Эффективность инфликсимаба при расстройствах спектра аутизма, ассоциированных с генетическим дефицитом фолатного цикла

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Эффективность инфликсимаба при расстройствах спектра аутизма, ассоциированных с генетическим дефицитом фолатного цикла

The Effectiveness of Infliximab in Autism Spectrum Disorders Associated with Folate Cycle Genetic Deficiency

Мальцев Д.В.

Натрус Л.В.

Резюме

Результаты метаанализа клинических испытаний показывают связь генетического дефицита фолатного цикла (ГДФЦ) с расстройствами спектра аутизма (РАС) у детей. Генетические нарушения индуцируют иммунодефицит, опосредующий иммуновоспалительное поражение ЦНС и кишечника.

Цель исследования: изучение эффективности инфликсимаба у детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ, с повышенной сывороточной концентрацией ФНО-альфа. Исследуемую группу (ИГ) составили 38 детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ, которые наряду с традиционными образовательными программами получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в/в дважды в месяц на протяжении 1-3 месяцев. Контрольную группу (КГ) составили 22 ребенка аналогичного клинического, возрастного и гендерного состава, которым проводили коррекцию образовательными программами. Применяли T-критерий Стьюдента и число знаков Z по Урбаху, рассчитывали хи-квадрат Пирсона (х2), критерий ф, коэффициент сопряженности Пирсона (С). Установлено, что инфликсимаб приводит к уменьшению гиперактивности и гипервозбудимости, а также - стереотипного поведения детей согласно шкале АВС. Улучшение неврологического состояния в ИГ отмечено у 76% детей, что вдвое больше, чем в КГ (p<0,05; Z<Z005). Не отмечается воздействия инфликсимаба на уровень глазного контакта и развитие речи. Психотропные эффекты инфликсимаба связаны с уменьшением концентрации ФНО-альфа в сыворотке крови (p<0,05; Z<Z005; х2=18,768; р<0,001; ф=0,703). Отмечается положительная динамика лечения кишечного синдрома, эпилептиформной активности и психоневрологического расстройства PANDAS (p<0,05; Z<Z005), но не моторного дефицита.

Выводы. Инфликсимаб, уменьшая концентрацию ФНО-альфа в крови, подавляет воспаление, лежащее в основе поражения ЦНС, кишечника и иммунной системы, что оказывает положительное влияние на психиатрические и другие проявления у детей с РАС, ассоциированным с ГДФЦ. Ключевые слова: иммунное воспаление ЦНС, гиперактивность, гипервозбудимость, эпилептический синдром.

Abstract

Clinical trials meta-analysis results show the association of folate cycle genetic deficiency (FCGD) with autism spectrum disorders (ASD) in children. Genetic disorders induce an immunodeficiency, which mediates the immuno-inflammatory lesion of the brain and intestines. The aim was to study efficacy of infliximab in children with ASD associated with a FCGD, with increased serum TNF-alpha concentration. The study group (SG) - 38 children with ASD associated with a FCGD who, along with educational programs, received infliximab at a dose of 3 mg/kg i/v twice a month for 1-3 months. The control group (CG) - 22 children of the same clinical, age and gender composition, who attended educational programs. Student's T-test and the number of signs Z by Urbach, were used. The parameters Pearson's chi square (x2) was calculated, criterion ф, Pearson conjugation coefficient (C) were calculated. It was found, that Infliximab leads to the improvement in hyperactivity, hyperactivity and stereotypical behavior according to the ABC scale in children with ASD associated with a FCGD. 76% of patients are responders to immunotherapy, which is twice as much as in the CG (p<0.05; Z<Z005). There is no effect of infliximab on the level of eye contact and the development of speech. The psychotropic effects of infliximab are related to the normalization of previously elevated serum TNF-alpha concentrations (p<0.05; Z<Z005; x2=18.768; p<0.001; ф=0.703, strong bond strength). Positive dynamics of the intestinal syndrome, epileptiform activity and PANDAS (p<0.05; Z<Z005), but not motor deficiency, were noted.

Conclusions. Infliximab by suppressing TNF-alpha has a systemic positive effect on the immuno- inflammatory manifestations that underlie damage to the CNS, intestines and immune system in children with a ASD associated with FCGD with elevated serum concentration of TNF-alpha. Keywords: immune inflammation of the central nervous system, hyperactivity, hyperactivity epileptic syndrome.

Введение

Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований 2019 года, включающего данные 25 испытаний по типу случай-контроль, указывают на связь между генетическим дефицитом фолатного цикла (ГДФЦ) и развитием расстройств спектра аутизма (РАС) у детей [1]. Эти данные соответствуют результатам более раннего метаанализа 2013 года, охватывающего 8 испытаний [2]. Энцефалопатия у детей с ГДФЦ, проявляющаяся в виде РАС, связана с оксидативным стрессом. Причину последнего усматривают в подавлении иммунной системы с развитием иммунодефицита, основу которого составляет недостаток NK-, NKT- и CD8+ цитотоксических Т-клеток [3]. Иммунодефицит опосредует три известных механизма повреждения мозга, а именно - оппортунистические инфекции [4, 5], аутоиммунные реакции против нейронов [6, 7] и системное воспаление с феноменом гиперцитокинемии [8, 9].

Данные систематического обзора и метаанализа контролируемых клинических исследований показывают повышение сывороточной концентрации провоспалительных медиаторов ИЛ-1 бета (P<0,001), ИЛ-6 (P=0,03), ИЛ-8 (P=0,04), ИФН-гамма (P=0,02), эотаксина (P=0,01) и моно- цитарного хемотаксического фактора 1 (P<0,05) и снижение содержания трансформирующего фактора роста бета 1 (P<0,001) у детей с РАС

(n=743) по сравнению со здоровыми пациентами (n=592) [8]. Результаты последнего метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований Saghazadeh A. с соавт., охватывающего 38 испытаний с участием 2487 детей, показывают достоверное повышение сывороточных концентраций ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-1 бета и ИЛ-6 у детей с РАС по сравнению со здоровыми лицами [10]. Нейротропные эффекты провоспалительных цитокинов хорошо известны [9-11], а персистирующая гиперцитокинемия может приводить к нарушению церебрального метаболизма и дезорганизации психической деятельной у детей с ГДФЦ. Поэтому сочли целесообразным изучение клинических эффектов противовоспалительной терапии, направленной на устранение аномальной гиперцитокинемии, как нейропротекторной стратегии у детей с РАС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность инфликсимаба (ИФ) у детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ, с повышенной сывороточной концентрацией ФНО- альфа.

Материалы и методы

В проспективном контролируемом одноцентровом клиническом исследовании принимали участие 38 детей с диагнозом РАС, ассоциированные с ГДФЦ. Диагноз РАС выставляли психиатры специализированной клиники по критериям DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) и ICD-10 (The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems). Набор детей в возрасте от 2 до 10 лет в исследуемую группу (ИГ) производился в период 2019-2020 годов из различных регионов Украины. Исследовано 27 мальчиков и 11 девочек, у которых отмечалось повышение сывороточной концентрации ФНО- альфа. Как известно, фенотип ГДФЦ включает 5 основных синдромов: РАС, кишечный синдром (энтерит/колит) [12], психоневрологические расстройства PANDAS (англ. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections) [13, 14], эпилептический синдром [15] и поражение пирамидных путей. Структура ИГ по клиническим синдромам приведена на рис. 1.

Детям ИГ назначали в/в капельно препарат Инфликсимаб (ИФ) (препарат моноклональных антител к ФНО-альфа) в дозе 3 мг/кг дважды в месяц на протяжении 1-3 месяцев подряд с целью достижения противовоспалительного эффекта путем таргетной нейтрализации ФНО- альфа. Контрольную группу (КГ) составили 22 аналогичных ребенка с похожим возрастным и гендерным распределением с повышением концентрации ФНО-альфа в сыворотке крови. Эти пациенты не получали ИФ, а проходили только реабилитационные мероприятия. Динамику психических симптомов расстройств аутистического спектра на протяжении исследования оценивали при помощи шкалы Aberrant Behavior Checklist (АВС) [16]. Выявление полиморфизмов генов фолатного цикла осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с рестрикционным анализом. Выявляли замены нуклеотидов MTHFR 677 С>Т, MTHFR 1298 А>С, MTRR 66 A>G и MTR 2756 A>G в различных комбинациях в гомо- и гетерозиготном состоянии. Концентрацию ФНО-альфа в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммунофермент- ного анализа (реактивы «Вектор-Бест», РФ; норма - 0-8 нг/мл). Среднее содержание ФНО-альфа в сыворотке крови в ИГ составляло 13,4±0,21 нг/мл, в КГ - 12,7±0,24 нг/мл.

Рис. 1. Клинический фенотип у детей ИГ (п=38)

Fig. 1. Clinical phenotype of SG-children (n=38)

Всем участникам исследования проводилось иммунологическое обследование, которое, помимо общего анализа крови, включало оценку гуморального иммунитета и субпопуляционного состава лимфоцитов с использованием проточной цитофлуориметрии (Epics Xl, США) и метода непрямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами к CD-маркерам с двумя или тремя метками (Beckman Coulter, США). Результаты оценки иммунного статуса показаны на рис. 2. У пациентов ИГ отмечался иммунодефицит, ассоциированный с ГДФЦ, который расценивался как причина повышенного содержания ФНО-альфа в сыворотке крови.

Рис. 2. Структура нарушений в иммунном статусе у детей ИГ (n=38)

Fig. 2. The structure of immune status disorders in the SG-children (n=38)

Производилась диагностика реактивированной вирусной инфекции по результатам ПЦР крови с видоспецифическими праймерами герпесвирусов (вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вируса варицелла-зостер (VZV), Эпштейна - Барр вируса (EBV), цитомегаловируса (CMV), вирусов герпеса человека 6, 7 и 8-го типов (HHV-6, HHV-7, HHV-8)), TTV, вирусов кори и краснухи (реактивы ДНК- Технология, РФ). Осуществлялись серологические тесты путем проведения твердофазного иммуноферментного анализа для идентификации специфических IgM и IgG в сыворотке крови к кандиде альбиканс, микоплазмам и хламидиям пневмонии (реактивы Вектор-БЕСТ, РФ). Для идентификации боррелиозной инфекции был использован вестер-блот.

Структура этиологии инфекционного синдрома у пациентов ИГ показана на рис. 3. Преобладали внутриклеточные нейротропные патогены: вирусы с оппортунистическими свойствами, особенно - лимфо- тропные герпесвирусы человека (EBV, CMV, HHV-6, HHV-7), что согласуется с дефицитом NK- и NKT-клеток у таких пациентов. Второй по частоте была реактивированная TTV-инфекция, о нейротропности которой сообщили недавно [17]. На третьем месте по частоте был бета-гемолитический стрептококк группы А, задействованный в индукции PANDAS. Реже выявляли кандиды, боррелии, микоплазмы, хламидии. Высокая микробная нагрузка соответствовала данным о наличии иммунодефицита у детей с ГДФЦ.

инфликсимб аутизм фолатный

Рис. 3. Структура этиологических факторов инфекционного синдрома у детей ИГ (n=38)

Fig. 3. The structure of the infectious syndrome's etiological factors of the in the SG-children (n=38)

Рис. 4. Основные МР-признаки энцефалопатии у детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ.

Слева - лейкоэнцефалопатия с нарушением миелинизации белого вещества в теменных долях полушарий большого мозга; справа - признаки двусторонних атрофии и склероза гиппокампов

Fig. 4. The main MR signs of encephalopathy in children with ASD associated with HDPC. Left - leukoencephalopathy with a violation of myelination of white matter in the parietal lobes of the cerebral hemispheres; on the right are signs of bilateral atrophy and hippocampal sclerosis

Все дети проходили контрольные МРТ головного мозга в конвенционных режимах (Т1- и Т2-взвешенный, FLAIR) дважды - до начала и по окончании участия в исследовании. Типичными были признаки лейкоэнцефалопатии с нарушением миелинизации белого вещества в теменных долях полушарий большого мозга (рис. 4). В 57% случаев имела место картина височного медианного склероза с феноменом гиперинтенсивности от гиппокампов и островков (рис. 4). Обычно такие дети страдали эпилептическим синдромом по типу височной медианной эпилепсии или имели эпилептиформную активность на ЭЭГ. В 19% случаев отмечались признаки врожденной цитомегаловирусной нейроинфекции, соответствующие результатам 18-летнего ретроспективного исследования Pinillos-Pison R. с соавт. [18]. Такие дети обычно имели симптомы поражения пирамидных путей.

Критериями включения пациента в исследование были наличие РАС, 2-4 полиморфизмов генов фолатного цикла, дефицита NK- и/или NKT-клеток, реактивированной герпесвирусной инфекции, лейкоэнце- фалопатии / височного медианного склероза на МРТ головного мозга. Критериями исключения были отказ родителей ребенка от участия в испытании, дополнительная генетическая патология, причастная к психическим нарушениям, отсутствие иммунодефицита и лейкоэнцефало- патии, развитие побочных эффектов иммунотерапии с невозможностью продолжения лечения. Конечными точками были основные клинические проявления РАС, сывороточная концентрация ФНО-альфа, динамика клинических проявлений ГДФЦ: PANDAS, энтеропатии/колита, височной медианной эпилепсии и поражения пирамидных путей.

Статистический анализ информации проведен методами структурного и сравнительного анализов. Для установления достоверности отличий применяли T-критерий Стьюдента с расчетом коэффициента доверительной вероятности р (параметрический критерий) и число знаков Z по Урбаху (непараметрический критерий). Для изучения сопряженности показателей рассчитывали хи-квадрат Пирсона (х2) с проведением точного теста Фишера и определением поправки Йейтса. Для определения силы выявленных связей рассчитывали критерий ф, коэффициент сопряженности Пирсона (С) и его нормированное значение C

Результаты и обсуждение

ИФ оказался эффективным для уменьшения клинических симптомов РАС у 29 из 38 детей ИГ (76% случаев), однако выраженность достигнутого клинического эффекта варьировала у разных пациентов и по

отношению к разным показателям психической деятельности (табл. 1, рис. 5). В КГ за тот же период наблюдения отмечено улучшение психического статуса лишь у 8 из 22 пациентов (36% случаев), что в два раза меньше, чем в ИГ (р<0,05; Z005). Эти отличия указывают на определенное модифицирующее воздействие ИФ на состояние психики у детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ. Добавление ИФ к стандартно применяемым в клинической практике образовательным программам приносит дополнительную пользу за счет стабилизации эмоционального состояния ребенка, нормализации его активности и повышения стойкости психики к стрессовым факторам.

В ИГ отмечалась выраженная положительная динамика со стороны гиперактивности, гипервозбудимости и стереотипного поведения, однако не отмечено влияния на стойкость глазного контакта и развитие речи, тогда как в КГ были достигнуты только некоторые положительные сдвиги именно в речи и глазном контакте, что указывает на разные точки приложения действия ИФ и образовательных программ (табл. 1). Психотропный эффект ИФ отличается от описанного авторами при введении в/в иммуноглобулина, который также продемонстрировал клиническую эффективность при РАС, ассоциированных с ГДФЦ [19, 20].

Средний общий балл РАС у детей ИГ согласно шкале АВС уменьшился, что указывает на умеренное положительное общее влияние ИФ на состояние психики респондентов. Достигнутый положительный эффект был неравномерным и затрагивал только некоторые показатели шкалы АВС. Значительная и быстрая положительная динамика была достигнута по уровню гиперактивности и гипервозбудимости. Так, средний балл гиперактивности за курс иммунотерапии снизился в 2,5 раза, а общий балл возбудимости - почти в 3 раза. В то же время отмечалась небольшая и статистически незначимая динамика показателей развития речи и уровня глазного контакта. Эти данные позволяют считать, что ИФ действует на психику детей с РАС избирательно, оказывая преимущественно психостабилизирующий эффект, успокаивая ребенка за счет снижения проявлений гиперактивности и гипервозбудимости. Этот эффект является довольно выраженным и развивается за короткий промежуток времени.

Таблица 1

Показатели шкалы АВС у пациентов

Table 1

ABC scores in patients

Примечание: * p<0,05: Z<Zoo5.

Рис. 5. Динамика основных показателей шкалы АВС у детей ИГ на протяжении курса терапии

Fig. 5. The dynamics of the ABC scale's main indicators in SG-children during the course of therapy

Анализ структуры психотропных эффектов при применении ИФ у детей ИГ показал полное устранение проявлений гиперактивности и гипервозбудимости у 9 из 29 ответчиков на иммунотерапию (31% случаев) среди пациентов ИГ (рис. 6). Такие дети по показателю повседневной активности и возбудимости приближались к аналогичным уровням у здоровых детей в конце курса иммунотерапии. Каждый третий ребенок среди ответчиков на лечение и каждый четвертый среди всех участников ИГ был «полным» ответчиком на ИФ по показателям повседневной активности и возбудимости. Еще у 12 детей ИГ (41% случаев среди ответчиков) уровни гиперактивности и гипервозбудимости за период проведения терапии ИФ снизились как минимум вдвое по сравнению с исходными, что указывает на частичный положительный ответ на проведенное лечение. У оставшихся 8 пациентов из подгруппы ответчиков на иммунотерапию среди участников ИГ (28% случаев) имело место менее выраженное уменьшение клинических проявлений гиперактивности и гипервозбудимости согласно шкале АВС, что позволяет считать их слабыми ответчиками на лечение. Как указывалось, 9 из 38 детей ИГ (24% случаев) не отреагировали изменением психической деятельности в ответ на ИФ и были расценены как неответчики на проводимое лечение.

Рис. 6. Структура ответчиков на терапию по показателям гиперактивности и гипервозбудимости согласно шкале АВС среди пациентов ИГ

Fig. 6. The structure of responders to therapy according to indicators of hyperactivity and hyperactivity according to the ABC scale in SG- children

Изучение динамики сывороточной концентрации ФНО-альфа у детей ИГ и КГ показало нормализацию содержания данного провоспали- тельного цитокина в сыворотке крови у детей ИГ и достоверное снижение этого показателя по сравнению с КГ, где средняя сывороточная концентрация ФНО-альфа оставалась повышенной в конце периода наблюдения, как и в начале исследования (рис. 7). Эти отличия можно объяснить прямым терапевтическим воздействием ИФ, моноклональные антитела которого напрямую нейтрализуют молекулы ФНО-альфа путем специфического распознавания и связывания [11]. Если говорить о структуре противовоспалительного эффекта ИФ среди пациентов ИГ, то нормализация сывороточной концентрации ФНО-альфа произошла у большинства респондентов (у 25 из 38 пациентов; 66% случаев), а снижение такой концентрации по сравнению с исходным уровнем отмечалось почти у всех детей, получивших ИФ (у 37 из 38 лиц). В то же время в КГ нормализация сывороточной концентрации ФНО-альфа имела место только у 3 из 22 пациентов (14% случаев), а снижение такой концентрации отмечено еще у 5 респондентов (23% случаев), что составило разительный контраст с данными в ИГ (р<0,05; Z005). Эти данные позволяют предположить, что достигнутые положительные психотропные эффекты в ИГ по показателям гиперактивности и гипервозбудимости были связаны со способностью ИФ таргетно снижать сывороточную концентрацию ФНО-альфа, т. е. оказывать системное противовоспалительное воздействие. Для того чтобы проверить это заключение, дополнительно изучили сопряженность изменения сывороточной концентрации ФНО-альфа и динамики психических нарушений у детей ИГ на протяжении периода наблюдения.

Рис. 7. Динамика сывороточной концентрации ФНО-альфа в ИГ (треугольный маркер) и КГ (круглый маркер) на протяжении периода наблюдения

Fig. 7. Dynamics of serum concentration of TNF-alpha in the SG (triangular marker) and CG (round marker) over the observation period

Для изучения сопряженности изменения концентрации ФНО-альфа в сыворотке крови и показателей гиперактивности и гипервозбудимости по шкале АВС рассчитали показатель х2. Исходили из данных, что было 28 клинических ответчиков на ИФ из 38 пациентов ИГ, но только у 25 участников ИГ имела место нормализация сывороточной концентрации ФНО-альфа на фоне приема ИФ- Все пациенты с нормализацией содержания ФНО-альфа в сыворотке крови, за исключением одного ребенка, демонстрировали клинический ответ на ИФ по шкале АВС. Результаты расчета показателей сопряженности приведены в табл. 2-4.

Таблица 2

Четырехпольная таблица исходных данных для изучения х2

Table 2

Four-field source data table for studying x2

Таблица 3

Результаты расчета показателя х2 в ИГ (n=38) при изучении сопряженности между сывороточной концентрацией ФНО-альфа и позитивным клиническим исходом по шкале АВС Table 3

The results of the calculation of the x2 index in the SG (n=38) when studying the relationship between the serum concentration of TNF- alpha and a positive clinical outcome on the ABC scale

Таблица 4

Расчет показателей силы связи между сывороточной концентрацией ФНО-альфа и позитивным клиническим исходом у детей ИГ(п=38)

Table 4

Calculation of indicators of the strength of the relationship between the serum concentration of TNF-alpha and a positive clinical outcome in children with SG (n=38)

Эти данные доказывают наличие сопряженности между нормализацией сывороточной концентрации ФНО-альфа и снижением выраженности проявлений гипервозбудимости и гиперактивности у детей с РАС. Можно утверждать, что подавление ФНО-альфа и достижение в связи с этим системного противовоспалительного эффекта является причиной положительной динамики показателей психического статуса у детей ИГ. ФНО-альфа обладает нейротропными свойствами, влияя на состояние психики человека [8-10]. Повышение сывороточной концентрации ФНО-альфа у детей с РАС, вероятно, изменяет их психическое состояние, потенцируя проявления гиперактивности и гипервозбудимости, а таргетное воздействие на ФНО-альфа при помощи ИФ, нивелируя ней- ротропные эффекты ФНО-альфа, способствует улучшению уровней активности и психической возбудимости детей с РАС.

Таблица 5

Отличия по конечным точкам исследования у пациентов ИГ (п=38) и КГ (п=22)

Table 5

Differences in the endpoints of the study in patients in SG (n=38) and CG (n=22)

Примечание: * достоверные отличия.

Помимо РАС, оценивалось влияние ИФ на другие проявления ГДФЦ, в основе которых лежит воспалительная реакция, ослабляющаяся апробируемым иммунобиологическим агентом.

Проявления PANDAS, а именно - тикозный гиперкинез и обсес- сивно-компульсивный синдром, в ИГ уменьшились у 10 из 13 пациентов (77% случаев), что достоверно отличалось от данных КГ, в которой уменьшение симптомов PANDAS выявлено лишь в 14% случаев (p<0,05; Z<Z005). Нормализация стула у детей ИГ наблюдалась у 29 из 31 пациента (82% случаев), что также достоверно отличалось от данных КГ, где улучшение составляло 23% случаев (p<0,05; Z<Z005). Сокращение или исчезновение эпилептиформной активности на ЭЭГ в ИГ зарегистрировано у 13 из 16 пациентов (81% случаев), в сравнении с 27% случаев у детей КГ (p<0,05; Z<Z0,05).

ИФ помогает не только уменьшить проявления РАС, но и оказывает более обширный эффект, позволяя сократить основные клинические синдромы ГДФЦ. Традиционная коррекция в виде образовательных программ для детей с РАС не позволяет достигнуть указанных положительных изменений со стороны работы головного мозга, кишечника и иммунной системы, о чем свидетельствовали достоверные отличия с результатами в КГ (табл. 5).

Выводы

Применение инфликсимаба в терапии детей с РАС, ассоциированными с ГДФЦ, приводит к достоверному улучшению со стороны показателей гиперактивности, гипервозбудимости, стереотипного поведения. Ответчиками на лечение ИФ выявлены 76% пациентов, что вдвое больше, чем при стандартной терапии. Не отмечается воздействия ИФ на уровень глазного контакта и развитие речи. Психотропные эффекты ИФ связаны с нормализацией повышенной концентрации ФНО-альфа в сыворотке крови и, по-видимому, обусловлены устранением патологического воздействия воспалительного процесса на нейроны ЦНС. Наблюдалось улучшение со стороны ряда клинических синдромов ГДФЦ -кишечной патологии, эпилептического синдрома и PANDAS, в патогенезе которых, как известно, играет роль ФНО-альфа и индуцированное этим цитокином системное и интрацеребральное воспаление.

Участие авторов: концепция, дизайн исследования, сбор материала, обработка, написание текста - Д.В. Мальцев, концепция и редактирование - Л.В. Натрус.

Литература

Sadeghiyeh T., Dastgheib S.A., Mirzaee-Khoramabadi K. (2019) Association of MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis. Asian. J. Psychiatr, vol. 46, pp. 54-61.

Pu D., Shen Y., Wu J. (2013) Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorders: a meta-analysis. Autism Res, vol. 6 (5), pp. 384-92.

Maltsev D. (2020) Features of folate cycle disorders in children with ASD. Bangladesh Journal of Medical Science, vol. 19, no 04, pp. 737-42.

Binstock T. (2001). Intra-monocyte pathogens delineate autism subgroups. Med. Hypotheses, vol. 56, no 4, pp. 523-31.

Nicolson G.L., Gan R., Nicolson N.L., Haier J. (2007). Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and human herpes virus-6 coinfections in the blood of patients with autistic spectrum disorders. J. Neurosci Res, vol. 85, no 5, pp. 1143-48.

Cabanlit M., Wills S., Goines P. (2007). Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder. Ann. N. Y. Acad. Sci, vol. 107, pp. 92-103.

Frye R.E., Sequeira J.M., Quadros E.V. (2013). Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Mol. Psychiatry, vol. 18 (3), pp. 369-81.

Masi A., Quintana D.S., Glozier N. (2015). Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol. Psychiatry, vol. 20, no 4, pp. 440-446.

Smith S.E., Li J., Garbett K. (2007). Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J. Neurosci, vol. 27, pp. 10695-702.

Saghazadeh A., Ataeinia B., Keynejad K. (2019) A meta-analysis of pro-inflammatory cytokines in autism spectrum disorders: Effects of age, gender, and latitude. J. Psychiatr. Res, vol. 115, pp. 90-102.

Melsheimer R., Geldhof A., Apaolaza I., Schaible T. (2019) Remicade® (infliximab): 20 years of contributions to science and medicine. Biologics, vol. 13, pp. 139-78.

Furlano R.I., Anthony A., Day R. (2001) Colonic CD8 and gamma delta T-cell infiltration with epithelial damage in children with autism. J. Pediatr, vol. 138, no 3, pp. 366-72.

Esposito S., Bianchini S., Baggi E., Fattizzo M., Rigante D. (2014) Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: an overview. Eur. J Clin. Microbiol. Infect Dis, vol. 33, no 12, pp. 2105-09.

Jyonouchi H., Geng L., Streck D.L., Toruner G.A. (2012) Immunological characterization and transcription profiling of peripheral blood (PB) monocytes in children with autism spectrum disorders (ASD) and specific polysaccharide antibody deficiency (SPAD): case study. J. Neuroinflammation, vol. 9, p. 4.

Frye R.E. (2015) Metabolic and mitochondrial disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder. Epilepsy Behav., vol. 47, pp. 147-57.

Amman M.G., Singh N.N., Stewart A.W., Field C.J. (1985) Psychometric characteristics of the aberrant behavior checklist. Am. J. Ment. Def, vol. 99, pp. 492-502.

Ikuta Y., Oba K., Nai E. (2019) Aseptic meningitis caused by torque teno virus in an infant: a case report. J. Med. Case Rep, vol. 13 (1), p. 302.

Pinillos-Pison R., Llorente-Cereza M.T., Lopez-Pison J., Perez-Delgado R. (2009) Congenital infection by cytomegalovirus. A review of our 18 years' experience of diagnoses. Rev. Neurol, vol. 48, no 7, pp. 349-53.

Maltsev D. (2019) Efficiecy of a high dose of intravenous immunoglobulin in children with autistic spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes. Journal of global pharma technology, vol. 11, no 05, pp. 597-09.

Maltsev D. (2016) High-dose intravenous immunoglobulin therapy efficiency in children with autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes. Psychiatry, Psychotherapy and Clinical Psychology, vol. 2, pp. 63-80.

Размещено на Allbest.ru