Метаболические побочные эффекты антипсихотической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Статья по теме:

Метаболические побочные эффекты антипсихотической терапии

Евсегнеев Р.А., Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь

Резюме

метаболический нарушение антипсихотик

Статья посвящена метаболическим побочным эффектам, возникающим в ходе терапии антипсихотиками. Обсуждены причины, повышающие актуальность проблемы, механизмы возникновения и факторы риска метаболических нарушений, критерии их диагностики, а также особенности в этом плане отдельных антипсихотических препаратов. Приведен порядок действий психиатра для раннего выявления, профилактики и лечения метаболических побочных эффектов антипсихотической терапии.

Ключевые слова: антипсихотики, метаболический синдром, увеличение веса, индекс массы тела, выбор препарата, предикторы, профилактика, лечение.

Abstract

Evsegneev R., Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belarus

Metabolic Side Effects of Antipsychotic Therapy

The article is devoted to metabolic side effects of antipsychotic medication. Some reasons of aggravation of the problem, mechanisms and risk factors of metabolic side affects, diagnostic criteria, and peculiarities of different antipsychotics are discussed. the way of action for early recognition, prevention, and treatment of metabolic side effects of antipsychotics are also described. Keywords: antipsychotics, metabolic syndrome, weight gain, body mass index, selection of the drug, predictors, prevention, treatment.

Введение

Цель настоящей статьи - обсудить проблему метаболических побочных эффектов терапии антипсихотиками, а также ситуацию в этой области в зарубежной и отечественной психиатрической практике, поскольку актуальность проблемы будет, вне всяких сомнений, быстро расти и далее.

За последние 3-4 десятилетия возможности лечения психических заболеваний и, в частности, психозов существенно выросли. Так, если на ранних этапах эры психофармакотерапии (1950-1960-е гг.) основной целью лечения психозов было купирование острых психотических состояний, а в 1970-е успехом считалось удержание пациента более- менее длительный период времени вне очередного обострения, то сегодня начиная с 1980-1990-х гг. вполне достижимой целью считается состояние, когда пациент с шизофренией или близким к ней расстройством не только годами находится в состоянии клинической ремиссии, но и способен также вернуться к полноценному социальному, семейному и профессиональному функционированию. Возможность вернуть такого пациента к доболезненному уровню функционирования сегодня стала пусть и не всегда достигаемой, но уже вполне реальной лечебной перспективной, что нашло свое отражение в современной концепции ремиссии.

Такая смена ориентиров проявилась также и в том, что длительность лечения психотропными препаратами - в частности антипсихотиками - в целом существенно возросла; это касается, прежде всего, периодов противорецидивного и профилактического лечения, которые часто длятся годами.

Возможность достижения таких результатов появилась после прихода в практику в 1970-1990 гг. и все более широкого использования атипичных антипсихотиков (антипсихотиков второго поколения), которые существенно изменили представления о терапевтических возможностях при ряде форм психической патологии - прежде всего шизофрении, шизоаффективном и биполярном аффективном расстройстве.

Как известно, к 1990-м гг. атипичные антипсихотики (АА) в значительной степени вытеснили традиционные (типичные) нейролептики (ТН) из повседневной практики - сегодня в большинстве стран Европы на долю АА приходится 90-95% и более антипсихотической терапии.

Это принесло с собой некоторые новые трудности - существенно изменились частота и характер побочных эффектов и осложнений антипсихотической терапии. Так, начиная с 1960-х гг. на протяжении 2-3 десятилетий внимание психиатров было сконцентрировано на неврологических, в частности, экстрапирамидных побочных эффектах (ЭПЭ), поскольку они являются самыми частыми при использовании ТН (возникают в той или иной степени более чем у половины пациентов), в отличие от метаболических нарушений появляются уже в самом начале приема препарата, видны наиболее отчетливо и доставляют наибольшие неприятности для пациента.

Поэтому другим побочным эффектам и осложнениям - в частности эндокринным и обменным нарушениям - долгое время почти не уделялось внимания. Так, даже в наиболее полных и авторитетных отечественных руководствах по психофармакотерапии конца 1980-х гг. этим нарушениям в целом посвящено лишь несколько строк, в отношении же отдельных препаратов эти данные вообще не обсуждались [1]. Сложившемуся положению дел способствовало, вероятно, и то, что приход АА на смену ТН в отечественную практику произошел с некоторой задержкой.

В то же время все более широкое использование АА в корне изменило структуру побочных эффектов и стереотипы поведения врача при психофармакотерапии - ЭПЭ в значительной степени утратили свою актуальность, тогда как роль метаболических нарушений намного возросла. Важность проблемы стала очевидной к концу 1990 - началу 2000-х гг., свидетельством чему стало, в частности, и то, что в 2003 г.

Управление по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) обязало производителей антипсихотических лекарственных средств включать в аннотации к препарату предупреждения о связи развития гипергликемии и сахарного диабета с приемом препарата.

Если раньше молодых психиатров учили прежде всего тому, как выявлять, предупреждать и купировать развитие ЭПЭ и поздней дискинезии, то сегодня - следить за развитием метаболического синдрома у пациентов, получающих АА, а весы и сантиметровая лента для измерения окружности талии стали необходимыми инструментами в повседневной работе психиатра [2]. Обучение в этой области стало также важной частью психообразовательных программ для пациентов.

Актуальность этой проблемы будет и далее неуклонно возрастать по целому ряду причин, а именно:

использование АА будет повсеместно расширяться, и, следовательно, метаболические побочные эффекты будут встречаться все в большем количестве;

требования пациентов к качеству жизни и состоянию соматического здоровья в ходе психофармакотерапии будут расти, как и степень их информированности в этой области;

наконец, неуклонный рост интереса к проблеме ожирения и избыточного веса в современном обществе в целом, обусловленный, в свою очередь, изменениями в стиле жизни, характере питания, представлений о красоте человеческого тела и т. д. Метаболический синдром определяется сегодня экспертами ВОЗ как пандемия XXI века - им страдает каждый четвертый житель экономически развитых стран. Достаточно упомянуть, что к 2004 г. в США избыточным весом страдал уже каждый второй, а ожирением - каждый третий (32,3%) взрослый [3]. Наряду с большим числом различных факторов, свой вклад в рост этой патологии вносит и использование антипсихотиков.

Основная часть

Критерии диагностики

Как известно, метаболический синдром при терапии антипсихотиками проявляется комплексом обменных, гормональных и клинических нарушений и включает наличие у пациента абдоминального ожирения, гиперлипедемии, повышение артериального давления и резистентности к инсулину.

Терминология и критерии его диагностики в разных странах сколь-либо существенно не отличаются. Так, по критериям Американской диабетической ассоциации, о наличии у пациента метаболического синдрома свидетельствуют следующие количественные показатели [2, 4]:

абдоминальное ожирение: окружность талии более 102 см у мужчин и 88 см у женщин либо оценка веса с помощью индекса массы тела (>25);

повышенный уровень триглицеридов (более 150 мг/дл);

сниженный уровень липопротеидов высокой плотности - менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин;

артериальное давление >130/85 мм рт. ст.;

уровень глюкозы в крови натощак >6,1 ммоль/л;

уровень триглицеридов натощак >175 мг%.

Еще более просто определяемым и наглядным индикатором метаболических нарушений является индекс массы тела (ИМТ) - отношение веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах. По критериям ВОЗ, нормальным считается вес при ИМТ от 18,5 до 25, избыточным - при ИМТ >25, ожирением - если этот показатель превышает 30 кг/м2. Ожирению 1-й степени соответствует ИМТ от 30,0 до 34,9, 2-й степени - от 35,0 до 39,9 и 3-й степени - 40 кг/м2 и более.

Ожирение, особенно его верхний, абдоминальный тип, не только снижает качество жизни пациента и ограничивает возможности фармакотерапии антипсихотиками, но значительно повышает риск развития ряда тяжелых соматических заболеваний - прежде всего ишемической болезни сердца и коронарных катастроф, инсультов, сахарного диабета 2-го типа и инсулинорезистентности, а также остеоартрита, желчекаменной болезни, рака молочной железы, простаты и толстого кишечника. Среди лиц с метаболическим синдромом в 2-3 раза повышена смертность в связи с кардиоваскулярной патологией и в 2 раза - общая смертность.

Фармакогенным увеличением веса принято считать побочный эффект психотропного препарата (в частности, антипсихотика) в виде повышения массы тела более чем на 5-7% от первоначального в период его применения, приводящий к различным медицинским проблемам и/или отказу от продолжения его приема [5].

Частота этого побочного эффекта в повседневной практике психиатра сегодня весьма высока, но отечественными специалистами до сегодняшнего дня явно недооценивается. Так, опрос 441 пациента, получающего лечение антипсихотиками, из Великобритании, Италии,

Испании и Германии обнаружил у 60% из них повышение веса, причем 54% из них именно это считали наиболее трудным для исправления побочным эффектом [6].

Механизмы возникновения и факторы риска

Факторы, способствующие развитию метаболического синдрома в ходе психофармакотерапии, можно разделить на 4 группы [6]:

биологические - нейрохимические и генетические;

клинико-демографические - женский пол, поликистоз яичников, наличие ожирения, дислипидемии или артериальной гипертензии;

факторы окружающей среды и поведенческие особенности пациента - питание с преобладанием жирной пищи и другие вредные пищевые привычки, низкая физическая активность, бытовой стресс, ухудшение социального и экономического положения;

факторы, связанные с болезнью - шизофренией, биполярным и ши- зоаффективным расстройством и др., такие как наличие негативной симптоматики в виде апатии, абулии, ослабления мотивации и побуждений, двигательная заторможенность при депрессии, социальная изоляция, госпитализм и т. д.

Кроме того, вероятность развития метаболических нарушений увеличивается при отмечаемом у пациента усилении аппетита в случаях возникновения тревоги или депрессии, а также наличии нарциссиче- ской личностной акцентуации; она несколько выше у лиц, принадлежащих к азиатской и африканской расе.

Биологические (нейрохимические) механизмы набора веса связаны с изменениями в работе нейромедиаторных систем головного мозга в ходе психофармакотерапии. Наиболее значительную роль при этом играют блокада антипсихотиками D2-дофаминовых и Нгистаминовых рецепторов, повышение активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и вызванное этим повышение уровня кортизола, снижение чувствительности нейронов насыщения в гипоталамусе, вызываемая препаратами гиперпролактинемия, а также влияние психотропных средств на другие нейромедиаторные системы мозга - прежде всего серотонинергическую и норадренергическую, которые принимают непосредственное участие в регуляции пищевого поведения. Поэтому набор веса в ходе лечения в решающей степени зависит от рецепторного профиля препарата - вес в наибольшей степени повышают препараты с высоким сродством к гистаминовым Н1, а также мускариновым М1, серотониновым 5НТ2а- и 5НТ2с-рецепторам. Ожирение может быть обусловлено также дофамин-блокирующим действием этих препаратов - связывая дофаминовые рецепторы, они ослабляют способность человека получать удовольствие, что он компенсирует повышенным потреблением высококалорийной (то есть жирной и сладкой) пищи [6-8].

Поскольку рецепторный профиль различных антипсихотических препаратов существенно отличается, так и их способность вызвать метаболический синдром в процессе лечения столь же различна. В последние 15-20 лет было проведено большое количество таких сравнительных исследований, результаты которых далее были обобщены в ряде метаанализов. Среди них обращает на себя внимание метаанализ 2014 г. из США, проведенный на высоком методическом уровне и обобщивший данные 307 отобранных статей, опубликованных с 1999 по 2011 г., в отношении 25 атипичных и типичных антипсихотиков [9].

Типичные антипсихотики (нейролептики)

Возможность развития метаболических нарушений при лечении нейролептиками была обнаружена уже на самых ранних этапах их применения - первое сообщение о случаях развития гипергликемии и глюкозурии у пациентов, получающих хлорпромазин, появилось еще в 1956 г. В 1950-1960-х гг. появился ряд сообщений о связи хлорпромазина и диабета, однако затем с приходом и все более широким использованием галоперидола, трифлуоперазина и других «сильных» ТН на первый план вышли неврологические побочные эффекты, а метаболические нарушения ушли на второй план.

При использовании ТН метаболический синдром развивается существенно реже, чем при использовании АА (в сравнении, например, с оланзапином - примерно в 3 раза). Необходимо отметить, что среди ТН с точки зрения их метаболических эффектов более-менее полно изучены лишь хлорпромазин и галоперидол, остальные - в значительно меньшей степени [9]. Тем не менее практикующим врачам было ясно, что «слабые» типичные антипсихотики, например, хлорпромазин и тиоридазин, в большей степени способствовали набору веса, чем «сильные», такие как галоперидол, трифлуоперазин и флуфеназин [3].

Собранные данные свидетельствуют о том, что к повышению массы тела и метаболическим нарушениям чаще ведут препараты с высокой антигистаминной активностью - тиоридазин, хлорпромазин, тизерцин, труксал, и в наименьшей степени - галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин, перфеназин.

В порядке убывания влияния на прибавку веса типичные нейролептики можно, вероятно, расположить в следующей последовательности: тиоридазин > хлорпромазин > галоперидол > флуфеназин > перфеназин [8].

Атипичные антипсихотики

Различия между отдельными препаратами этой группы в способности повышать вес и вызывать метаболические нарушения в ходе лечения еще куда более значительны.

Клозапин, несмотря на все его положительные стороны (сильное ан- типсихотическоек действие, редкость ЭПЭ, отсутствие опасности поздней дискинезии, возможность воздействовать на негативную симптоматику и др.), относится, наряду с оланзапином, к числу лидеров. Прибавка в весе в 7% и более в ходе длительной противорецидивной терапии наблюдается в целом более чем у половины пациентов, при этом набор веса продолжается длительно - 1 год и более. Среднее увеличение веса за 10 недель составляет от 4 до 4,5 кг, у трети пациентов набор веса превышает 10% от первоначального, в связи с чем из-за метаболических побочных эффектов препарат в части случаев приходится отменять, несмотря на хороший основной эффект. Максимальный набор веса на клозапине составил 9,2 кг против 2,0 кг на галоперидоле. Клозапин также существенно повышает риск развития сахарного диабета и дислипидемии [2, 3, 9].

Оланзапин при всех его сильных сторонах (включая выраженный антипсихотический эффект и отсутствие опасности агранулоцитоза) дает столь же существенную прибавку веса - в среднем 5 кг за 10 недель, то есть примерно в 2 раза больше, чем рисперидон. В большом международном многоцентровом исследовании 1996 пациентов, принимавших оланзапин, средняя прибавка веса за 6 недель составила 4,1 кг, за 10 недель - в среднем 4,0-4,5 кг [3]. Вызываемый оланзапином набор веса возникает примерно в 70% случаев, продолжается длительно - до года и более и не зависит от дозы антипсихотика. Подобно клозапину, оланзапин также существенно повышает риск развития сахарного диабета и дислипидемии [2, 3,9-11].

Рисперидон в ходе лечения дает повышение веса в целом несколько реже, чем два предыдущих препарата (примерно в 40-50%), хотя данные здесь неоднородные. По данным метаанализа 11 двойных слепых исследований, средний набор веса на рисперидоне за 8-12 недель составил 2-3 кг.

Необходимо отметить, что вес при этом (в отличие от клозапина) увеличивается в первые 8 недель лечения, а затем выходит на плато, причем величина прибавки веса прямо коррелирует с дозой препарата [3, 9, 11].

Активный метаболит рисперидона палиперидон в этом плане соответствует рисперидону [12].

Кветиапин способствует набору веса, хотя и в меньшем проценте случае - прибавка на 7% и более отмечается у 15-22% пациентов.

Повышение веса явно зависит от дозы - в многоцентровом двойном слепом исследовании 360 пациентов с обострением шизофрении из 26 центров Северной Америки среднее повышение веса соответственно составило: при суточных дозах 75 мг - 0,9 кг, 150 мг - 2,9 кг, 300 мг - 2,0 кг, 600 мг - 2,6 кг и 750 мг - 2,3 кг. Даже при приеме препарата в максимально высоких дозах (750 мг и выше) клинически значимый набор веса отмечается у 25%, то есть существенно реже, чем у трех ранее названных препаратов. Набор веса при этом выходит на плато к 8-й неделе приема, затем останавливается и к концу 1 года составляет примерно 2 кг.

Необходимо также отметить, что риск развития сахарного диабета и дислипидемии при приеме кветиапина на порядок ниже в сравнении с клозапином и оланзапином [13].

Зипразидон, обладающий наряду с антипсихотическим также анти- депрессивным и анксиолитическим эффектом, если и способствует повышению веса, то в очень небольшой степени по сравнению с предшествующими препаратами - прибавка веса в 7% отмечается здесь лишь у 9% пациентов, при этом среднее повышение веса составляет лишь 1 кг на суточной дозе 80 мг (интересно, что при дозе в 160 мг набор веса отсутствовал). В ряде исследований было обнаружено даже снижение веса на 2-3 кг и уровня триглицеридов в ходе лечения дозами в 40, 80 и 160 мг препарата. Данный препарат практически не повышает риск развития сахарного диабета и дислипидемии [13].

Арипипразол помимо того, что обладает как антипсихотическим, так и антиманиакальным и антидепрессивным эффектом, является препаратом, при использовании которого опасность набора веса и метаболических нарушений наиболее низка или почти полностью отсутствует - даже при его приеме в течение 1 года [2, 9]. При анализе данных пяти плацебо-контролируемых исследований, включивших 1500 пациентов с шизофренией, получавших препарат в дозах от 2 до 30 мг в сутки, среднее изменение веса составило 0,71 кг для всех доз - то есть набор веса не отличался от галоперидола. Более того, в 26-недельном исследовании 310 пациентов было обнаружено снижение веса на 0,87 кг по сравнению со средним снижением веса на 1,26 кг в группе плацебо [3].

Арипипразол не повышает риск развития сахарного диабета и дислипидемии, а у пациентов, переведенных на его прием после лечения другими АА (оланзапином, рисперидоном, тиоридазином и др.), вес снижается [14].

Таким образом, в порядке убывания способности вызывать прибавку веса атипичные антипсихотики можно, вероятно, расположить в следующей последовательности: оланзапин > клозапин > рисперидон > кветиапин > зипразидон > арипипразол.

Ведение пациента

Основные практические рекомендации по профилактике и лечению метаболических нарушений у пациента, получающего антипсихотики, вполне доступны в повседневной работе и могут быть сведены к следующим:

Приступая к фармакотерапии, необходимо выявить присутствие у пациента предикторов быстрого набора веса в ходе лечения: молодой возраст, наличие избыточного веса, вредные пищевые привычки, склонность к перееданию при стрессе, наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, поликистоза яичников, а также ожирения в семейном анамнезе.

В случаях повышенного риска метаболических нарушений или их наличия - выбор препарата с наименьшей способностью вызывать

прибавку в весе, либо даже смена препарата (например, клозапина на кветиапин либо оланзапина на арипипразол либо зипразидон).

Если пациент прибавил в весе, но находится в хорошем психическом состоянии на том или ином препарате - внимательно взвесить все «за» и против»; приоритетом здесь все же является психическое состояние. Переход на другой препарат может быть неприемлем для пациента в стабильно хорошем психическом состоянии, но явно необходим в случае очередного обострения или у пациента с сохраняющимися хроническими симптомами на прежнем препарате. Если в течение первых нескольких недель лечения обнаруживается все же явный набор веса (примерно на 1 кг в неделю и более), задачей лечащего врача является смена антипсихотика на препарат, менее опасный в этом отношении [3].

Если позволяет психическое состояние - медленное снижение дозы антипсихотика, что может привести к уменьшению или исчезновению побочного эффекта в виде увеличения веса.

Еще одной возможностью может быть добавление второго антипсихотика, препятствующего повышению веса - например, снижение дозы клозапина с добавлением затем кветиапина или снижение дозы оланзапина с добавлением к нему арипипразола [3].

Пациентам с уже диагностированным ожирением, сахарным диабетом или гиперлипидемией назначать АА, в наименьшей степени влияющие на развитие метаболических нарушений и прибавку веса (амисульприд, зипразидон, арипипразол) [13].

Применение в качестве дополнения к антипсихотику препаратов, используемых для борьбы с ожирением - амантадина, сибутрами- на и метформина [15], в таких случаях хотя в принципе и возможно, однако требует большой осторожности: в связи с их способностью влиять на активность нейромедиаторных систем их использование может вести к изменению психического состояния пациента, включая обострение психоза.

Простые методы поведенческой терапии и психообразования - контроль за собственным весом, пересмотр режима питания (желательно с консультацией врача-диетолога), ведение пациентом дневника питания, увеличение физической активности, работа с семьей, повышение мотивации, позитивное подкрепление достигнутых изменений и т. д. При этом важно донести до пациента очевидную мысль о том, что не существует каких-либо лекарственных средств, пищевых добавок и каких-то иных чудодейственных препаратов, которые позволили бы сами по себе, без изменения характера питания, стиля жизни и двигательной активности - то есть без ежедневной работы самого пациента - добиться стойкого снижения веса.

Наконец, самое простое и важное: необходимо при каждом визите (то есть примерно каждые 4 недели) измерять вес и окружность талии, а затем подсчитывать и фиксировать ИМТ (вес в кг/м2); вмешательство явно необходимо, если ИМТ>30,0 либо если вес растет на 0,9 кг в неделю и более на протяжении первых 8 недель приема препарата. Определение гликемии и липидного профиля натощак, а также артериального давления необходимо проводить каждые 12 недель приема антипсихотика [3].

Положение дел в отечественной практике хотя и начало меняться, но пока далеко от идеального и нуждается в улучшении. Хотя в теоретическом плане врачи-психиатры вполне информированы, однако на деле сантиметровая лента еще не стала привычным атрибутом их повседневной работы. Несмотря на всю простоту определения, показатель ИМТ в истории болезни или амбулаторной карте можно встретить еще очень редко, а диагноз фармакогенного ожирения - лишь в единичных, наиболее далеко зашедших случаях. Свой вклад вносит и практически полное отсутствие в учреждениях психиатрической службы врачей-эндокринологов. Процедура наблюдения пациентов, получающих лечение антипсихотиками, должна быть, на наш взгляд, подробно внесена в Клинический протокол оказания медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами при очередном его пересмотре.

Проведение такой работы будет способствовать повышению эффективности и безопасности терапии современными антипсихотиками. Практическая цель этой публикации - приблизить время, когда мерная лента на столе врача и индекс массы тела в истории болезни пациента станут привычным атрибутом работы психиатра.

Литература

1. Avruckij G.Ya., Neduva A.A. (1988) Lecheniepsihicheskibol'nyh: Rukovodstvo dlya vrachej [Treatment of mentally III patients: guide for physicians]. 2-e izd., pererab. i dop. M.: Medicina, 528 p. (in Russian)

2. Shacberg A.F., Alan F. SHajcberg, Dzhonatane O. Koul, Charlz DeBatista (2013) Rukovodstvopo klinicheskojpsihofarmakologii [Manual on Clinical Psychopharmacology]; per. s angl. M.: MEDpress-inform, 608 p. (in Russian)

3. Wirshing D.A. (2004) Schizophrenia and obesity: impact of antipsychotic medication. J. Clin. Psychiatry, vol. 65, Suppl. 18, pp. 13-26.

4. Yastrebov D.V. (2005) Metabolicheskie narusheniya pri terapii antipsihoticheskimi preparatami: rekomendacii po diagnostike i podboru terapii (obzor literatury) [Metabolic disorders in therapy with antipsychotic drugs: recommendations on diagnostics and selection of therapy (literature review)]. Russkij medicinskijzhurnal. Nevrologiya. Psihiatriya, no 22, pp.1508-1512.

5. (2008) Antiepileptic drugs to treat psychiatric disorders. Ed. by Susan L. McEnroy e.a. - Informa healthcare: New York, London, 419 p.

6. Mosolov S.N., Kabanov S.O. (2003) Metabolicheskie narusheniya pri antipsihoticheskoj terapii [Metabolic disorders in antipsychotic therapy]. Social'naya i klinicheskayapsihiatriya, no 2, pp. 162-171.

7. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. (1999) Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry, vol. 156, pp. 1686-1696.

8. Yunilajnen O.A., Starostina E.G. (2012) Vliyanie antipsihoticheskih preparatov na obmen veshchestv [Metabolic effects of antipsychotic drugs]. Ozhirenie i metabolism, no 3, pp. 11-13.

9. Bak M., Fransen A., Yanssen Dzh., Van Os Dzh., Drukker M. (2014). Pochti vse rezul'taty antipsihoticheskih preparatov, privodyashchih k uvelicheniyu vesa: metaanaliz [Almost all results of antipsychotic drugs that lead to weight gain: meta-analysis]. Available at: https:/doi.org/10.1371/jounal. pone.0094112.

10. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M., Chandle 3r L.P. (1999) Antipsychotic-induced weight gain: A comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry, vol. 156, pp. 1686-1696.

11. Gorobec L.N. (2008) Izmenenie massy tela u bol'nyh shizofreniej i shizoaffektivnym rasstrojstvom v usloviyah dlitel'noj terapii atipichnymi antipsihotikami [Weight gain in patients with schizophrenia and shizoaffective disorder induced by long-term treatment with atypical antipsychotics]. Zhurn. nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, no 9, pp. 52-56.

12. (2008) Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 3 rd ed. New York, Cambridge University Press, 1117 p.

13. Melkersson K., Danl M.-L. (2006) Metabolicheskie narusheniya na fone terapii atipichnymi antipsihotikami (referat). Psihiatriya i psihofarmakoterapiya, vol. 11, no 2, pp. 1-5.

14. Casey D.E., Carson W.H., Saha A.R. (2003) Switching patients to aripiprazole from antipsychotic agents: a multicenter randomize study. Psychopharmacology (Berl), vol. 166, pp. 391-399.

15. Khan A.Y., Macaluso M., Mchale R., Pharmd M.M.D. (2010) The adjunctive use of metformin to treat or prevent atypical antipsychotic-induce weight gain: a review. Journal of Psychiatric Practice, vol. 16, no 5, pp. 289-296.

Размещено на Allbest.ru