.

Results of the study. When included in the study the patients have been using the free antihypertensives combinations 3.2±1.6 tablets per day and only 2.4 % of patients had a high adherence to therapy, while the vast majority of patients (78 %) had low adherence to therapy, and other 19.4% of patients had a moderate level of adherence to treatment. The administration of fixed combinations resulted in a reduction in the number of tablets, on average, to 1.4±0.5 per day, which was accompanied by an increase in patient adherence to therapy (from 1.5±1.0 to 3.3±0.8 points, p<0.01 by MMAS questionnaire); the number of patients with high adherence to treatment has been increased to 42.7 %. The use of effective combination of drugs in adequate doses and increased adherence to therapy led to a significant reduction in blood pressure, which resulted in 43.9 % of patients achieving the target blood pressure level according to office and outpatient measurements.

Conclusions. The use of a triple fixed combination in patients with presumed RAH significantly increases the adherence to treatment, which, combined with the rational choice of drugs and their doses as part of the combination, leads to a significant increase in the effectiveness of treatment. After 3 months therapy in 43.9 % of patients we have managed to achieve control of blood pressure and exclude the diagnosis of RAH.

Key words: resistant arterial hypertension, adherence to treatment, fixed combination, test Morisky.

Постановка проблеми

Резистентна артеріальна гіпертензія (РАГ) є однією з актуальних проблем сучасної кардіології не тільки в медичному, а й в соціально-економічному аспекті. Згідно даним метааналізу, який включив результати 91 дослідження з об'єднаною вибіркою 3,2 млн пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ), що отримували антигіпертензивну терапію, поширеність істинної РАГ складає 10,3 % загалом, 22,9 % за хронічної хвороби нирок, 56,0 % за трансплантації нирок та 12,3 % серед пацієнтів похилого віку. Варто зазначити, що ще більшою є поширеність псевдорезистентної АГ, тобто неконтрольованої АГ внаслідок ряду причин, усунення яких призводить до досягнення ефективного контролю АТ. Однією з найвагоміших причин псевдорезистентності є низька прихильність до лікування.

Оскільки РАГ підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, важливим етапом у напрямку до розв'язання цієї клінічної проблеми є встановлення вірного діагнозу та подальший контроль прихильності пацієнта до терапії [3, 4]. Враховуючи можливі катастрофічно тяжкі наслідки РАГ через системне ураження органів-мішеней, запальні та метаболічні розлади, особливо увагу приділяють розробці ефективних підходів до діагностики та лікування РАГ [5].

Аналіз останніх досліджень та публікацій

Як зазначається у всіх сучасних клінічних настановах, лікування пацієнтів з АГ включає модифікацію способу життя та медикаментозне лікування [3, 4, 6, 7]. Адже такі фактори, як надмірна вага, вживання алкоголю та тютюнопаління, надмірне споживання солі в їжу сприяють підвищенню АТ і знижують ефективність антигіпертензивних ліків, а низька прихильність до терапії зводить нанівець всі зусилля, направлені на зниження АТ та покращення прогнозу пацієнта.

Проблема прихильності пацієнтів до призначеного лікування -- одна з найактуальніших у сучасній медицини загалом і в кардіології зокрема, вона має потужний соціально-психологічний та економічний контекст, оскільки стосується якості життя пацієнтів, їх соціальної адаптації та призводить до невиправданих фінансових витрат. У медичному аспекті низька прихильність пацієнтів з РАГ до призначеного лікування чи повне нехтування ним негативно впливає на терапевтичний ефект, є потужним фактором ризику кардіоваскулярних ускладнень. Саме тому один із перших кроків у діагностиці РАГ (після коректного вимірювання АТ) є оцінка прихильності пацієнтів до терапії. Об'єктивним, проте дуже коштовним, методом оцінки прихильності є визначення вмісту препаратів в біологічних середовищах (сечі або крові), тому в клінічній практиці більш поширені непрямі методи визначення прихильності до терапії. Одним із таких методологічних підходів валідизований тест MMAS [6, 7].

Поширення застосування фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів дозволило продемонструвати не тільки синергізм антигіпертензивної дії їх компонентів, а й підвищення ефективності лікування хворих на АГ в тому числі й за рахунок збільшення прихильності до терапії [8]. Отримані свідчення на користь цього факту стали підґрунтям для імплементації принципово нового підходу до лікування хворих на АГ ініціація та тривале лікування більшості хворих на АГ однією таблеткою дво або три-компонентної фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів. Ця концепція рекомендована Європейським товариством кардіологів/Європейським товариством гіпертензії в щойно оприлюднених рекомендаціях по лікуванню АГ.

Мета. Оцінити прихильність та ефективність терапії внаслідок переходу з вільних комбінацій антигіпертензивних препаратів на фіксовану потрійну комбінацію у складі блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), тіазидного / тіазидоподібного діуретика та блокатора кальцієвих каналів у хворих з гаданою РАГ.

Виклад основного матеріалу

В дослідження було включено 82 пацієнти з попереднім діагнозом РАГ, який було встановлено за критеріями, викладеними в Настанові та клінічному протоколі надання медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія», затвердженому наказом МОЗ №384 від 25.05.2012 р. та в рекомендаціях з артеріальної гіпертензії ЄТК/ЄТГ 2013 р. З метою виключення псевдорезистентності всім пацієнтам проводили оцінку прихильності до лікування після чого призначали стандартизовану трикомпонентну антигіпертензивну терапію у вигляді фіксованої комбінації (ФК). Частина хворих (51 пацієнт) отримувала ФК периндоприл / індапамід /амлодипін в максимальній дозі 10/2,5/10 мг (Трипліксам®, виробництва «Servier») 1 таблетку на добу, інші пацієнти (31особа) ФК валсартан / гідрохлоротіазиду/ амлодипін 160/12,5/ 5 мг (Тіара тріо®, виробництва «Дарниця») 2 таблетки на добу для забезпечення максимальних доз компонентів препарату.

Всі пацієнти були ознайомлені з умовами проведення, перевагами та можливими недоліками дослідження й надали інформовану згоду на участь в дослідженні. Критеріями незалучення були ССЗ, які сталися протягом 6 місяців до включення в дослідження (інфаркт міокарду, мозковий інсульт); застійна серцева недостатність ІІІ і вище функціонального класу за NYHA; вади серця, які потребують хірургічного лікування; онкологічні захворювання протягом попередніх 5 років.

На початку дослідження всім пацієнтам проводили антропометричні вимірювання. Офісний АТ визначали за допомогою автоматичного приладу OMRON 705-IT відповідно до правил вимірювання АТ, зазначених в Настанові та клінічному протоколі надання медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія». Добове моніторування артеріального тиску (ДМАТ) проводили за допомогою автоматичного апарата ABPM-04 Meditech (Угорщина) з вимірюванням АТ кожні 15 хвилин вдень та кожні 30 хвилин вночі (з 22:00 до 06:00). Аналізували середні показники систолічного (САТ) та діастолічного 77 (ДАТ) АТ за добу, день та вночі; добовий індекс (ДІ); варіабельність АТ в усі періоди доби, ранковий приріст АТ. Обрахунок показників проводили із використанням програмного забезпечення Medibase 1.38.

Оцінку прихильності пацієнтів до лікування оцінено за допомогою тесту Morisky Medication Adherence Scale (MMAS).

Статистичний аналіз проводили з використанням програми !BM Statistics SPSS 20.0. За результатами тесту Колмогорова-Смірнова перемінні АТ та показників ДМАТ «нормальний» характер розподілу, що визначило застосування параметричних методів статистичного аналізу. Кількісні величини представлені у вигляді середньої арифметичної (М) та стандартного відхилення (SD). Між групове зіставлення перед початком лікування препаратами з фіксованою комбінацією діючих речовин та в його 3-місячній динаміці здійснено із застосуванням критерію Стьюдента. Критичною величиною р-рівня обрано 0,05.

Включеним в дослідження хворим попередній діагноз РАГ було встановлено на тлі прийому як мінімум 3-х антигіпертензивних препаратів в максимально переносимих дозах. На момент первинного огляду пацієнти отримували від 3-х до 5 антигіпертензивних препарати (в середньому 3,9±1,6) у вигляді 3,2±1,6 таблеток на добу. Результати вивчення прихильності до лікування у пацієнтів з попереднім діагнозом РАГ свідчили про її низький рівень -- 1,5±1,0 балів за MMAS. Високу прихильність до терапії було зафіксовано лише у 2,4% пацієнтів, ще 19,4% -- характеризувались помірним рівнем прихильності, натомість переважна більшість хворих (78%) мала низьку прихильність до лікування. Застосування ФК антигіпертензивних препаратів зі зменшенням кількості таблеток до 1,4±0,5 на добу протягом 3-х місяців супроводжувалось значним підвищенням прихильності до терапії: в середньому по групі кількість балів за MMAS зросла в 2,2 рази і становила 3,3±0,8 проти 1,5±1,0 балів на візиті включення (р<0,01). Відповідно значно зменшилась кількість пацієнтів з низькою та зріс відсоток хворих з високою та помірною прихильністю до антигіпертензивної терапії (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка прихильності до терапії при переході від вільних до фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів

Аналіз прихильності до терапії у пацієнтів з супутніми серцево-судинними захворюваннями та хронічним захворюванням нирок дозволив встановити нижчу прихильність у цих хворих, порівняно з пацієнтами з неускладненою АГ на візиті включення. Проте через 3 міс. лікування із застосуванням потрійної ФК їх прихильність не відрізнялась від такої в групі порівняння (табл. 1).

Таблиця 1. Показники прихильності до лікування з урахуванням супутньої патології

Застосування ефективних комбінацій препаратів в адекватних дозах та збільшення прихильності до терапії призвело до суттєвого зниження АТ за даними офісних та амбулаторних вимірювань. В середньому по групі вдалось досягти цільового рівня офісного АТ, натомість показники середньоденного, середньонічного та середньодобового АТ залишались вищими за норму (табл. 2).

псевдорезистентність антигіпертензивний артеріальний тиск

Таблиця 2. Показники офісного та амбулаторного артеріального тиску при переході від вільних до фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів, M±SD

Окрім зниження АТ, спостерігали також зменшення його варіабельності в усі періоди доби, проте це стосувалось лише систолічного АТ. Так, коливання САТ в денний час зменшились з 15,6±3,2 до 14,4±2,8 мм рт.ст. (р=0,04), в нічний час з 14,3±4,4 до 13,2±4,2 мм рт.ст. (р=0,04). Зазнали достовірних змін й показники ранкового приросту АТ та його швидкості: зниження ранкового приросту САТ і ДАТ становило відповідно 32,4 (р=0,01) та 26,8% (р=0,02), його швидкості 28,9 та 27,3% (р=0,03 для обох показників). Істотний вплив на показники ранкового приросту засвідчує ефективний контроль АТ протягом 24 годин при застосуванні потрійної ФК блокатору РААС / тіазидного або тіазидоподібного діуретика / блокатора кальцієвих каналів.

За даними офісних вимірювань через 3 міс. лікування ФК блокатор РААС / тіазидний або тіазидоподібний діуретик / блокатор кальцієвих каналів вдалось досягти цільового АТ у 46 пацієнтів (56,1%). Проте залучення в аналіз показників амбулаторного АТ показало, що 10 пацієнтів (12,2% від загалу) мали неконтрольовану масковану АГ, і як наслідок частка ефективно контрольованих пацієнтів зменшилась до 43,9%.

Тобто застосування потрійної ФК в максимальних дозах у хворих з попереднім діагнозом РАГ дозволило досягти цільового АТ майже у 44% (на основі оцінки офісних та амбулаторних вимірювань) і виключити у них резистентний перебіг АГ. Таким чином, діагноз РАГ було підтверджено у 46 хворих, які в подальшому обстежувались на предмет вторинної АГ та підлягали інтенсифікації терапії, а у 36 пацієнтів констатовано псевдорезистентність, яку вдалось подолати за рахунок застосування раціональної трикомпонентної ФК у складі блокатор РААС / тіазидний або тіазидоподібний діуретик / блокатор кальцієвих каналів.

Стрімку висхідну динаміку прихильності пацієнтів до гіпотензивної терапії можна пояснити усвідомленим або напівсвідомим комфортом від позбавлення необхідності окремо пам'ятати і здійснювати самоконтроль щодо прийому одночасно 3 і більше препаратів, дозувати їх і приймати з різною частотою, а також покращення самопочуття тощо; натомість пацієнти отримали можливість приймати один препарат. Також не можна й заперечити можливу роль підсвідомого натхнення пацієнта від прийому нового препарату, довіри до лікаря чи лікування, попереднього позитивного досвіду і сили наново сформованої звички [10, 11]. Причому, звичка є більш потужним за решту наведених вище факторів [10]. Питання ролі окремих факторів у формуванні прихильності до гіпотензивного лікування РАГ має бути вивчено у більш тривалій динаміці і становить перспективу подальших досліджень.

Продемонстроване нами досягнення цільових величин АТ у 44 % спостережень загалом перевищує нижню межу коливань частоти цього показника у світі серед пацієнтів з АГ (42-82 %) [5]. Хоча у обстеженого нами контингенту абсолютні показники офісного та амбулаторного АТ в динаміці лікування фіксованими комбінаціями демонструють статистично відрогідні позитивні зміни, але виокремлено певний прошарок контингенту пацієнтів з явищем псевдорезистентності, гіпертензією «білого халату» чи, навпаки, маскованою АГ, ідентифікувавши справжню РАГ у решти. Саме із тим фактом, що серед обстежених пацієнтів істотну частку становили особи з істинною РАГ, ми схильні пов'язувати не надто високу частоту досягнення цільових величин АТ. Результати нашого дослідження ще раз підкреслюють той факт, що для постановки діагнозу істинна РАГ перш за все необхідно призначити ефективну комбіновану терапію і переконатися в тому, що пацієнт регулярно її виконує. Результати багатьох досліджень у хворих на РАГ, підсумовані Berra E та співавт. [12] вказують на те, що низька прихильність характерна для 1346% хворих на РАГ, а повна не прихильність до терапії виявляється у 2-35% хворих на РАГ. Такий розмах коливань може бути зумовлена як дизайном дослідження, так і методами оцінки до терапії. В нашому дослідженні застосовування прямого визначення вмісту препаратів в сечі є високовартісним методом. Наразі використання розширеної анкети MMSA дає можливість оцінки прихильності до терапії і використання цього тесту в динаміці [7].

Проблема прихильності до антигіпертензивної терапії є однією з найобговорюваніших тем у галузі лікування хворих на АГ. Особливо це стосується пацієнтів на РАГ. Низька прихильність до терапії може бути зумовлена цілим переліком чинників, починаючи з соціально-економічних і закінчуючи особистими рисами пацієнта [13]. На сьогодні одним із дієвих способів підвищення прихильності до лікування є зміна режиму терапії у бік зменшення кількості таблеток на добу. Це дозволяє зробити широке використання фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів. Поява на ринку не тільки оригінальних, а і генеричних форм 3-х компонентної комбінації значно розширює можливість їх застосування у хворих АГ. На сьогодні рекомендації Європейського товариства кардіологів 2018 року розглядають потрійну комбінацію, як другий крок у лікування хворих на АГ, у разі, якщо на першопу етапі подвійна ФК була не ефективною. Результати дослідження Levy M. та співавт. [14] науково демонструють в перевагу ФК над вільними комбінаціями 3-х антигіпертензивниї препаратів, і вказують на значно вищий рівень прихильності до терапії та значно низької прихильності при застосуванні ФК 3 -х антигіпертензивних препаратів у порівнянні з їх вільними комбінаціями. В нашій роботі також продемонстровано перевагу ФК, у сенсі зниження кількості застосованих таблеток з 3,2±1,6 до 1,4±0,5 - 80 на добу, що підвищило прихильність хворих до призначеної терапії.

Застосування потрійної ФК, як другий етап лікування хворих на АГ та оцінка прихильності до терапії може суттєво зменшити (майже на 50%) кількість хворих з псевдорезистентною АГ.

Висновки

Застосування потрійної фіксованої комбінації у пацієнтів з гаданою РАГ значно підвищує прихильність до лікування, що в сукупності із раціональним вибором препаратів і їх доз у складі комбінації призводить до суттєвого підвищення ефективності лікування. Через 3 міс. терапії у 43,9% пацієнтів вдалось досягти контролю АТ і виключити діагноз РАГ.

Список літератури

1. Prosser H. C. G. Resistant hypertension: which agent? / H. C. G. Prosser, O. Azzam, M. P. Schlaich // Heart Lung Circ. -- 2018. -- Vol. 27, No. 8. -- C. 911-916.

2. J. J. Noubiap, J. R. Nansseu, U. F. Nyaga et al. Global prevalence of resistant hypertension: a metaanalysis of data from 3.2 million patients // Heart. -- 2018. -- doi: 10.1136/heartjnl-2018-313599.

3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens.-2013.-Vol. 31, No. 7.P. 1281-1357.

4. Comparison among recommendations for the management of arterial hypertension issued by last US, Canadian, British and European guidelines / C. Antza, I. Doundoulakis, S. Stabouli, V. Kotsis // High Blood Press Cardiovasc Prev. -- 2018. -- Vol. 25, No. 1. -- P. 9-16.

5. Гемодинамическая стабильность пациента с артериальной гипертензией: новые возможности трехкомпонентной терапии / Н. Г. Потешкина, Н. Г. Крылова, А. М. Сванадзе, А. А. Трошина // Российский кардиологический журнал. -- № 10 (150). -- С. 118-123.

6. D. E. Morisky, A. Ang, M. Krousel-Wood et al. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting // J Clin Hypertens (Greenwich). -- 2008. -- Vol. 10, No. 5. -- P. 348-354.

7. S. J. Moon, W. Y. Lee, J. S. Hwang et al. Correction: Accuracy of a screening tool for medication adherence: A systematic review and meta-analysis of the Morisky Medication Adherence Scale-8 // PLoS One. -- 2018. -- Vol. 13, No. 4. -- e0196138. -- doi: 10.1371.

8. Осадчий А. И. Тройная антигипертензивная терапия и оптимизация лечебной тактики у пациентов с артериальной гипертензией / А. И. Осадчий // Український медичний часопис. -- 2017. -- Т. 4, № 120. -- С. 113-116.

9. Лукина Ю. В. Шкала Мориски-Грина: плюсы и минусы универсального теста, работа над ошибками / Ю. В. Лукина, С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -- 2016. -- Т. 12, № 1. -- С. 63-65.

10. H. Durand, P. Hayes, B. Harhen et al. Medication adherence for resistant hypertension: Assessing theoretical predictors of adherence using direct and indirect adherence measures // Br J Health Psychol. -- doi: 10.1111/bjhp.12332.

11. L. A. Phillips, J. Cohen, E. Burns et al. Selfmanagement of chronic illness: The role of `habit' versus reflective factors in exercise and medication adherence // Journal of Behavioral Medicine. -- 2016. -- No. 39. -- P. 1076-1091.

12. E. Berra, M. Azizi, A. Capron, A.ieggen, F. Rabbia et al. Evaluation of Adherence Should Become an Integral Part of Assessment of Patients With Apparently Treatment-Resistant Hypertension / Hypertension. -2016. Vol.68(2). P.297-306.

13. Ferdinand K.C., et al. Improving Medication Adherence in Cardiometabolic Disease: Practical and Regulatory Implications. / J. Am. Coll. Cardiol. 2017. Vol.69(4). P.437-451.

14. M. Levi, A. Pasqua, I. Cricelli, C Cricelli, C. Piccinni et al. Patient Adherence to Olmesartan/Amlodipine Combinations: Fixed Versus Extemporaneous Combinations // J Manag Care Spec Pharm. 2016. Vol.22(3). P.255-262.

Размещено на Allbest.ru