Метаболический профиль пациентов с шизофренией

Размещено на http://allbest.ru

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Метаболический профиль пациентов с шизофренией

Хаустова Е.А.

Киев, Украина



Резюме

Пациенты с шизофренией имеют повышенную предрасположенность к формированию нарушений соматического здоровья, обусловленную патогенетическим влиянием болезни на органы и системы организма человека. Дополнительными факторами, ухудшающими метаболический профиль пациентов с шизофренией, выступают выбор ими нездорового образа жизни, влияние антипсихотических препаратов или патологические изменения, предрасполагающие к метаболическим нарушениям.

Метаболические нарушения часто возникают у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, что вызывает растущее беспокойство у клиницистов.

Определенные нейролептики в течение всего нескольких недель могут ухудшить метаболический профиль в уже восприимчивой когорте, поэтому метаболический мониторинг должен сопровождать назначение антипсихотиков.

Мониторинг метаболических факторов риска, таких как повышенный уровень холестерина или глюкозы крови, и, при необходимости, их коррекция являются важными аспектами лечения, но мониторинг часто не обеспечивает оптимального лечения.

Когда во время лечения антипсихотиками возникают серьезные метаболические нарушения, переход на препарат с хорошим профилем метаболической безопасности следует рассматривать как первый вариант терапии. метаболический арипипразол шизофрения

Арипипразол значительно превосходит другие препараты, используемые для лечения шизофрении, показывая удовлетворительный клинический профиль с хорошей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов. Он может использоваться в качестве наиболее экономичного варианта монотерапии для улучшения и даже нормализации метаболического статуса пациентов, у которых развиваются метаболические нарушения. Добавление арипипразола к антипсихотической терапии также ведет к улучшению метаболических параметров и, таким образом, может быть использовано у тех пациентов, у которых переход на другой антипсихотик нежелателен по психиатрическим причинам, таким как наличие стойкого психоза.

Современные клинические рекомендации предполагают использование монотерапии арипипразолом в качестве первой линии терапии у пациентов с неблагоприятным метаболическим профилем, а при наличии у пациента стойкого психоза - комбинировать его с клозапином, оланзапином, рисперидоном или галоперидолом для коррекции метаболического профиля.

Ключевые слова: шизофрения, метаболический профиль, терапия, антипсихотики, метаболические побочные эффекты, арипипразол.



Abstract

Metabolic Profile of Patients with Schizophrenia

Khaustova E.

Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Patients with schizophrenia have an increased predisposition to the formation of somatic health disorders due to the pathogenetic effect of the disease on the organs and systems of the human body. Additional factors that worsen the metabolic profile of patients with schizophrenia are their choice of unhealthy lifestyles, the effect of antipsychotic drugs, or pathological changes that predispose to metabolic disorders.

Metabolic abnormalities often occur in the patients who take antipsychotic drugs, which is a growing concern among clinicians. Some antipsychotics can worsen the metabolic profile in already susceptible cohort during only a few weeks. So, metabolic monitoring should accompany antipsychotics. Monitoring of metabolic risk factors such as elevated cholesterol or glucose levels and correcting them if necessary are important aspects of treatment, but monitoring often does not provide optimal treatment.

When serious metabolic disorders occur during antipsychotic treatment, switching to a drug with a good metabolic safety profile should be considered as the first treatment option.

Aripiprazole is significantly superior to other drugs used in the treatment of schizophrenia, showing a favourable clinical profile with good tolerance and fewer side effects. It can be used as the most economical monotherapy option to improve and even normalize the metabolic status of patients who develop metabolic disorders.

Addition of aripiprazole to antipsychotic therapy also leads to improvement of metabolic parameters. This method can be used in those patients, in who switching to another antipsychotic is undesirable for psychiatric reasons, such as persistent psychosis.

Current clinical guidelines suggest aripiprazole monotherapy as the first line in patients with unfavourable metabolic profile. If the patient has persistent psychosis, combine it with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol to correct the metabolic profile.

Keywords: schizophrenia, metabolic profile, therapy, antipsychotics, metabolic side effects, aripiprazole.



Введение

По сравнению с общей популяцией, пациенты с шизофренией подвержены ускоренному физическому старению с повышенной и преждевременной сопутствующей заболеваемостью и, соответственно, смертностью [8]. Пациент, страдающий шизофренией, в возрасте 40-50 лет имеет уровень здоровья, подобный состоянию людей 60-70 лет. А средняя продолжительность жизни пациента с шизофренией на 20-23 года короче, чем в общей популяции.

Исследование M. Olfson и соавторами [9] преждевременной смертности у 1,1 миллиона взрослых пациентов с шизофренией в США показало, что они более чем в 3,5 раза чаще умирают по сравнению с общей популяцией. Авторы показали, что пациенты с шизофренией теряют 28,5 года жизни, в первую очередь в силу естественных причин. Следует отметить, что 85% преждевременных смертей были в значительной степени связаны с модифицируемыми состояниями: высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, диабет и сердечно-сосудистые заболевания.

Исследование M. Schoenbaum с соавторами [10] 5000 пациентов 1630 лет с впервые выявленным психозом с годичным мониторингом показало, что уровень смертности был по крайней мере в 24 раза больше, чем в общей популяции. У более молодых пациентов с шизофренией высокая доля смертей вызвана самоубийствами и несчастными случаями. Однако оставшаяся значительная часть смертности тоже вызвана соматическими заболеваниями. Авторы пришли к выводу, что молодые люди, страдающие психозом, нуждаются в интенсивном лечении и активной поддержке.

Таким образом, можно сказать, что шизофрения - это болезнь, действительно изменяющая жизнь. Множественные исследования выявили несколько общих физиологических изменений, присущих пациентам с шизофренией [11] (табл. 1).

Основные изменения, происходящие в системах организма при наличии шизофрении, начинаются в головном мозге. Многие из них обусловливают позитивные и негативные симптомы шизофрении, ассоциированные с уровнем дофамина в коре и лимбической системе головного мозга. Другие изменения влияют на нейротрансмиссию, вызывая изменения в познании, способность испытывать удовольствие и способность узнавать людей, объекты и события. Со стороны сердечно-сосудистой системы повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии и дислипидемии с преждевременной гибелью клеток и уменьшением иммунных реакций для защиты сосудистой системы от повреждений. Гипергликемия и инсули- норезистентность очень часто встречаются в этой популяции, что приводит к большему удельному весу пациентов с диабетом в сравнении с общей популяцией [11].



Роль атипичных антипсихотиков в изменении метаболического профиля

Дополнительными факторами, ухудшающими метаболический профиль пациентов с шизофренией, выступают выбор ими нездорового образа жизни, влияние антипсихотических препаратов или патологические изменения, предрасполагающие к метаболическим нарушениям [12]. П.В. Алфимов с соавт. (2014) на основании анализа ряда научный публикаций предложили схему мониторинга метаболических и физикальных показателей, а также факторов образа жизни, которую целесообразно использовать у пациентов с шизофренией [13].

В дополненном нашими данными [12] варианте рекомендовано в начале терапии проводить сбор полного анамнеза, включающего сердечно-сосудистые заболевания в личном и семейном анамнезе и особенности образа жизни (курение, физическая активность, диета); физикальное обследование (АД, масса тела, окружность талии, ИМТ); лабораторное обследование гликемического (глюкоза натощак, глико- лизированный гемоглобин), липидного профиля (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды) и трансаминаз (АЛТ, АСТ). Все полученные данные необходимо учитывать при выборе психотропной терапии для минимизации потенциальных кардиометаболи- ческих побочных эффектов. В процессе психообразования пациенту даются рекомендации в отношении диеты, физической активности и курения (при необходимости).

Мониторинг физикальных и лабораторных показателей осуществляется в дальнейшем через 1, 3, 6, 12 месяцев, а затем ежегодно при условии стабильной терапии и стабильного соматического состояния. Причем каждый раз проводится также мониторинг употребления алкоголя и табакокурения, вновь даются рекомендации по соблюдению здорового образа жизни.



Таблица 1 Физиологические изменения при шизофрении (модиф. Brown E.M., 2014) [11]

Table 1 Physiological changes in schizophrenia (modif. Brown E.M., 2014) [11]



Обнаружение отклонений лабораторных показателей от нормы предусматривает направление пациента на консультацию к врачу-терапевту/эндокринологу. Более чем 7% увеличение массы тела уже на 6-й неделе лечения предполагает пересмотр выбора антипсихотической терапии [13].

Действительно, терапия многими антипсихотическими препаратами, особенно второго поколения, часто приводит к увеличению веса, нарушениям липидного и углеводного обмена, что способствует развитию метаболического синдрома [14, 15]. Примерно у 1/3 пациентов с шизофренией есть метаболический синдром, с увеличением его распространенности до 69% у лиц с хроническими неинфекционными заболеваниями [16].

По данным метаанализа A.J. Mitchell и соавторов (2013), распространенность ожирения, диабета 2-го типа и гиперхолестеринемии у пациентов с шизофренией в 3-5 раз выше, чем в общей популяции [17]. Авторы отмечали необходимость лучшего понимания и дальнейшего изучения факторов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с шизофренией.

Хотя в более ранних исследованиях изучались изменения веса, ЭКГ и уровня пролактина при применении различных нейролептиков [18], систематический обзор и сетевой метаанализ 18 нейролептиков по сравнению их влияния на метаболическую функцию у пациентов с шизофренией, изучение предикторов метаболической дисрегуляции и ее связь с психопатологией впервые были представлены T. Pillinger и соавторами в 2020 г. [19].

Авторами было обнаружено, что антипсихотические препараты заметно различаются по своему влиянию на массу тела, ИМТ, холестерин, липопротеиды низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПВП), триглицериды и глюкозу крови.

В подтверждение данных метаанализа 2019 года в отношении эффективности и безопасности 32 оральных антипсихотиков в острой фазе терапии шизофрении [18] клозапин и оланзапин практически по всем параметрам показали наибольшую степень метаболических нарушений. Так, уменьшение общей тяжести симптомов позитивно коррелировало с увеличением веса, ИМТ, холестерина ЛПНП и снижением ЛПВП, что позволило предположить, что наиболее эффективные антипсихотические препараты (оланзапин и клозапин) связаны с наибольшим нарушением метаболизма.

Полученные результаты, отмечают авторы, не означают, что нарушение метаболизма является требованием для эффективности, но они подчеркивают, что наиболее эффективные препараты, как правило, имеют самую широкую фармакологию, а метаболические эффекты могут быть вызваны их нецелевым действием [19].

Наоборот, некоторые препараты были способны улучшать метаболические показатели: например, по сравнению с плацебо, луразидон приводил к снижению уровня глюкозы, карипразин - к снижению ЛПНП, а арипипра- зол и брекспипразол - к увеличению ЛПВП [19].

Авторам удалось также вычленить предикторы метаболических изменений, вызванных антипсихотиками. Так, повышенная упитанность, мужской гендер и неевропеоидная этническая принадлежность предполагали большую уязвимость к индуцированным антипсихотиками метаболическим нарушениям, предполагая частичное совпадение факторов риска метаболических заболеваний в общей популяции и у людей с метаболическим заболеванием, вызванным антипсихотиками [19].

Известно, что в общей популяции на каждый килограмм увеличения массы тела риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в среднем на 3,1% [20], каждая единица увеличения ИМТ повышает риск сердечной недостаточности на 5-7% [21] и сахарного диабета 2-го типа - на 8,4% [22]. Еще более угрожающим маркером является показатель триглицеридов, повышение которых на 1 ммоль/л соответствует увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний уже на 32-76% [23].

Получается, что 6-недельная терапия такими антипсихотиками, как оланзапин или клозапин, которые способны за это время примерно на 3 кг увеличить массу тела, добавить единицу к показателю ИМТ, увеличить триглицериды примерно на 1 ммоль/л, может значительно увеличить риск возникновения или ухудшения течения сердечно-сосудистых заболеваний. В свою очередь, гипертриглицеридемия ассоциирована с развитием диабета 2-го типа [24] и повышением уже в такой короткий промежуток времени уровня глюкозы натощак на 1 ммоль/л при приеме клозапина. Более того, как уже было указано выше, у пациентов с шизофренией нарушение углеводного и липидного обмена наблюдается и до назначения антипсихотических препаратов [11, 12, 19].

Таким образом, определенные нейролептики в течение всего нескольких недель могут ухудшить метаболический профиль в уже восприимчивой когорте, что подтверждает международные рекомендации, согласно которым метаболический мониторинг должен сопровождать назначение антипсихотиков [12, 13, 19].

Напротив, арипипразол оказался единственным антипсихотическим средством, у которого по всем параметрам отсутствовали данные об изменении метаболических параметров по сравнению с плацебо. Брекспипразол, карипразин и луразидон показали улучшение некоторых метаболических параметров по сравнению с плацебо.

Метаболические эффекты зипразидона не показали четких различий по сравнению с плацебо по всем оцениваемым параметрам. Учитывая риски сердечно-сосудистых и других заболеваний, связанных с нарушением метаболизма, эти данные должны использоваться клиницистами и пациентами в качестве одного из факторов при выборе антипсихотического средства, особенно для пациентов с такими факторами риска метаболической дисрегуляции, как повышенная масса тела, принадлежность к мужскому гендеру и неевропеоидной расе [19].

Результаты сетевого метаанализа T. Pillinger и соавторов [19] по метаболическому профилю пациентов с шизофренией под влиянием 18 нейролептиков следует также рассматривать в контексте других популяционных исследований, которые демонстрируют, что пациенты с шизофренией на терапии антипсихотиками, особенно клозапином, имеют более низкие показатели общей и сердечной смертности по сравнению с пациентами без антипсихотического лечения [25].

На первый взгляд, это парадоксальные данные, потому что симптоматическое улучшение у пациентов с шизофренией, как правило, сопровождается ухудшением метаболического профиля и утяжелением ХНИЗ, но не приводит к смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Авторы полагают, что улучшение психического состояния может привести к улучшению самопомощи и более активному участию пациентов в поддержании/ восстановлении соматического здоровья, что может компенсировать метаболический риск атипичных антипсихотиков [19].

Вместе с тем, по данным исследования, различия метаболических побочных эффектов типичных (галоперидол, перфеназин) и атипичных (клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин) антипсихотиков у 228 пожилых пациентов с длительной стабильной шизофренией, проведенного B. Finkel и соавторами (2009), существенных различий по ИМТ, уровню глюкозы, триглицеридов, холестерина, В и фолиевой кислоты не было обнаружено. Авторы сделали вывод, что пациенты пожилого возраста могут быть менее восприимчивыми к побочным метаболическим эффектам, связанным с атипичными антипсихотиками, чем молодая популяция [26].

Следует учитывать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в более тщательном мониторинге побочных эффектов по сравнению с молодой популяцией пациентов с шизофренией, особенно если они принимают клозапин [27].

В первые 6 часов терапии клозапином необходим ежечасный контроль артериального давления, температуры и пульса. Контроль ЭКГ проводится в начале терапии и после увеличения дозы, а после стабилизации - ежегодно. Количество нейтрофилов определяется еженедельно в течение первых 18 недель лечения (4,5 месяца), затем через 2-недельные интервалы между 18 и 52 неделями (до 1 года).

Через 1 год лечения, если количество нейтрофилов стабильно, пациентов можно наблюдать с интервалом в 4 недели (ежемесячно). Мониторинг следует продолжать в течение всего лечения и не менее 4 недель после его прекращения.

Саму терапию клозапином для пожилых пациентов следует начинать с дозы 12,5 мг один раз в день, увеличивая при нормальной переносимости на 25-50 мг ежедневно, пока не будет достигнута доза 300 мг/сут.

Дальнейшее увеличение дозы нужно проводить медленно с шагом 50-100 мг в неделю. Уровень в плазме должен быть 350 мкг/л, но адекватная терапевтическая реакция может быть уже при более низком уровне клозапина в плазме крови [27].

Специалисты, лечащие пожилых пациентов с диагнозом «шизофрения», предпочитали рисперидон 1,23-3,5 мг/день, кветиапин 100-300 мг/день или арипипразол 15-30 мг/день.

Если реакция пациента была успешной, группа экспертов рекомендовала снизить дозу лекарства до самой низкой эффективной дозы и продолжать ее бесконечно. Эксперты предпочли рисперидон для своих пожилых пациентов с когнитивными нарушениями при диагнозе «шизофрения», а кветиапин или арипипразол назначались пациентам с сопутствующим диабетом [11].

Эволюция терапевтических целей в лечении пациентов с шизофренией

Переосмысление шизофрении по результатам тридцатилетнего лонгитюдного исследования в Вермонте, представленное A. Fergusson и M. Gutierrez-Pelaez [28], указывает как на широкую неоднородность внутри диагностической категории шизофрении, так и на постоянно увеличивающуюся неоднородность результатов терапии во времени.

Вместе с тем авторы обращают внимание, что реабилитация для таких пациентов должна начинаться уже в первый день терапии, причем поддерживающая психотерапия имеет решающее значение для интеграции опыта и обеспечения непрерывного процесса социализации пациентов, что позволяет им сохранять хорошее профессиональное функционирование.

Целями терапии шизофрении считаются прежде всего когнитивная ремиссия, выздоровление и восстановление функционирования пациента, в то время как редукция агрессивного и самоповреждающего поведения, позитивных и негативных симптомов, побочных эффектов терапии и профилактика релапса входят в число обязательных, но промежуточных результатов лечения [7].

Защита и лечение пациентов с психическими расстройствами, такими как шизофрения, в настоящее время признаны ООН одним из основных прав человека [29]. Эти права закреплены в Глобальном плане действий ВОЗ в области психического здоровья [30], в котором подчеркивается использование доказательной терапии и расширение прав и возможностей людей с психическими расстройствами.

За последние два десятилетия помощь пациентам с шизофренией действительно претерпела положительные изменения: усовершенствовалась медикаментозная и психосоциальная терапия, а психическое здоровье прочно вошло в повестку дня глобального здравоохранения, меняя отношение общества к больным шизофренией [31].

Взгляды на исход шизофрении также эволюционировали, и все больший упор теперь делается на возможности пациента выздороветь или жить продуктивной и приносящей удовлетворение жизнью с психическим заболеванием [32].

Вероятность хорошего исхода для пациентов с шизофренией в последние десятилетия повысилась; при соответствующем лечении многие люди, страдающие этим заболеванием, теперь могут достичь приемлемого качества жизни.

Поэтому современный подход к лечению шизофрении должен быть направлен на продвижение пациентов по пути восстановления нормального функционирования, а также на облегчение симптомов дистресса, что в значительной степени может быть обеспечено адекватной психосоциальной терапией в дополнение к психофармакотерапии [33] (табл. 2).

В таком случае для пациента с шизофренией выздоровление можно рассматривать как процесс личностного роста, несмотря на наличие психического заболевания.



Арипипразол как корректор метаболического профиля пациента с шизофренией

Комплексный подход, который на практике реализуется мультидисциплинарными командами, работающими с пациентами и их семьями, может значительно улучшить результат лечения шизофрении и сопутствующих соматических заболеваний.

Метаболические нарушения часто возникают у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, и вызывают растущее беспокойство у клиницистов. Мониторинг метаболических факторов риска, таких как повышенный уровень холестерина или глюкозы крови, и, при необходимости, их коррекция являются важными аспектами лечения, но мониторинг часто не обеспечивает оптимального лечения [34].

Арипипразол - обычно хорошо переносимый антипсихотик третьего поколения с уникальным механизмом действия, включающим частичный агонизм к D₂ и 5-HT_1A рецепторам и антагонизм в отношении рецепторов 5-HT_2A. Арипипразол демонстрирует низкую частоту моторных и метаболических побочных эффектов, которые обычно возникают при приеме альтернативных антипсихотиков.

Акатизия и тремор, по- видимому, чаще возникают при приеме арипипразола по сравнению с плацебо, но, как правило, встречаются редко, в начале терапии и составляют 10-11% или меньше. Однозначно, что лечение арипипразо- лом связано со снижением уровня пролактина в сыворотке и интервала QT [35].

В 2007 г. было опубликовано первое исследование, непосредственно посвященное метаболической безопасности арипипразола [36], которое подтвердило его благоприятный метаболический профиль как в отношении гомеостаза глюкозы, так и в отношении липидов сыворотки, что нашло отражение и в последующих работах [35-42].

Позитивные изменения метаболических параметров были наиболее выражены в группе с нарушениями углеводного обмена, тогда как параметры глюкозы и липидов были практически стабильными в группе пациентов без метаболических нарушений на исходном уровне.

Таблица 2 Потенциальные преимущества психосоциальной терапии (модиф. Fleischhacker W.W., 2014) [33]

Table 2 Potential benefits of psychosocial therapy (modif. Fleischhacker W.W., 2014) [33]

Интервенция	Потенциальные выгоды
Активная амбулаторная терапия	Сокращение числа бездомных и продолжительности пребывания в больнице
Когнитивно-поведенческая терапия	Редукция позитивных, негативных и аффективных симптомов, улучшение социального функционирования
Вмешательство при первом эпизоде психоза	Улучшение качества жизни, социального функционирования и комплаентности
Когнитивная коррекция	Улучшение когниций и психосоциального функционирования
Семейное психообразование	Некоторое улучшение социального функционирования, выживания и расширения возможностей семьи
Поддержка сверстников и обучение самоконтролю	Расширение возможностей и способности справляться с болезнью
Обучение социальным навыкам	Улучшения в социальном функционировании
Поддерживаемая занятость	Повышение уровня занятости, отработанного времени и заработной платы. Повышение самооценки и качества жизни
Комплексная терапия коморбидного злоупотребления ПАВ	Сокращение употребления психоактивных веществ и снижение девиантного поведения; улучшение функционирования

Изменения метаболических параметров были аналогичными у пациентов, получавших монотерапию арипипразолом, по сравнению с пациентами, которым арипипразол был добавлен к существующему антипсихотическому лечению. Так, у 7 пациентов с недавно выявленным диабетом, возникшим на фоне лечения антипсихотиками, диабет оказался обратимым после 3-месячной терапии арипипразолом, а еще у 6 пациентов с преддиабе- тическими метаболическими отклонениями в эти же сроки они редуцировались после перехода на арипипразол. Терапия арипипразолом также привела к значительной потере веса у большинства пациентов (в среднем более чем на 5 кг и уменьшение окружности талии на 6 см за 3 месяца).

Комбинированное благоприятное влияние арипипразола на массу тела / окружность талии, артериальное давление, липиды сыворотки и уровень глюкозы на 50% уменьшило распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией, что в долгосрочной перспективе позитивно сказывается на физическом здоровье. Наблюдалось также значительное снижение уровня пролактина, в основном из-за нормализации повышенного уровня пролактина, вызванного предыдущими антипсихотиками.

Полученные в исследовании данные привели к формированию нескольких гипотез, уже нашедших свое подтверждение в последующих научных работах.

Во-первых, появление клинически значимых осложнений, таких как метаболический синдром и диабет, можно предотвратить и даже обратить вспять с помощью антипсихотика с хорошим профилем метаболической безопасности, такого как арипипразол.

Во-вторых, арипипразол с его превосходным метаболическим профилем может использоваться в качестве наиболее экономичного варианта для улучшения и даже нормализации метаболического статуса пациентов, у которых развиваются метаболические нарушения.

В-третьих, добавление арипипразола к антипсихотической терапии также приведет к улучшению метаболических параметров и, таким образом, может быть использовано у тех пациентов, у которых переход на другой антипсихотик нежелателен по психиатрическим причинам, таким как наличие стойкого психоза.

Авторами был сделан вывод, что когда во время лечения антипсихотиками возникают серьезные метаболические нарушения, переход на препарат с хорошим профилем метаболической безопасности следует рассматривать как первый вариант терапии, если это приемлемо для пациента [36].

Обзор L. Citrome с соавторами (2014) также показал, что арипипра- зол связан с более низким риском метаболических нежелательных явлений у взрослых, чем другие обычно используемые атипичные анти- психотики [39]. D.G.C. da Silva с соавторами повторили вывод о том, что арипипразол значительно превосходит другие препараты, используемые для лечения шизофрении, показывая удовлетворительный клинический профиль с хорошей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов, и может использоваться для коррекции побочных эффектов, вызванных другими антипсихотиками, таких как метаболический синдром, или в рефрактерных случаях [40].

Влияние арипипразола на метаболический профиль пациентов с шизофренией в зависимости от времени его приема (утро или вечер) изучалось научной группой Danielle A. Chipchura (2018) [41]. Не было обнаружено влияния времени приема по гемоглобину A1c, ИМТ, холестерину, ЛПНП и артериальному давлению. Однако пациенты, принимавшие арипипразол вечером, имели худший липидный профиль, более низкий уровень ЛПВП и тенденцию к повышению уровня триглицеридов. Авторы отметили, что эти изменения могут создавать для них дополнительные факторы метаболического риска по сравнению с теми пациентами, кто принимает арипипразол по утрам.

Это открытие может указывать на то, что метаболические последствия арипипразола и, возможно, других антипсихотиков могут быть смягчены или усилены графиком приема. Авторы предположили, что вечерний прием арипипразола может нарушать типичные ритмы высвобождения инсулина или лептина, которые обычно достигают минимума в течение ночи [41]. Повышенный уровень инсулина/лептина ночью может привести к снижению липолиза или подобным катаболическим адаптивным процессам для обеспечения организма глюкозой во время ночного голодания.

Эта работа [41] знаменует собой важный предварительный шаг в выявлении циркадных механизмов, лежащих в основе метаболической дисфункции, вызванной антипсихотиками.

Необходимы будущие исследования с едиными критериями включения/исключения, случайным распределением, проспективной оценкой и подробным лабораторным анализом суточных уровней инсулина, толерантности к глюкозе и липидных профилей. При наличии эмпирической поддержки изменения схемы дозирования антипсихотических препаратов могут указать путь к относительно простым и экономичным методам редукции сопутствующих заболеваний, связанных с антипсихотической терапией шизофрении.

Арипипразол все чаще заменяет антипсихотики первого и второго поколения из-за улучшенного профиля побочных эффектов. Он уменьшает симптомы поздней дискинезии; улучшает когнитивное функционирование; восстанавливает сексуальную функцию; снижает влечение к алкоголю у пациентов с зависимостью; снижает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, концентрацию липидов в плазме и пролактин. Он также снижает частоту госпитализаций в психиатрические больницы [42]. Особое регулирование нейротрансмиссии дофамина в арипипразоле с соответствующим уменьшением моторных и метаболических побочных эффектов по сравнению с другими типичными и атипичными антипсихотиками делает его действенной альтернативой для пациентов, которые борются со стойкими побочными эффектами или низкой эффективностью текущей терапии.

Национальная служба здравоохранения Великобритании 8 января 2020 г. утвердила восьмую версию Рекомендаций по антипсихотическим препаратам (Краткое руководство по назначению антипсихотических средств), следующий пересмотр которого запланирован на январь 2023 г. В этой версии руководства представлены оптимальные варианты выбора антипсихотической терапии в зависимости от психического и соматического состояния пациента, а также нежелательных побочных эффектов [43] (табл. 3).

Таблица 3 Выбор оптимальной терапии антипсихотиками [43]

Table 3 Choosing the optimal antipsychotic therapy [43]

Состояние / побочный эффект	Первая линия	Вторая линия
Острый психотический эпизод Более низкие дозы. Выбор согласуется с пациентом в зависимости от психосоматического состояния	Рисперидон Амисульприд Оланзапин Кветиапин	Низкие дозы ТАП Галоперидол <5 мг Арипипразол
Экстрапирамидные расстройства Рассмотрите возможность уменьшения дозы. Чаще встречается у молодых мужчин	Оланзапин Кветиапин	Клозапин Арипипразол
Поздняя дискинезия (вызванная АП) Если возможно, уменьшите дозу. Чаще встречается у пожилых людей. Осторожно при использовании холино- литиков	Кветиапин Оланзапин 2	Клозапин Арипипразол Амисульприд
Гиперпролактинемия Чаще встречается у женщин в пременопаузе. Мониторинг остеомаляции или остеопороза	Добавить арипипразол 5-10 мг или перейти на кветиапин, арипипразол	Оланзапин Клозапин
Сексуальная дисфункция Вызвано нейролептиками	Арипипразол Оланзапин Кветиапин	Клозапин
Увеличение веса Проверьте на диабет. Изменения в образе жизни. Заменить АП (риск рецидива) или добавить арипипразол 5-15 мг, метформин до 2 г/день	Арипипразол Амисульприд Сульпирид Галоперидол	Рисперидон Флупентиксол Кветиапин
Диабет/гипергликемия	Амисульприд Сульпирид Арипипразол	Рисперидон Галоперидол
Дислипидемия Диета. Статины	Арипипразол	Галоперидол Амисульприд
Постуральная гипотензия Чаще встречается у пожилых	Амисульприд Сульпирид Арипипразол	Галоперидол Трифлуоперазин Оланзапин
Удлинение QTc Риски выше при высоких дозах. Избегайте препаратов, удлиняющих интервал QT	Арипипразол Палиперидон	Флупентиксол Оланзапин Рисперидон Клозапин
Седация Проверьте время достижения пиковых уровней препарата	Амисульприд Арипипразол Сульпирид	Рисперидон Галоперидол
Резистентный психоз Два АП (хотя бы один ААП) в максимальных дозах 6-8 недель	Клозапин	Оланзапин в высоких дозах
Неадекватный ответ на клозапин Проверить коморбидные заболевания (злоупотребление ПАВ, депрессия). Проверить уровень в плазме. Пробовать любые изменения не менее 10 недель	Добавить сульпирид/ амисульприд/ рисперидон/ арипипразол/ ламотриджин	Добавить галопе- ридол ECT
Беременность и кормление грудью Избегать депо-АП. Используйте минимальную эффективную дозу, монотерапию. Учитывайте риски, гестационный диабет и чрезмерное увеличение веса. Поощряйте грудное вскармливание, если не клозапин, и следите за ребенком на предмет побочных эффектов	Фолиевая кислота 5 мг, 3 месяца до и после зачатия. Галоперидол Кветиапин Оланзапин (мониторинг диабета) Рисперидон	Любые предыдущие АП - продолжить/возобновить, если эффективны
Подростки Используйте более низкие дозы, медленно титруйте. Более выражены побочные эффекты	Арипипразол Кветиапин	Оланзапин Рисперидон
Пожилые люди, с ограниченными возможностями обучения, с органическими изменениями мозга Более низкие дозы	Рисперидон



Выводы

Пациенты с шизофренией имеют повышенную предрасположенность к формированию нарушений соматического здоровья, обусловленную патогенетическим влиянием болезни на органы и системы организма человека.

Метаболические нарушения часто возникают у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, и вызывают растущее беспокойство у клиницистов. Мониторинг метаболических факторов риска, таких как повышенный уровень холестерина или глюкозы крови, и, при необходимости, их коррекция являются важными аспектами лечения, но мониторинг часто не обеспечивает оптимального лечения.

Когда во время лечения антипсихотиками возникают серьезные метаболические нарушения, переход на препарат с хорошим профилем метаболической безопасности следует рассматривать как первый вариант терапии. Арипипразол значительно превосходит другие препараты, используемые для лечения шизофрении, показывая удовлетворительный клинический профиль с хорошей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов, и может использоваться для коррекции побочных эффектов, вызванных другими антипсихотиками, таких как метаболический синдром, или в рефрактерных случаях.

Современные клинические рекомендации предполагают использование монотерапии арипипразолом в качестве первой линии терапии у пациентов с неблагоприятным метаболическим профилем, а при наличии у пациента стойкого психоза - комбинировать его с клозапином, оланзапином, рисперидоном или галоперидолом для коррекции метаболического профиля.



Литература

1. Lichtenstein P., Yip B.H., Bjork C., Pawitan Y, Cannon T.D., Sullivan P.F., Hultman C.M. (2009) Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet, 373 (9659): 234-9. Available at: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(09)60072-6

2. Crow T.J. (1995) A theory of the evolutionary origins of psychosis. European Neuropsychopharmacology, 5 Suppl, pp. 59-63. Available at: https:// doi.org/10.1016/0924-977X(95)00032-K

3. Power R.A., Kyaga S., Uher R., MacCabe J.H., Langstrom N., Landen M., McGuffin P., Lewis C.M., Lichtenstein P., Svensson A.C. (2013) Fecundity of patients with schizophrenia, autism, bipolar disorder, depression, anorexia nervosa, or substance abuse vs their unaffected siblings. JAMA Psychiatry, 70 (1), pp. 22-30. Available at: https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.268

4. Liu N.H. (2017) Excess mortality in persons with severe mental disorders: a multilevel intervention framework and priorities for clinical practice, policy and research agendas. World Psychiatry, 16 (1), pp. 30-40. Available at: https://doi.org/10.1002/wps.20384

5. Van Dongen J., Boomsma D.I. (2013) The evolutionary paradox and the missing heritability of schizophrenia. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 162B (2), pp. 122-136. Available at: https://doi.org/10.1002/ajmg.b32135

6. Cariaga-Martinez A., Gutierrez K., Alelu-Paz R. (2018) Rethinking schizophrenia through the lens of evolution: shedding light on the enigma. Research Ideas and Outcomes, 4, e28459.

7. Khaustova E. (2020) Schizoaffective disorder: Modern approaches to diagnosis and therapy. Psychiatry, Psychotherapy and Clinical Psychology, 11 (1), pp. 177-188

8. Jeste D., Wolkowitz O., Palmer B.W. (2011) Divergent trajectories of physical, cognitive and psychosocial aging in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 37 (3), pp. 451-455.

9. Olfson M., Gerhard T., Huang C., Crystal S., Stroup T.S. (2015) Premature mortality among adults with schizophrenia in the United States. JAMA psychiatry, 72 (12), pp. 1172-1181.

10. Schoenbaum M., Sutherland J.M., Chappel A., Azrin S., Goldstein A.B., Rupp A., Heinssen R.K. (2017) Twelve-month health care use and mortality in commercially insured young people with incident psychosis in the United States. Schizophrenia bulletin, 43 (6), pp. 1262-72.

11. Brown E.M. (2014) Best Practice for Antipsychotic Medication Management in Community Dwelling Older Adults with Schizophrenia. (Doctoral dissertation). Available at: https://scholarcommons.sc.edu/etd/2648

12. Khaustova O. (2016) Vikoristannya atipovih nejroleptikiv u praktichnij diyal'nosti simejnogo likarya [The use of atypical neuroleptics in the practice of general practitioner]. Neuronews, 8 (56), pp. 36-40. Available at: www.neuronews.com.ua.

13. Alfimov P., Ryvkin P., Ladyzhenskiy M., Mosolov S. (2014) Metabolic syndrome in schizophrenic patients (literature review). Sovremennaya terapiya psikhicheskikh rasstroystv, 3, pp. 8-14.

14. Howes O.D., Bhatnagar A., Gaughran F.P., Amiel S.A., Murray R.M., Pilowsky L.S. (2004) A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. American Journal of Psychiatry, 161 (2), pp. 361-363.

15. Khaustova O. (2009) MetabolichnyisyndromX(psykhosomatychnyiaspect) [Metabolic syndrome X (psychosomatic aspect)]. K.: Medknyha, 126 p.

16. Vancampfort D. (2015) Risk of metabolic syndrome and its components in people with schizophrenia and related psychotic disorders, bipolar disorder and major depressive disorder: a systematic review and metaanalysis. World Psychiatry, 14 (3), pp. 339-347.

17. Mitchell A.J., Vancampfort D., Sweers K., van Winkel R., Yu, W., De Hert M. (2013) Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders - a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia bulletin, 39 (2), pp. 306-318.

18. Huhn M.D. (2019) Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 394 (10202), pp. 939-951.

19. Pillinger T. (2020) Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7 (1), pp. 64-77.

20. Willett W.C. (1995) Weight, weight change, and coronary heart disease in women: risk within the 'normal' weight range. Jama, 273 (6), pp. 461-465.

21. Kenchaiah S. (2002) Obesity and the risk of heart failure. New England Journal of Medicine, 347 (5), pp. 305-313.

22. Cooper S.J. (2016) BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. Journal of Psychopharmacology, 30 (8), pp. 717-748.

23. Hokanson J.E. (1998) Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. The American journal of cardiology, 81 (4), pp. 7B-12B.

24. Tirosh A. (2008) Changes in triglyceride levels over time and risk of type 2 diabetes in young men. Diabetes care, 31 (10), pp. 2032-2037.

25. Tiihonen J. (2009) 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). The Lancet, 374 (9690), pp. 620-627.

26. Finkel B. (2009) Differences in Metabolic Side-effects of Typical and Atypical Antipsychotic Treatment in Elderly Individuals with Long-term Schizophrenia. Hong Kong Journal of Psychiatry, 19 (3).

27. Taylor D., Patron C., Kapur S. (2015) The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (12^th edn). Wiley-Blackwell.

28. Fergusson A., Gutierrez-Pelaez M. (2017) Rethinking Schizophrenia in the Light of new Evidence Thirty Years after the Vermont Longitudinal Study of Persons with Severe Mental Illness. Avances en PsicologiaLatinoamericana, 35 (2), pp. 199-204.

29. United Nations (2013) United Nations General Assembly 46/119: the protection of persons with mental illness and the improvement of mental health care 1991. Available at: http://www.un.org/documents/ga/res/46/a46r119.htm (accessed August 30).

30. World Health Organization (2013) Comprehensive mental health action plan 2013-2020. Available at: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/ WHA66/A66_R8-en.pdf (accessed August 30).

31. Becker A.E., Kleinman A. (2013) Mental health and the global agenda. New England Journal of Medicine, 369 (1), pp. 66-73.

32. Bellack A.S. (2006) Scientific and consumer models of recovery in schizophrenia: concordance, contrasts, and implications. Schizophrenia Bulletin, 32 (3), pp. 432-442.

33. Fleischhacker W.W., Arango C., Arteel P., Barnes T.R., Carpenter W., Duckworth K., Galderisi S., Halpern L., Knapp M., Marder S.R., Moller M., Sartorius N., Woodruff P. (2014) Schizophrenia - time to commit to policy change. Schizophrenia bulletin, 40, Suppl 3, pp. 165-194. Available at: https://doi.org/10.1093/schbul/sbu006

34. Citrome L. (2015) Lack of tolerable treatment options for patients with schizophrenia. Neuropsychiatric disease and treatment, 11,3095.

35. Preda A., Shapiro B.B. (2020) A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert Opinion on Drug Safety, pp. 1-10.

36. De Hert M. (2007) A case series: evaluation of the metabolic safety of aripiprazole. Schizophrenia bulletin, vol. 33, no 3, pp. 823-830.

37. Kirino E. (2017) Serum prolactin levels and sexual dysfunction in patients with schizophrenia treated with antipsychotics: comparison between aripiprazole and other atypical antipsychotics. Ann Gen Psychiatry, 16: 43, 29209406.

38. Stroup T.S., Byerly M.J., Nasrallah H.A. (2013) Effects of switching from olanzapine, quetiapine, and risperidone to aripiprazole on 10-year coronary heart disease risk and metabolic syndrome status: results from a randomized controlled trial. Schizophr Res, 146 (1-3), pp. 190-195, 23434503.

39. Citrome L., Kalsekar I., Baker R.A., Hebden T. (2014) A review of real-world data on the effects of aripiprazole on weight and metabolic outcomes in adults. Current medical research and opinion, 30 (8), pp. 1629-1641.

40. Da Silva D.G.C., Kanazawa L.K.S., Dalla Vecchia D. (2019) Schizophrenia: effects of aripiprazole in metabolic syndrome. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, e17840-e17840.

41. Chipchura D.A. (2018) "Does the Time of Drug Administration Alter the Metabolic Risk of Aripiprazole?" Frontiers in psychiatry, vol. 9, 494. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00494

42. Tuplin E.W., Holahan M.R. (2017) Aripiprazole, a drug that displays partial agonism and functional selectivity. Current neuropharmacology, 15 (8), pp. 1192-1207.

43. SH CP 111. Antipsychotic Guidelines. Version: 8. Summary. Guidelines or the prescribing of Antipsychotics. Available at: https://www.southernhealth. nhs.uk/EasysiteWeb/getresource.axd?AssetID=43822&type=full&servicetype=Inline

Размещено на Allbest.ru

...