Настоящее и будущее биомаркеров в диагностике эндогенных психических расстройств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Санкт-Петербургский государственный университет

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева

Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова Российской академии наук

Настоящее и будущее биомаркеров в диагностике эндогенных психических расстройств

Петрова Н.Н., Бутома Б.Г., Дорофейкова М.В.

Санкт-Петербург, Россия

Резюме

В статье приведен обзор биомаркеров, изучаемых в настоящее время в качестве потенциальных методов диагностики различных нервно-психических заболеваний, включая расстройства шизофренического и аффективного спектра. Кроме биомаркеров, источник которых кровь (что является менее травматичным методом, чем использование спинномозговой жидкости), возможно использование данных, получаемых на основе современных нейровизуализационных методов (диффузно-тензерной трактографии и воксель-базированной морфометрии). Приведены литературные данные по эпигенетической регуляции в механизмах развития психической патологии. Отмечена роль метаболомики в изучении механизмов развития психических расстройств. Современные подходы включают изучение белков с помощью масс-спектрометрии, что может позволить выявить специфические изменения в путях передачи сигналов и взаимодействиях на уровне протеинов. Анализируя данные литературы, авторы приходят к выводу, что в ближайшее время вряд ли можно ожидать появления биомаркеров, специфичных для конкретных нозологий. Сфера их применения - скорее получение информации о характере патофизиологии и помощь в выборе терапии, потому что специфичности и чувствительности вышеописанных тестов недостаточно для их самостоятельного независимого использования в диагностических целях. В связи с тем, что большинство психических расстройств манифестируют в результате взаимодействия многих генетических и средовых факторов, их природа чрезвычайно гетерогенна, и не следует ожидать создания простых диагностических тестов. Вместо поиска биомаркеров, выделяемых на основании клинических симптомов расстройств, следует рассмотреть возможность создания новой альтернативной биологической классификации на основе молекулярных маркеров.

Ключевые слова: биомаркеры, диагностика, психозы, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, метаболомика, нейронные сети.

Abstract

Petrova N.¹, Butoma B.^1,2, Dorofeikova M.³

Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia

Bekhterev National Research Medical Center for Psychiatry and Neurology, Saint-Petersburg, Russia

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Saint-Petersburg, Russia

Present and Future of Biomarkers in Diagnostics of Endogenous Neuropsychiatric Disorders

The article provides the overview of biomarkers currently being studied as potential methods of diagnostics of various neuropsychiatric disorders, including schizophrenic and affective spectrum disorders. In addition to blood-based biomarkers (which is less traumatic than the use of cerebrospinal fluid), it is possible to use the data obtained with modern neuroimaging methods (diffuse-tenser tractography and voxel-based morphometry). The literature data on epigenetic regulation in the mechanisms of development of psychiatric pathology are presented. The role of metabolomics in the study of mechanisms of development of mental disorders is noted. Modern approaches include mass spectrometry, which can reveal specific changes in the ways of signal transmission and interactions at the protein level. Analyzing the literature data, the authors come to the conclusion that in the near future we can hardly expect the appearance of biomarkers specific for certain disorders. The scope of their use is rather to obtain information about the nature of pathophysiology and help in the choice of therapy, because the specificity and sensitivity of the abovementioned tests are not enough for their independent use for diagnostic purposes. Due to the fact that the majority of mental disorders manifest as a result of the interaction of many genetic and environmental factors, their nature is extremely heterogeneous. One should not expect the creation of simple diagnostic tests. Instead of searching for biomarkers derived from clinical symptoms of disorders, a new alternative biological classification based on molecular markers should be considered.

Keywords: biomarkers, diagnostics, psychoses, schizophrenia, bipolar affective disorder, metabolomics, neural networks.

Биомаркеры - это поддающиеся измерению показатели биологических процессов, встречающихся в норме и при патологии, или степени терапевтического ответа [1,2].

В связи с меньшей инвазивностью, отсутствием более тяжелых осложнений и побочных эффектов, а также более высоким уровнем ком- плайенса использование крови в качестве источника биомаркеров является предпочтительным по сравнению со спинномозговой жидкостью [3], поэтому мы преимущественно сосредоточим внимание на биомаркерах, получаемых из крови.

C современных позиций шизофрению и аффективные расстройства рассматривают как заболевания, в патофизиологические механизмы формирования которых вовлечены механизмы нейродегенерации [4]. Ранее было замечено, что появление нейроспецифических антигенов в периферической крови отражает наличие деструктивных процессов как в астроцитарных и олигодендрональных элементах нервной ткани (белок S-100, ОБМ, Galc-1-типа) [5, 6] и миелиновых оболочках (ОБМ), так и собственно в мембранах нейронов (МемАг) [7]. Эти процессы характерны как для шизофрении, так и для аффективных психозов [8]. По мнению М.Б. Штарк [9], термины «нейроспецифические белки» и «нейроспе- цифические антигены» тождественны.

Биомаркеры играют важную роль в диагностике психоневрологических расстройств. Например, уровни белков семейства 14-3-3 и агрегированных прионных белков позволяют подтвердить диагноз спорадической формы болезни Крейцфельда - Якоба [10], а наличие олигоклональных Ig G - рассеянного склероза [12]. Разрабатываются диагностические рекомендации для болезни Альцгеймера, в которые могут быть включены уровни амилоида A0-42 и тау-протеинов t-Tau и p-Tau, которые начинают снижаться задолго до первых клинических проявлений [12]. Соотношение AB 42 / AB 40 применяется для дифференциальной диагностики деменции при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви [13]. Одним из прошедших валидизацию инструментов диагностики болезни Альцгеймера, в том числе продемонстрировавшим умеренную предиктивную способность в отношении конверсии в деменцию на стадии умеренного когнитивного расстройства, является тест на обоняние, составленный из 10 запахов из набора Пенсильванского теста (University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT) [14].

Полногеномный анализ ассоциаций позволил создать большую базу данных по генетическим характеристикам психических расстройств, однако практическое применение этих результатов было найдено только в отношении терапевтического ответа [15]. M.T. Tsuang и соавторы продемонстрировали возможности применения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени для дифференциальной диагностики шизофрении, биполярного аффективного расстройства и отсутствия психического заболевания с помощью набора из восьми генов (APOBEC3B, ADSS, ATM, CLC, CTBP1, DATF1, CXCL1, S100A9) с точностью 95-97% [16]. В то же время, к примеру, наследственность играет роль лишь в 31-42% случаев рекуррентного депрессивного расстройства, и вследствие этого генетический анализ при данном расстройстве может играть лишь предсказательную, но не диагностическую роль [17].

Делаются попытки выделить диагностически значимый набор генов с помощью технологии высокоплотных микрочипов, которая используется для определения их экспрессии [15]. Продемонстрирована точность диагностики шизофрении 89,3 и 70% среди пациентов и здорового контроля соответственно [18]. психический эпигенетический биомаркер

Необходимо отметить, что геномные исследования при всей их успешности с точки зрения фундаментальной науки пока не способствовали улучшению диагностики психических расстройств в клинической практике, а также развитию психофармакологии. Некоторые авторы считают неперспективным традиционный поиск отдельных биомаркеров, связанных с конкретными путями, за которые отвечают гены-мишени [19].

В то же время есть мнение, что на современном этапе научный поиск преимущественно должен быть направлен на изучение белков с помощью масс-спектрометрии, что позволит выявить изменения в путях передачи сигналов и взаимодействиях на уровне протеинов [20]. Среди подобных биомаркеров крови D. Martins-de-Souza c соавторами [21] смогли выделить из 190 молекул 20, изменения экспрессии которых характерны для будущих больных шизофренией, и 14 - биполярным аффективным расстройством. Эта группа исследователей также обнаружила свойственное лицам с шизофренией снижение экспрессии белка CD5L, константных участков p-цепей иммуноглобулинов, фактора коагуляции XIIIB, трансферрина, a-2-HS гликопротеина и аполипопротеинов A1, A2, A4, C1 и D [21]. В результате был разработан первый способствующий диагностике шизофрении тест, основанный на применении маркеров крови, который был запатентован в США как VeriPsych™ (Myriad Rules Based Medicine, Austin, TX, USA).

Эпигенетическая регуляция является важным механизмом психических расстройств, и она осуществляется в первую очередь микроРНК, изменение экспрессии которой влияет в том числе на синаптическую пластичность. Существуют неоднозначные данные касательно измененного уровня экспрессии микроРНК при шизофрении и биполярном расстройстве. К примеру, в посмертных исследованиях было обнаружено, что у больных рекуррентным депрессивным расстройством нарушена пуринергическая передача сигнала, а у пациентов с шизофренией - метаболизм пироглютамовой кислоты, сорбитола и токоферола [19].

Методы метаболомики Метаболомика - это «систематическое изучение уникальных химических «отпечатков пальцев» специфичных для процессов, протекающих в живых клетках» - конкретнее, изучение их низкомолекулярных метаболических профилей. Метаболом представляет собой совокупность всех метаболитов, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме. В то время как данные об экспрессии мРНК генов и данные протеомного анализа не раскрывают полностью всего того, что может происходить в клетке, метаболические профили могут дать мгновенный снимок физиологических процессов в клетке [22]. позволили предположить, что в генезе биполярного расстройства играют роль циклы лимонной и мочевой кислоты, а также аминокислот. В большинстве исследований обнаруживают повышение уровня экспрессии микроРНК miR9, miR-29, miR-106B, miR-125A, miR-125B, miR-181B, miR-30E, miR-34A, miR-346, miR-7 и других микроРНК в головном мозге, а некоторых - и в плазме крови больных [23]. Предположительно, достаточный для диагностического использования уровень достоверности может быть достигнут при валидизации такого метода с применением полноценной панели показателей, однако такие исследования до настоящего времени не проведены.

Первым лабораторным методом, помогающим в диагностике депрессии, стал тест подавления секреции кортикотропина дексаметазоном, что у здоровых приводит к снижению уровня кортизола. Как показывают исследования, тест работает (уровень кортизола не снижается) не только при тяжелой депрессии, но также мании, остром психозе (со специфичностью 87%), дистимии (77%), что ограничивает его диагностическую ценность [17]. Более объективными и диагностически ценными методами можно считать наборы маркеров. Например, в 2009 г. был предложен вероятностный тест, включающий измерение нейротрофических, метаболических, воспалительных, гормональных маркеров, отобранных из сотни претендентов: а-1 антитрипсина, аполипопротеина C III, BDNF, кортизола, эпидермального фактора роста, миелопероксидазы, пролактина, резистина, растворимого фактора некроза опухоли а II типа, тиреотропного гормона [24]. Транскриптомные исследования при депрессии показали, что лимфоциты могут служить удобным источником информации; были получены данные по возможным биомаркерам среди показателей экспрессии генов, в том числе ADCY3, DGKA, FAM46A, IGSF4A/CADM1, KIAA1539, MARCKS, PSME1, RAPH1 и TLR7, с помощью которых можно не только относительно надежно отделять больных депрессией от здоровых, но и определять вышедших в ремиссию и терапевтический ответ [17, 25]. Проводимые в настоящее время исследования свидетельствуют о том, что не существует ни одного маркера рекуррентного депрессивного расстройства, чувствительность и специфичность которого достигала бы уровня, позволяющего использовать его в диагностических целях или для определения терапевтического ответа [17].

Обсуждая роль нейромаркеров в диагностике психических расстройств, нельзя не отметить, что в последние годы все больший интерес ученых стали вызывать процессы, происходящие в нейроглии при различных психических заболеваниях [8, 26, 27]. Изменения в нейроглии при нервно-психических расстройствах подтверждаются и современными методами нейровизуализации, в частности диффузно-тензорной трактографией [26, 28], дающей представление о структурных изменениях белого вещества головного мозга. С помощью диффузионно-тензорной томографии удалось визуализировать поражение белого вещества головного мозга (ассоциативных корковых полей) при различных заболеваниях ЦНС и коморбидных психических расстройствах [29-31].

Нарушение функционирования тормозных систем головного мозга находит отражение в таких маркерах функциональной МРТ, как повышенная активация нейронов миндалевидного тела, что связывают с недостатком тормозных влияний медиальной префронтальной коры [32].

Предпринимаются попытки применить для диагностики психических расстройств данные воксель-базированной морфометрии. Однако, как считает ряд авторов, воксель-базированная морфометрия, в соответствии с данными Кокрановского обзора, не может быть использована в диагностике шизофрении на этапе первого эпизода [33], а диагностическая (предсказательная) ценность морфометрии серого вещества составляет 75% для шизофрении и 63% для биполярного расстройства против здоровых, а также 62% для шизофрении против биполярного расстройства в срезовом исследовании [34].

В настоящее время достаточно активно изучается роль хронического нейровоспаления и связанной с ним эксайтотоксичности - процессов, ведущих к повреждению, дегенерации и гибели нервных клеток при различных психических заболеваниях [4, 35, 36]. Установлено, что у пациентов с депрессиями выявляются высокие уровни воспалительных биомаркеров [36]. Существует «цитокиновая»/«воспалительная» теория депрессивных расстройств, которая основана на данных о повышении уровня интерлейкина-10, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а (провоспалительных цитокинов, продуцируемых моноцитарными макрофагами) и интерферона-у, интерлейкина-2 (Т-лимфоцитами). Обнаружено, что цитокины связаны с различными патофизиологическими звеньями, которые характеризуют депрессивные расстройства: нейромедиаторным обменом, нейроэндокринными функциями, синаптической пластичностью и, собственно, клиническими проявлениями [35, 37, 38]. Выявлено, что при хроническом воспалении снижается интенсивность биосинтеза катехоламинов, которая приводит к изменению нейротрансмиссии у пациентов с депрессивными расстройствами [36]. Провоспалительные цитокины вызывают нейромедиаторный дисбаланс, снижают концентрации триптофана и серотонина [39, 40].

Попытки выделения специфических характеристик для расстройств аффективного спектра не могут не затрагивать такой аспект депрессии, как суицидальное поведение. Несмотря на значительные успехи в исследовании тонких механизмов суицидного риска, остается проблема выделения путей, специфичных собственно для суицида, а не депрессии или агрессии [41]. Дополнительные сложности привносят комплексность понятия суицидного поведения (мысли, попытки, завершенные суициды) и усиление суицидального поведения (СП) в ответ на применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Хотя есть отдельные работы, посвященные генетическим особенностям данного феномена, четкого ответа пока не существует. Учитывая относительно высокую распространенность суицидных мыслей по сравнению с попытками и завершенными суицидами, достоверные показатели прогрессирования данной симптоматики имели бы явную клиническую пользу. Было обнаружено более 200 генов, связанных с суицидными попытками или завершенным суицидом. Исследованию подвергались гены, отвечающие за скорость синтеза серотонина, снижение серотонинергической нейротрансмиссии, нейротрофические факторы, причем результаты были гетерогенны. В последние годы стали проводиться исследования полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), которые используют менее предвзятый подход, основанный на открытии генов, однако требуют огромного числа образцов. В проведенных GWAS не было обнаружено достоверных ассоциаций, что может объясняться недостаточными объемами выборок, но были найдены отдельные мишени для будущих исследований. Среди них - пути, отвечающие за клеточную адгезию и миграцию, малые гуанозинтрифосфатазы и передачу сигналов с помощью рецепторов к тирозинкиназе. Гены нейротрофического фактора головного мозга и NTRK2 оказались независимо от других психических расстройств связаны с СП. Неблагополучное детство, подразумевающее отсутствие заботы, физическое или сексуальное насилие, оказывает глубокое и долгосрочное воздействие на развитие психологических и когнитивных характеристик, связанных с повышенным риском СП. Механизмами этих процессов являются изменения метилирования ДНК и модификации гистонов, которые изменяются в течение жизни и могут трансформировать течение патологии. Было показано, что суицид связан с широко распространенными изменениями метилирования нейротрофических и нейропротектор- ных факторов в гиппокампе и префронтальной коре (ПФК), а также с повышением экспрессии GRIN2B, GRIK3 и GRM2 в дорсолатеральной ПФК, а также звеньев глутаматергической системы в передней поясной извилине, что характерно именно для СП, а не депрессии. За последние годы было собрано много разрозненных свидетельств об эпигенетических сдвигах у лиц с психическими расстройствами, но специфических для СП изменений найдено не было.

Резюмируя изложенные выше данные литературы, можно констатировать, что специфичности и чувствительности вышеописанных тестов недостаточно для их самостоятельного независимого использования в диагностических целях [42]. Проблема разработки психотропных лекарственных средств связана в числе прочего и с недостаточным пониманием механизмов психических расстройств, а оно в свою очередь - с их сложной природой, ведь большинство диагностических единиц в психиатрии представляются не едиными структурами, а комплексами неопределенных частей (дименсий) [36]. В связи с тем, что большинство психических расстройств манифестируют в результате взаимодействия многих генетических и средовых факторов, их природа чрезвычайно гетерогенна, и не следует ожидать создания простых диагностических тестов.

В ближайшее время вряд ли можно ожидать появления биомаркеров, специфичных для конкретных нозологий. Сфера их применения - скорее подтверждение диагноза, получение информации о характере патофизиологии и помощи в выборе терапии [1, 43]. Высказывается мнение, что вместо поиска биомаркеров, выделяемых на основании клинических симптомов расстройств, следует рассмотреть возможность создания новой альтернативной биологической классификации на основе молекулярных маркеров. Подобные идеи сейчас воплощает программа Research Domain Criteria (RDoC) [44], которая посвящена выделению отдельных нарушений когнитивных, эмоциональных, социальных функций при психических расстройствах и изучению их биологической природы. С этой точки зрения, например, шизофрения представляется более тяжелой формой нарушения функционирования нейронных сетей в таламо-кортикальной области, чем биполярное аффективное расстройство, при этом имеет специфический уровень «шума» в активности коры [43].

Однако, несмотря на развитие новых подходов к диагностике психических расстройств, в рамках биопсихосоциальной концепции патогенеза этих заболеваний эпигенетические механизмы можно рассматривать как процесс, приводящий к повышению уязвимости к стрессу и способствующий манифестации болезни. Установление биомаркеров, обусловливающих повышение уязвимости к стрессовым воздействием, будет способствовать своевременному выявлению групп риска, а следовательно, способствовать персонализированной разработке соответствующих биологических и психосоциальных мер, направленных на улучшение экологической среды индивидуума, включая его физическое состояние, социальное, в том числе микросоциальное, семейное окружение, окружающую среду.

Литература

1. Petrova N., Voenkova E., Dorofeikova M. (2014) Dinamika i rol markerov povrezhdeniya golovnogo mozga v shizofrenicheskom protsesse (analiticheskiy obzor). [Dynamics and role of the markers of brain damage in the schizophrenic process (analytical review)]. Rossiiskiipsikhiatricheskiizhurnal, vol. 43, no 1, pp. 48.

2. Biomarkers Definitions Working Group (2001) Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin. Pharmacol.Ther., vol. 69, no 3, pp. 89-95.

3. Teunissen C.E., Otto M., Engelborghs S. (2018) White paper by the Society for CSF Analysis and Clinical Neurochemistry: Overcoming barriers in biomarker development and clinical translation. Alzheimer's Research & Therapy, vol. 10, no 1, article no 30. doi: 10.1186/s13195-018-0359-x

4. Maes M., Berk M., Goehler L (2012) Depression and sickness behavior are Janus-faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Medicine, vol. 10, article no 66. doi: 10.1186/1741-7015-10-66

5. Babich G., Belopasov V. (2003) Markeryi pronitsaemosti gematoentsefalicheskogo barera pri neyroinfektsiyah [The markers of permeability of hematoencephalic barrier in neuronal infections]. Neiroimmunologiya, vol. 1, no 2, pp. 51-56.

6. Berezin V., Belik A. (1990) Spetsificheskie belki nervnoi tkani [Specific proteins of neuronal tissue]. Kiev: Naukova dumka. (in Russian)

7. Stolyarov I., Osetrov B. (eds.) (2003) Rasseyannyiskleroz:prakticheskoerukovodstvo [Multiple sclerosis: practical guide]. Saint-Petersburg: ELBI-SPb. (in Russian)

8. Butoma B. (2008) Rasstroistvo psikhoneiroimmunnogo vzaimodeistviya u bol'nykh endogennymi psikhicheskimi zabolevaniyami [Disorderofpsychoneuroimmune interactions in patients with endogenic mental disorders] (PhD Thesis). Saint-Petersburg: Bekhterev Psychoneurological Institute.

9. Shtark M.B. (1985) Mozgospetsificheskie belki (antigeny) i funktsiya neirona [Brain specific proteins (antigens) and function of neuron]. Moscow: Meditsina.

10. Zerr I., Zafar S., Schmitz M., Lorens F. (2017) Cerebrospinal fluid in Creutzfeldt-Jakob disease. Handbook of Clinical Neurology, vol. 146, pp. 115-124. doi: 10.1016/B978-0-12-804279-3.00008-3

11. Thompson A.J., Banwell B.L, Barkhof F. (2017) Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol., vol. 17, no 2, pp. 162-173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2

12. Bateman R.J., Xiong C., Benzinger T.L., Fagan A.M., Goate A., Fox N.C. (2012) Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. NEJM, vol. 367, pp. 795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753

13. Bousiges O., Cretin B., Lavaux T. (2016) Diagnostic value of cerebrospinal fluid biomarkers (phospho-Tau181, total-Tau, Abeta42, and Abeta40) in prodromal stage of Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. J. Alzheimer's Disease, vol. 51, pp. 1069-1083. doi: 10.3233/JAD-150731

14. Woodward M.R., Hafeez M.U., Qi Q. (2018) Texas Alzheimer's Research, Care Consortium. Odorant Item Specific Olfactory Identification Deficit May Differentiate Alzheimer Disease From Aging. Amer. J. GeriatricPsychiat., vol. 26, no 8, pp. 835-846. doi: 10.1016/j.jagp.2018.02.008

15. Sethi S., Brietzke E. (2016) Omics-Based Biomarkers: Application of Metabolomics in Neuropsychiatric Disorders. Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 19, no 3, pyv096. doi: 10.1093/ijnp/pyv096

16. Tsuang M.T., Nossova N., Yager T. (2005) Assessing the validity of blood-based gene expression profiles for the classification of schizophrenia and bipolar disorder: a preliminary report. American Journal of Medical Genetics. Part B. Neuropsychiat. Genetics, vol. 133, no B, pp. 1-5.

17. Bilello J.A. (2016) Seeking an objective diagnosis of depression. Biomarkers in Medicine, vol. 10, no 8, pp. 861-875. doi: 10.2217/bmm-2016-0076

18. Maschietto M., Silva A.R., Puga R.D. (2012) Gene expression of peripheral blood lymphocytes may discriminate patients with schizophrenia from controls. Psy. Res, vol. 200, pp. 1018-1021. doi: 10.1016/j.psychres.2012.04.030

19. Lozupone M., Seripa D., Stella E. (2017) Innovative biomarkers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry. Expert Review Proteomics, vol. 14, no 9, pp. 809-824. doi: 10.1080/14789450.2017.1375857

20. Hunnerkopf R., Grassl J., Thome J. (2007) Proteomics: biomarker research in psychiatry. Fortschr. Neurol-Psyc., vol. 75, pp. 579-586.

21. Martins-de-Souza D., Guest P.C., Rahmoune H. (2012) Proteomic approaches to unravel the complexity of schizophrenia. Expert Review Proteomics, vol. 9, no 1, pp. 97-108. doi: 10.1586/epr.11.70

22. Nicholson J.K., Lindon J.C. (2008) Systems biology: Metabonomics. Nature, vol. 455, no 7216, pp. 1054-1056. doi: 10.1038/4551054a

23. Gibbons A., Udawela M., Dean B. (2018) Non-Coding RNA as Novel Players in the Pathophysiology of Schizophrenia. Non-Coding RNA, vol. 4, no 2, p. 11. doi: 10.3390/ncrna4020011

24. Smith K.M., Renshaw P.F., Bilello J. (2013) The diagnosis of depression: current and emerging methods. Comprehens. Psychiat., vol. 54, no 1, pp. 1-6. doi: 10.1016/j.comppsych.2012.06.006

25. Redei E.E., Mehta N.S. (2015) Blood transcriptomic markers for major depression: from animal models to clinical settings. Annals New York Acad. Scie., vol. 1344, no 1, pp. 37-49.

26. Vostrikov V. (2008) Oligodendrogliya v mozge cheloveka pri shizofrenii i affektivnykh rasstroistvakh [Oligodendroglia in human brain in schizophrenia and affective disorders] (PhD Thesis). Moscow: Russian Academy of Medical Sciences.

27. Kolomeets N. (2009) Znachenie reaktivnosti mikroglii v patologii mozga pri shizofrenii [The role of microglia reactivity in the cerebral pathology in schizophrenia]. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova, vol. 109, no 3.

28. Voineskos A.N., Lobauch N.J., Bonix S. (2010) Diffusion tensor tractography findings in schizophrenia across the adult lifespan. Brain, vol. 133, no 5, pp. 14941504. doi: 10.1093/brain/awq040

29. Gupta A., Elheis M., Pansari K. (2004) Imaging in psychiatric illnesses. Int. J. Clin. Practice, vol. 58, no 9, pp. 850-858. doi: 10.1111/j.1742-1241.2004.00224.x

30. Lagopoulos J., Hermens D.F., Hatton S.N. (2013) Microstructural white matter changes in the corpus callosum of young people with Bipolar Disorder: a diffusion tensor imaging study. Translational Psychiatry, vol. 3, no 4, p. e248.

31. Munoz Maniega S., Lymer G.K., Bastin M.E. (2008) A diffusion tensor MRI study of white matter integrity in subjects at high genetic risk of schizophrenia. Schizophr. Res., vol. 106, no 2-3, pp. 132-139. doi: 10.1016/j.schres.2008.09.016

32. Michopoulos V., Norrholm S.D., Jovanovic T. (2015) Diagnostic Biomarkers for Posttraumatic Stress Disorder (PTSD): Promising Horizons from Translational Neuroscience Research. Biolog. Psychiat., vol. 78, no 5, pp. 344-353. doi: 10.016/j.biopsych.2015.01.005

33. Palaniyappan L., Maayan N., Bergman H. (2015) Voxel-based morphometry for separation of schizophrenia from other types of psychosis in first episode psychosis. Cochrane Database System Review, vol. 7, no 8, CD 011021. doi: 10.1002/14651858.CD011021.pub2

34. Salvador R., Radua J., Canales-Rodriguez E.J. (2017) Evaluation of machine learning algorithms and structural features for optimal MRI-based diagnostic prediction in psychosis. PLoS ONE, vol. 12, no 4, p. e0175683. doi: 10.1371/journal.pone.0175683

35. Mazo G.E., Dubinina E., Krizhanovskii A. (2014) Vospalenie i depressiya: rol okislitelnogo stressa, gormonalnyih i kletochnyih faktorov [Inflammation and depression: role of oxidative stress, hormonal and cell factors]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, vol. 114, no 1, pp. 80-84.

36. Maes M. (2011) Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression. Progress in Neuropsychopharmacol. Biolog. Psychiat., vol. 35, no 3, pp. 664-675. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.06.014

37. Butoma B., Mazo G., Dubinina E., Nikiforova Yu. (2016) Rol immunnogo vospaleniya v mehanizmah formirovaniya depressii pri shizofrenii [Role of immune inflammation in the mechanisms of depression in schizophrenia]. Psikhicheskoe zdorov'e, vol. 10, pp. 36-49.

38. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. (2006) Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol., vol. 27, no 1, pp. 2431. doi: 10.1016/j.it.2005.11.006

39. Leonard B., Maes M. (2012) Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci. Biobehav. Rev., vol. 36, no 2, pp. 764-785. doi: 10.1016/j. neubiorev.2011.12.005

40. Song C.-X., Szulwach K.E., Fu Y. (2011) Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. Nature Biotechnol., vol. 29, pp. 68-72. doi: 10.1038/nbt.1732

41. Lutz P.-E., Mechawar N., Turecki G. (2017) Neuropathology of suicide: recent findings and future directions. Mol. Psychiatry, vol. 10, pp. 1395-1412. doi: 10.1038/mp.2017.141

42. Pitman R.K., Rasmusson A.M., Koenen K.C. (2012) Biological Studies of Posttraumatic Stress Disorder. Nature Reviews Neuroscience, vol. 13, no 11, pp. 769-787. doi: 10.1038/nrn3339

43. Dean B. (2011) Dissecting the syndrome of schizophrenia: progress toward clinically useful biomarkers. Schizophr. Res. Treat. Article ID 614730. doi: 10.1155/2011/614730

44. Research Domain Criteria. Available at: http:.www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml (accessed December 9, 2019).

45. Wang X.-J., Krystal J.H. (2014) Computational Psychiatry. Neuron, vol. 84, no 3, pp. 638-654. doi: 10.1016/j.neuron. 2014.10.018

Размещено на Allbest.ru