Динамика вариабельности ритма сердца в гипнозе у здоровых добровольцев на фоне однократного приема феназепама и кломипрамина

Цель исследования: изучение влияния феназепама или кломипрамина на динамику вариабельности ритма сердца в гипнозе у здоровых лиц.

Материалы и методы. У 14 здоровых добровольцев было проведено 3 сеанса гипноза: без препаратов, после приема феназепама в дозе 1 мг и после приема кломипрамина в дозе 25 мг. Кардиоинтервалограмма регистрировалась 4 раза по 5 минут в каждом сеансе: до гипноза, в гипнотическом состоянии без внушений и во время внушения синего цвета, а также после выхода из гипноза.

Результаты. В ходе сеанса, проведенного без предварительного приема препаратов, наблюдался типичный паттерн гипногенных изменений вегетативной регуляции у здоровых лиц. В гипнотическом состоянии и после выхода из него наблюдались снижение средней частоты сердечных сокращений и сдвиг симпатико-парасимпатического баланса в сторону преобладания парасимпатических модуляций сердечного ритма. Интенсивность парасимпатических влияний на сердечный ритм немного уменьшалась только во время реализации суггестий. Дегипнотизация требовала активации надсегментарныхэрготропных систем, которая сохранялась еще некоторое время после выхода из гипнотического состояния. Общая вариабельность ритма сердца повышалась после выхода из гипноза, что отражало адаптогенное влияние гипноза на сердечную деятельность. После приема феназепама описанный выше паттерн сохранялся, но был сглажен. Общая вариабельность ритма сердца не менялась на протяжении всего сеанса. Повышение вагусной активности в гипнозе было нестойким и быстро редуцировалось после окончания сеанса. Реализация внушения синего цвета не сопровождалась какими-либо изменениями вегетативных показателей. Тенденция к активации надсегментарных эрготропных систем сохранялась, но изменения соответствующих показателей не достигали уровня достоверности. Влияние кломипрамина на динамику вариабельности ритма сердца в гипнозе было неоднозначным. За счет антагонистического влияния на М-холинорецепторыкломипра- мин подавлял гипногенную парасимпатическую активацию, но не влиял на те изменения вегетативной регуляции, которые опосредовались активацией центральных стресс-реализующих механизмов.

Заключение. За счет потенцирования стресс-лимитирующих систем мозга бензодиазепины могут существенно ослаблять адаптогенное эустрессовое влияние гипноза на вегетативную регуляцию. Антидепрессанты, вероятно, не снижают терапевтических эффектов гипноза в отношении вегетативных нарушений, если не обладают холинолитическими, адренергическими или адренолитическими свойствами.

Ключевые слова: гипноз, вариабельность ритма сердца, феназепам, кломипрамин, адаптация, стресс, здоровые лица, вегетативная нервная система.

Abstract

Dynamics of Heart Rate Variability during Hypnosis after a Single Dose of Phenazepam and Clomipramine in Healthy Volunteers

Materials and methods. 14 healthy volunteers entered hypnosis three times: without medications, after intake of phenazepam 1 mg, and after intake of clomipramine 25 mg. The cardiointervalogram was recorded 4 times for 5 minutes in each session: before hypnosis, in a hypnotic state without any suggestions, in hypnosis with the suggestion of blue color, and after hypnosis.

Results. During the session, conducted without prior administration of medications, a typical pattern of hypnogenic changes in the autonomic regulation of healthy individuals was observed. In the hypnotic state and after exiting it, the average heart rate decreased. We also observed sympathetic-parasympathetic balance shift towards the predominance of parasympathetic modulations of the heart rhythm. The intensity of parasympathetic influences on the heart rhythm was slightly decreased only during the implementation of suggestions. Apparently, dehypnotization required the activation of suprasegmentalergotropic systems. And this activation continued for some time after hypnosis. The total heart rate variability increased after hypnosis. This reflected the adaptogenic effect of hypnosis on cardiac activity. The described above pattern was smoothed after taking phenazepam. Total heart rate variability did not change throughout the session. The hypnogenic increase of parasympathetic activity was unstable, and after the end of the session it quickly decreased. The implementation of the suggestions was not accompanied by any changes in autonomic regulation. The tendency of activation of suprasegmentalergotropic systems was detected, but the changes of the corresponding indicators did not reach the level of reliability. The effect of clomipramine on the dynamics of heart rate variability in hypnosis was ambiguous. Due to the antagonistic effect on M-cholinergic receptors, clomipramine suppressed hypnogenic parasympathetic activation, but did not affect those changes in autonomic regulation that were mediated by the eustress activation of central mechanisms.

Conclusion. Due to the potentiation of stress-limiting brain systems, benzodiazepines can significantly weaken the adaptogenic eustress effect of hypnosis on autonomic regulation. Antidepressants, probably, do not reduce the therapeutic effects of hypnosis in treating autonomic disorders unless they have anticholinergic, adrenergic, or adrenolytic properties.

Keywords: hypnosis, heart rate variability, phenazepam, clomipramine, adaptation, stress, healthy volunteers, autonomic nervous system.

Введение

При лечении тревожно-депрессивных расстройств гипнотерапию часто сочетают с назначением антидепрессантов или бензодиазепиновых транквилизаторов [1, 2]. Более высокая эффективность такого комбинированного подхода многим клиницистам и исследователям кажется очевидной. Эта убежденность базируется на представлении, что и гипнотерапия, и психофармакотерапия (ПФТ) потенцируют активность стресс-лимитирующих механизмов центральной нервной системы, а значит, взаимно усиливают лечебные эффекты друг друга.

Вместе с тем в целом ряде научных работ [3-7] продемонстрировано снижение эффективности психотерапевтического лечения в случае дополнения его назначением антидепрессантов или транквилизаторов. Более того, как показано в исследованиях [8-10], механизмы лечебного действия гипноза обусловлены его эустрессовым тренирующим влиянием на все регуляторные системы организма, включая вегетативную. При этом первоначально активируются стресс-реализующие, а не стресс-лимитирующие физиологические механизмы. В то же время психотропные препараты (в частности бензодиазепины) могут напрямую потенцировать стресс-лимитирующие механизмы мозга [11]. Исходя из этого, можно предположить, что во многих случаях использование ПФТ может не повышать, а, напротив, снижать эффективность терапевтического воздействия гипноза на вегетативную регуляцию.

Учитывая высокую валидность и чувствительность применения анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) в динамической оценке вегетативной регуляции [12-14], в том числе в гипнозе [10], а также возможности этого метода в оценке стрессоустойчивости и адаптационных возможностей организма, полагаем перспективным его применение для изучения изложенной выше проблематики.

Гипногенные изменения вегетативной регуляции здоровых лиц проявляются определенным паттерном в динамике показателей ВРС: наблюдается уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение общей ВРС и активация вагусных модуляций сердечного ритма [10, 15, 16]. Перестройка вегетативного гомеостаза в гипнозе происходит с вовлечением надсегментарныхэрготропных систем [8, 10, 15, 16].

Исследования воздействия однократного приема антидепрессантов или транквилизаторов на ВРС здоровых лиц немногочисленны. В одном исследовании продемонстрировано [17], что однократный прием ами-триптилина снижал выраженность как симпатических, так и парасимпатических влияний на сердечный ритм, уменьшая при этом общую ВРС [17].

Однократное внутривенное введение бензодиазепинов в одном исследовании уменьшало интенсивность парасимпатических модуляций сердечного ритма [18], в другом - повышало ее [19]. Сочетанное влияние гипноза и ПФТ на вегетативную регуляцию практически не изучено, что и определило актуальность нашей работы. Научные исследования в этой области первоначально должны касаться здоровых лиц, а затем пациентов с невротическими тревожно-депрессивными расстройствами.

Цель исследования

Изучение влияния однократного приема феназепама или кломи- прамина на динамику показателей ВРС в гипнозе у здоровых лиц.

Дизайн исследования

Здоровые добровольцы вводились в гипноз трехкратно:

1) без предварительного приема ПФТ;

2) после однократного сублингвального приема 1 мг феназепама за 30 минут до гипноза;

3) после однократного перорального приема 25 мг кломипрамина за 2,5 часа до гипноза.

Интервал между сеансами составлял 2-3 дня.

Сеанс гипноза был стандартизирован по форме и проводился по методу универсальной гипнотерапии [20]. В течение первых 5 минут пребывания в ГС испытуемым однократно проводилось внушение: «Находиться в состоянии гипноза, отдыхать», в дальнейшем дополнительных внушений не было.

Затем в течение 5 минут осуществлялось повторяющееся внушение «увидеть, представить, почувствовать синий цвет, постоянно видеть синий цвет» [8]. Все испытуемые реализовали внушение синего цвета в каждом из трех сеансов.

Регистрация ВРС осуществлялась 4 раза во время каждого сеанса гипноза:

1) до гипнотизации;

2) после завершения перехода в ГС в отсутствие каких-либо суггестий;

3) на фоне внушения синего цвета в ГС;

4) после выхода из гипноза.

Продолжительность каждой записи составляла 5 минут.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе Московского научно-исследовательского института психиатрии и было одобрено решением этической комиссии. От каждого участника было получено письменное добровольное информированное согласие.

Было обследовано 14 здоровых добровольцев (4 мужчин (29%) и 10 женщин (71%)) в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст - 26,5±3,2 года). Все участники были психически и соматически здоровы, имели нормальную электрокардиограмму (ЭКГ).

Запись кардиоинтервалограмм и анализ ВРС проводились с помощью аппаратно-программного комплекса Нейрософт (ООО «Нейрософт», Иваново) ВНС-спектр. ЭКГ снималась в I стандартном отведении. Интерпретация показателей ВРС проводилась в соответствии с международными стандартами [14] и рекомендациями отечественных экспертов [12, 13].

Результаты исследования обрабатывались в статистической программе Statistica6.0. Распределение значений показателей ВРС отличалось от нормального, в связи с чем для описательной статистики использовались медиана (Me) и 25-75% интерквартильный интервал. Для сравнения показателей ВРС был использован непараметрический парный критерий Вилкоксона (различия считались статистически значимыми при p<0,05).

Результаты и обсуждение

Первое исследование было направлено на оценку динамики ВРС в гипнозе без предварительного приема препаратов (табл. 1). После погружения в ГС средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшалась с 78,5 [70,0; 85,0] до 72,5 [69,0; 77,0] уд/мин (p=0,006). Это снижение сохранялось как во время внушения синего цвета: 73,0 [67,0; 76,0] уд/мин (р=0,009), так и после выхода из ГС: 72,5 [65,0; 78,0] уд/мин (р=0,002).

Пребывание в ГС сопровождалось усилением парасимпатических модуляций сердечного ритма, о чем свидетельствует достоверный прирост как абсолютной (HF(мс²), p=0,02), так и относительной (HF(%), p=0,03) мощности спектра ВРС в высокочастотном диапазоне. Значения показателей временного анализа ВРС, отражающих вагусную активность, также повышались, однако различия не достигали уровня достоверности (RMSSD(мс), p=0,14; pNN50 (%), p=0,11).

Прирост вагусной активности приводил к относительному снижению вклада симпатических влияний в регуляцию ритма сердца. Это находило отражение в достоверном изменении относительных показателей симпатико-парасимпатического баланса: снижении индекса

Таблица 1 Динамика вариабельности ритма сердца в гипнозе без приема препаратов

Примечания: * p<0,05; ** p<0,01 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вил-коксона (до перехода в состояние гипноза и во время пребывания в гипнотическом состоянии без внушений);

¦ p<0,05; ¦¦ p<0,01 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и после выхода из него);

# p<0,05; ## p<0,01 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и во время внушения синего цвета в состоянии гипноза);

^Лp<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (во время пребывания в гипнотическом состоянии в отсутствие каких-либо внушений и во время внушения синего цвета);

$ p<0,05; $$ p<0,01 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (во время пребывания в гипнотическом состоянии в отсутствие каких-либо внушений и после выхода из состояния гипноза).

LF/HF (p=0,004) и показателя LF_norm (p=0,008), повышении показателя HF_norm (p=0,008). Сама по себе интенсивность симпатических модуляций сердечного ритма в ГС, по-видимому, не менялась, поскольку не удалось выявить достоверных изменений ни абсолютной (LF(мс²), p=0,18), ни относительной (LF(%), p=0,06) мощности спектра ВСР в диапазоне низких частот (табл. 1).

Реализация внушения синего цвета в гипнозе сопровождалась снижением абсолютной мощности спектра в высокочастотном HF- диапазоне (p=0,019), что может свидетельствовать об уменьшении интенсивности вагусных влияний на сердечный ритм. Другие показатели вагусной активности (RMSSD(мс²), pNN50 (%), HF(%)) во время внушения синего цвета статистически значимо не менялись (табл. 1).

После выхода из ГС интенсивность парасимпатических модуляций сердечного ритма (HF(мс²), RMSSD(мс), pNN50 (%)) оставалась более высокой по сравнению с исходным уровнем до гипнотизации. Вместе с тем отмечалось повышение активности надсегментарных эрготропных систем, что проявлялось в достоверном приросте спектральной мощности в диапазоне очень низких частот (VLF(мс²), p=0,03) (табл. 1).

Показатели общей ВРС (TP(мс²), SDNN(мс), CV(%)) после перехода в ГС существенно не менялись. После выхода из гипноза наблюдалось статистически значимое увеличение показателя SDNNпо сравнению со значениями в ГС (табл. 1).

Второе исследование динамики ВРС в гипнозе проводилось после однократного приема 1 мг феназепама (табл. 2). Как и в первом исследовании, при переходе в ГС средняя ЧСС уменьшалась с 78,0 [70,0; 82,0] уд/мин до 74,0 [67,0; 79,0] уд/мин (р=0,034) и сохранялась на этом уровне во время внушения синего цвета: 72,0 [66,0; 76,0] уд/мин (р=0,025). Однако в отличие от первого исследования в постгипнотический период средняя ЧСС возвращалась к исходному уровню (табл. 2). Показатели общей ВРС (TP(мс²), SDNN(мс), CV(%)) на протяжении всего сеанса практически не менялись (табл. 2).

Как и в первом исследовании, пребывание в ГС сопровождалось усилением парасимпатических модуляций сердечного ритма, что отражалось в достоверном приросте абсолютной мощности спектра ВРС в высокочастотном диапазоне (HF(мс²), p=0,046) (табл. 2). Интенсивность симпатических влияний на сердечный ритм существенно не менялась. Тенденции в изменении симпатико-парасиматического баланса были такими же, как и в первом исследовании, однако динамика соответствующих показателей (LF/HF, LF_norm, HF_norm) не достигала уровня статистической значимости. Реализация внушения синего цвета в гипнозе не сопровождалась изменением каких-либо показателей ВРС (табл. 2).

После выхода из ГС интенсивность парасимпатических модуляций сердечного ритма (HF(мс²), RMSSD(мс), pNN50 (%)) сразу же возвращалась к тому уровню, который наблюдался до гипнотизации. Как и в первом исследовании, в постгипнотический период повышалась активность надсегментарных эрготропных систем, поскольку значения абсолютной и относительной мощности спектра в диапазоне очень низких частот были выше, чем в исходном состоянии (табл. 2). Однако эти различия не достигали уровня статистической значимости (VLF(мс²), p=0,65; VLF(%), p=0,7).

Таблица 2

Динамика вариабельности ритма сердца в гипнозе после однократного сублингвального приема 1 мг феназепама

Примечания: *p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и во время пребывания в нем в отсутствие каких-либо внушений);

# p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и во время внушения синего цвета в гипнозе);

$ p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (во время пребывания в гипнотическом состоянии в отсутствие каких-либо внушений и после выхода из состояния гипноза).

Третье исследование динамики ВРС в гипнозе проводилось после однократного приема 25 мг кломипрамина. После перехода в ГС наблюдалось снижение ЧСС с 71,5 [63,0; 81,0] уд/мин до 69,0 [61,0; 80,0] (р=0,013), которое сохранялось на этом уровне как при внушении синего цвета: 67,5 [60,0; 76,0] (р=0,015), так и после выхода из ГС: 70,0 [58,0; 77,0] (р=0,005).

В отличие от первого и второго исследования после приема кломипрамина на протяжении всего сеанса не наблюдалось каких-либо изменений вагусной активности и симпатико-парасимпатического баланса (табл. 3). Реализация внушения синего цвета также не меняла интенсивность вагусных модуляций сердечного ритма.

Во время пребывания в ГС общая ВРС практически не менялась (табл. 3), а после выхода из ГС наблюдался ее прирост по сравнению с исходным уровнем. Показатель SDNNувеличивался с 54,5 [43,0; 58,0] мс до 57,5 [46,0; 73,0] мс (р=0,009), ТР - с 3206 [1711; 4241] мс² до 3697 [2342; 6070] мс² (р=0,016). Кроме того, в постгипнотический период отмечалось повышение активности надсегментарныхэрготропных систем, что отражалось в виде достоверного увеличения значений абсолютной и относительной спектральной мощности в диапазоне очень низких частот (VLF(мс²), р=0,006; VLF(%), р=0,035)).

Таблица 3 Динамика вариабельности ритма сердца в гипнозе после однократного перорального приема 25 мг кломипрамина

Примечания: * p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и во время пребывания в нем в отсутствие каких-либо внушений);

¦ p<0,05; ¦¦ p<0,01 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и после выхода из него);

# p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (до перехода в гипнотическое состояние и во время внушения синего цвета в гипнозе);

$ p<0,05 - статистически значимые различия при сравнении парных выборок по критерию Вилкоксона (во время пребывания в гипнотическом состоянии в отсутствие каких-либо внушений и после выхода из гипноза).

Динамика ВРС у здоровых лиц в ходе сеанса гипноза, проведенного без предварительного приема препаратов, соответствовала типичному паттерну, описанному и в других работах [10, 14, 15]. Этот паттерн характеризовался снижением средней ЧСС как во время пребывания в гипнозе, так и после него, а также гипногенным сдвигом симпатико- парасимпатического баланса в сторону преобладания парасимпатических модуляций сердечного ритма и дальнейшим постгипнотическим приростом вагусной активности. При этом интенсивность симпатических влияний на сердечный ритм сама по себе не менялась, но за счет усиления вагусной активности снижался ее относительный вклад в регуляцию сердечной деятельности. Реализация внушений в гипнозе сопровождалась небольшим снижением парасимпатических влияний на сердечный ритм, что в определенной степени соотносится с представлениями об активации неспецифических активирующих систем мозга при реализации внушений цвета или образов [8]. Дегипнотизация, по- видимому, также требовала активации надсегментарныхэрготропных систем, которая сохранялась еще некоторое время после выхода из ГС.

Прирост общей ВРС и вагусных влияний на сердечный ритм расценивается исследователями [12, 13] как признак расширения адаптационных возможностей организма. Сам характер этих изменений, а также их устойчивость после выхода из состояния гипноза говорит о том, что гипноз оказывает на организм адаптогенное воздействие. Вместе с тем активация надсегментарныхэрготропных систем во время дегипнотизации говорит о том, что этот адаптогенный эффект достигается за счет активной централизованной перестройки вегетативной регуляции.

После приема феназепама типичный паттерн динамики ВРС сохранялся, но был существенно сглажен. Так, показатели общей ВРС не менялись на протяжении всего сеанса. Повышение интенсивности вагусных модуляций сердечного ритма во время пребывания в ГС наблюдалось, но после окончания сеанса было нестойким. Реализация внушения синего цвета не сопровождалась изменением вагусной активности. Наблюдалась и тенденция к активации надсегментарных эгротропных систем после выхода из гипноза, однако изменения не достигали уровня достоверности.

Таким образом, эустрессовое тренирующее влияние гипноза на вегетативную регуляцию на фоне приема феназепама было выражено значительно слабее. Это может быть обусловлено прямым потенцирующим влиянием бензодиазепинов на ГАМК-ергические стресс-лимитирующие системы мозга.

Влияние кломипрамина на гипногенные изменения вегетативной реактивности было более сложным, чем у феназепама. С одной стороны, кломипрамин полностью подавлял активацию парасимпатических модуляций сердечного ритма в гипнозе, по всей вероятности, за счет прямого антагонистического влияния на М-холинорецепторы сердца. С другой стороны, он существенно не влиял на те гипногенные изменения вегетативной регуляции, которые опосредовались активацией центральных стресс-реализующих систем. Так, на фоне приема кломипрамина, в отличие от феназепама, сохранялось повышение активности надсегментарных эрготропных систем во время дегипнотизации, а также наблюдался прирост общей ВРС после выхода из ГС.

Заключение

Проведенное исследование подтверждает гипотезу о том, что назначение ПФТ может уменьшать адаптогенное влияние гипноза на вегетативную регуляцию.

В первую очередь это относится к бензодиазепиновым транквилизаторам, имеющим прямое потенцирующее влияние на ГАМК-ергические стресс-лимитирующие системы мозга.

Однократный прием феназепама перед сеансом значительно сглаживал типичный паттерн гипногенной динамики вегетативных показателей.

Влияние антидепрессантов на гипногенные изменения вегетативной реактивности не столь однозначно. Трициклический антидепрессант кломипрамин подавлял активацию парасимпатических модуляций сердечного ритма в гипнозе за счет прямого антагонистического влияния на М-холинорецепторы сердца. Однако он не влиял на изменения показателей вегетативной регуляции, обусловленные активацией центральных стресс-реализующих систем.

Вполне возможно, что антидепрессанты не снижают терапевтических эффектов гипноза в отношении вегетативных нарушений, если не обладают холинолитическими, адренергическими или адренолитическими свойствами. Данное предположение требует уточнения в дальнейших исследованиях с применением антидепрессантов с различными механизмами действия. Это даст возможность лучше понять биологические основы лечебного действия гипноза.

Данное исследование является первым шагом в изучении научной проблематики, связанной с эффектами комплексного воздействия ПФТ и гипноза на вегетативную регуляцию. Продолжение научного поиска в отношении пациентов, страдающих тревожными и депрессивными расстройствами, позволит уточнить представления о патогенезе вегетативных нарушений в структуре депрессивных и тревожных расстройств и сформулировать принципы дифференцированного подхода к подбору комбинированной терапии.

Литература