Гіпохлорна модель індукції системної склеродермії. Огляд літератури

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гіпохлорна модель індукції системної склеродермії. Огляд літератури

Заяць Л.М.,

Івано-Франківський національний медичний університет

HYPOCHLOROUS MODEL OF SYSTEMIC SCLEROSIS INDUCTION REVIEW

Zaiats L.M., Doskaliuk B.V., Yatsyshyn R.I.

Системна склеродермія (ССД) - автоімунне захворювання, що характеризується складним патогенетичним механізмом розвитку, вивчення якого неможливе без використання експериментальних методик досліджень.

Мета. Проаналізувати доступну наукову інформацію щодо особливостей моделювання ССД при використанні гіпохлорної (НОСІ) кислоти. склеродермія патогенетичний моделювання

Матеріали та методи. Огляд наявних наукових джерел було виконано у відповідності до вимог всебічного та систематичного пошуку літератури за допомогою науково-метричних баз даних: MEDLINE/PubMed, Cochrane Library, Google Scholar та HINARI.

Результати. У даній статті представлені результати аналізу наукових літературних джерел присвячених вивченню методик експериментального моделювання ССД. Головну роль у цій праці відіграє огляд та детальна характеристика НОСІ моделі індукції ССД; було представлено спосіб її відтворення та розглянуто патогенетичні особливості розвитку склеродермічних змін в організмі лабораторних тварин при використанні даної методики. У статті були також висвітлені результати експериментальних досліджень, покликаних визначити способи корекції чи попередження розвитку системного склерозу, в яких в якості моделі використовувалась НОСІ.

Висновок. Гіпохлорна модель індукції ССД є ефективним методом дослідження молекулярних основ патогенезу даного захворювання і є дієвим способом експериментальної перевірки наукових гіпотез.

Ключові слова: системна склеродермія, моделювання, експериментальні методики, гіпохлорна кислота, автоімунна патологія.

ГИПОХЛОРИДНАЯ МОДЕЛЬ ИНДУКЦИИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заяц Л.М., Доскалюк Б.В., Яцишин Р.И.

Ивано-Франковский национальный медицинский университет,

Введение. Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся сложным патогенетическим механизмом развития, изучение которого невозможно без использования экспериментальных методик исследований.

Цель. Проанализировать доступную научную информацию об особенностях моделирования ССД при использовании гипохлорной (НОСІ) кислоты.

Материалы и методы. Обзор имеющихся научных источников было выполнено в соответствии с требованиями всестороннего и систематического поиска литературы с помощью научно-метрических баз данных: MEDLINE / PubMed, Cochrane Library, Google Scholar и HINARI.

Результаты. В данной статье представлены результаты анализа научных литературных источников посвященных изучению методик экспериментального моделирования ССД. Главную роль в этой работе играет обзор и подробная характеристика носі модели индукции ССД; был представлен способ ее воспроизведения и рассмотрены патогенетические особенности развития склеродермических изменений в организме лабораторных животных при использовании данной методики. В статье были также освещены результаты экспериментальных исследований, призванных определить способы коррекции или предупреждения развития системного склероза, в которых в качестве модели использовалась НОСІ.

Выводы. НОСІ модель индукции ССД является эффективным способом исследования молекулярных основ патогенеза данного заболевания и является действенным способом экспериментальной проверки научных гипотез.

Ключевые слова: системная склеродермия, моделирование, экспериментальные методики, гипохлорная кислота, аутоиммунная патология.

Вступ

На сьогоднішній день автоімунні захворювання привертають до себе чималу увагу наукової медичної спільноти. Таке зацікавлення є цілком зрозумілим, зважаючи на специфіку даної патології, а саме ураження людей працездатного віку, прогредієнтний перебіг та значні економічні затрати у боротьбі з недугом [1].

Системна склеродермія (ССД) - це ревматологічна автоімунна патологія, що входить до групи системних захворювань сполучної тканини та характеризується множинним ураженням різних структур організму: як судинного русла та шкірних покривів, так і внутрішніх органів. [2] Така гетерогенна клінічна картина є відображенням не менш багатогранного патогенетичного підґрунтя даного захворювання. Звичайно, основна роль у розвитку ССД належить виникненню автоімунної агресії проти тканин власного організму, ураженню дрібних кровоносних судин та дисрегу- ляції процесів синтезу компонентів сполучної тканини та наступним ремоделю- ванням інтерстиційної тканини внутрішніх органів. [3] Проте це лише основа патогенетичної концепції ССД, а достеменна причина виникнення даної патології досі залишається до кінця не- визначеною.

Експериментальне моделювання автоімунних патологій на лабораторних тваринах дає змогу дослідникам оминати обмеження, які існують при роботі з пацієнтами в клінічних умовах і дозволяють докладно вивчати особливості зародження, перебігу захворювання на різних стадіях розвитку та його завершення [4].

Метою даної роботи було розглянути експериментальну методику індукції ССД, засновану на використанні гіпохлорної кислоти, проаналізувати патогенетичне підґрунтя розвитку характерних змін в організмі лабораторних тварин та оцінити важливість застосування даної моделі в ході пошуку дієвого терапевтичного агента в боротьбі з ССД.

Матеріали і методи

Огляд літературних джерел було проведено згідно з вимогами щодо систематичного пошуку наукових посилань

[5] . Пошук здійснювався у наступних загальновизнаних науково-метричних базах даних з відкритим доступом для користувачів: MEDLINE/PubMed та Cochrane Library; додатково було також використано бази даних Google Scholar та HINARI, а також проаналізовано списки літературних джерел, відібраних для огляду статтей. Відбір наукових праць проводився без встановлення будь яких часових лімітів, щоправда перевага надавалась англомовним та україномовним статтям опублікованим за останні 10 років у журналах з імпакт фактором, індексованих в Scopus та Web of Science. В ході літературного пошуку були використані наступні ключові слова: "системна склеродермія", "моделювання", "гіпохлорна кислота", "тваринні моделі". Статті, що відповідали параметрам пошуку та були оформлені у вигляді оригінальних статтей чи оглядів літератури були включені до огляду. Критерієм виключення був формат літературних джерел у формі тез конференції чи опису клінічного випадку.

Методика індукції ССД за допомогою носі моделі

Вперше НОСІ модель описана Servettaz та його колегами в 2009 році.

[6] З того часу з'явились деякі модифікації оригінальної моделі, але її суть залишається незмінною і ґрунтується на підшкірному введенні в організм лабораторної тварини сильного окисника [7,8].

Оригінальний експеримент проводили на 6 тижневих мишах лінії BALB/c, яким в попередньо вибриту ділянку спини щоденно впродовж 6 тижнів підшкірно вводили 100 ці розчину НОСІ. Так як НОСІ, зважаючи на свою високу реакційну здатність, є нестійкою сполукою, реактив готували ex tempore. Дослідники використовували методику отримання даного хімічного агента шляхом додавання 166 ці натрію гіпохлориту (NaCIO) з вмістом активного хлору 2.6% до 11.1 ml розчину KH2PO4 (100 mM (pH 7.2)). Лабораторних тварин виводили з експерименту через 2 тижні після закінчення введення реактиву; при цьому проводили забір крові для біохімічних та серологічних досліджень, а також здійснювали біопсію шкіри та ектомію легень та нирок для подальшого гістопатологічного аналізу. Результати дослідної групи порівнювали з контрольними тваринами, яким впродовж 6 тижнів вводили стерильний розчин фосфатного буфера.

Характеристика патологічних змін, викликаних НОСІ моделлю

Проводячи аналіз імунологічних та морфологічних ефектів застосування даної методики, слід зазначити, що вони відповідають основним ланкам патогенезу ССД [4]. За результатами серологічних досліджень в організмі експериментальних тварин наростають автоантитіла до ДНК топоізомерази-1, що є типовим для системної форми даного захворювання [6]. При проведенні гістопатологічного аналізу біопсійного матеріалу шкірних покривів було визначено збільшення товщини дермального шару та зростанням концентрації в ньому колагену І типу. Патологічні зміни були відзначені і у зразках легень та нирок. У легеневій тканині спостерігались рясні запальні інфільтрати та виражена консолідація легеневої паренхіми за рахунок потовщення міжальвеолярних перегородок, що супроводжувалось втратою альвеолярної архітектоніки [6-8]. За результатами імуногістохімії зразків клітинна інфільтрація переважно складалась з CD4 + T-лімфоцитів, CD8 + T-лімфоцитів та CD19 + B лімфоцитів [7,8]. Патологічні зміни в структурі нирок характеризувались розвитком васкулопатій, а саме звуженням просвіту дрібних ниркових судин, фіброзом інтими та потовщенням шару інтими-медії. [6] Патогенетичні основи ефектів носі моделі

Вплив НОСІ на організм експериментальних тварин забезпечується генерацією активних форм кисню (АФК). [4] АФК в свою чергу є важливою ланкою у патогенезі ССД. [9-13] Гіперактивація прооксидантної системи утворює порочне коло, формуючи тісний взаємозв'язок між ендотеліальною дисфункцією, прозапальними та профібротичними змінами [10]. Прозапальні зміни характеризуються активацією Т- і В-лімфоцитів, підвищенням продукції цитокінів (IL-1, IL-6 та IL-8) периваскулярною інфільтрацією мононуклеарами та утворенням, врешті, автоантитіл до то-поізомерази 1 [10]. В тканинах організму відмічають проліферацію фібробластів та надмірний синтез ними позаклітинного матриксу [11]. Висока про ліферативна активність фібробластів асоціюється з підвищеною експресією б-гладком'язового актину (б-SMA) та зростанням продукції колагену І типу [12]. Ураження судинного русла при використанні НОСІ моделі характеризується ушкодженням ендотеліальних клітин, трансформацією гладком'язових клітин судинної стінки в міофібробласти, що і є причиною збільшення товщини інтимимедії за рахунок їхньої високої синтетазної активності [13]. Окрім вже згаданих змін важливу роль в розвитку мікроанг- іопатії відіграє активація судинного фактора росту шляхом його фосфорилю- вання (VEGFR). Активація тромбоцитарного фактора росту (PDGF) натомість активно бере участь в розвитку фіброзу тканин [10].

Молекулярним підґрунтям НОСІ моделі є активація металопротеїнази ADAM17 (disintegrin and metalloproteinase domain 17), яка в свою чергу здатна опосередковано регулювати процеси транскрипції в клітинах [4]. Такий ефект досягається за рахунок протеолітичної активації специфічного комплексу рецепторів NOTCH. Ще однією з можливих ланок патогенезу є активація таких сигнальних систем як трансформуючий фактор росту бета (TGF-b), Toll-подібний рецептор 4 (TLR4) та STAT 3, що є членом сімейства факторів транскрипції, які модерують клітинні сигнали з боку IL-6, фактора епідермального росту (EGF) та PDGF [11].

Таблиця 1

Інформація щодо результатів проведених досліджень з використанням НОСІ моделі

Лише завдяки експериментальним дослідженням стає можливим випробування нових потенційних способів менеджменту захворювань. носі модель відтворення ССД дозволила вивчити ефект низки препаратів у боротьбі з патологічними змінами, характерними для клінічної картини даної патології. Інформація щодо результатів проведених досліджень з використанням даної методики індукції зведена в Табл.1.

Висновок

Спосіб моделювання ССД із застосуванням НОСІ не позбавлений свої недоліків (тривалий термін проведення експерименту, необхідність частого введення реагенту та його підготовка ex tempore), проте вважається одним з найоптимальніших методик індукції даного захворювання завдяки схожості з патогенетичним паттерном розвитку ССД в організмі людей. Ефективність цієї моделі підтверджує і той факт, що її активно застосовують з метою перевірки наукових гіпотез пов'язаних з дослідженням потенційних таргетних препаратів.

References

1. Doskaliuk B, Zimba O, Yatsyshyn R, Kovalenko V. Rheumatology in Ukraine. Rheumatol Int. 2020; 40(2): 175-182. https://doi.org/10.1007/s00296-019- 04504-4

2. Ingegnoli F, Ughi N, Mihai C. Update on the epidemiology, risk factors, and disease outcomes of systemic sclerosis. Best Pract Res Cl Rh. 2018; 32(2): 223-240.

3. Thuan DT, Zayed H, Eid AH, Abou-Saleh H,

Nasrallah GK, Mangoni AA Pintus G. A potential link between oxidative stress and endothelial-to-mesenchymal transition in systemic sclerosis. Frontiers in immunology. 2018 Sep; 19(9):1985.

4. Tsujino K, Sheppard D. Critical appraisal of the utility and limitations of animal models of scleroderma. Curr. Rheumatol. Rep. 2016; 18(1):4. https://doi.org/10.1007/ s11926-015-0553-9

5. Gasparyan AY, Ayvazyan L, Blackmore H, Kitas GD. Writing a narrative biomedical review: considerations for authors, peer reviewers, and editors. Rheumatol Int. 2011; 31(11):1409.

6. Servettaz A Goulvestre C, Kavian N, Nicco C, Guilpain P, Chereau C, et al. Selective oxidation of DNA topoisomerase 1 induces systemic sclerosis in the mouse. J Immunol. 2009;182:5855-64.

7. Batteux F, Kavian N, Servettaz A New insights on chemically induced animal models of systemic sclerosis. Current opinion in rheumatology. 2011; 23(6): 511518.

8. Zhu H, Wang K, Meng M, Tan J, Chen W, Du Q, Wang N. The fibrosis and immunological features of hypochlorous acid induced mouse model of systemic sclerosis. Frontiers in immunology. 2019; 10:1861.

9. Luo JY Liu X, Jiang M, Zhao HP, Zhao JJ. Oxidative stress markers in blood in systemic sclerosis: a meta-analysis. Modern rheumatology. 2017 Mar 4; 27(2):306-14.

10. Abdulle AE, Diercks GF, Feelisch M, Mulder DJ, Goor HV. The role of oxidative stress in the development of systemic sclerosis related vasculopathy. Frontiers in physiology. 2018 Aug 24;9:1177.

11. Svegliati S, Spadoni T, Moroncini G, Gabrielli A. NADPH oxidase, oxidative stress and fibrosis in systemic sclerosis. Free Radical Biology and Medicine. 2018 Sep 1;125:90- 7.

12. Doridot L, Jeljeli M, ChKne C, Batteux F. Implication of oxidative stress in the pathogenesis of systematic sclerosis via inflammation, autoimmunity and fibrosis. Redox biology. 2019 Jan; 25:101122.

13. Vona R, Giovannetti A Gambardella L, Malorni W, Pietraforte D, Straface E. Oxidative stress in the pathogenesis of systemic scleroderma: An overview. Journal of cellular and molecular medicine. 2018 Jul; 22(7):3308-14.

14. Morin F, Kavian N, Nicco C, Cerles O, Clweau C, Batteux F. Niclosamide prevents systemic sclerosis in a reactive oxygen

15. species-induced mouse model. The Journal of Immunology. 2016 Oct 15;197(8):3018-28.

16. Maria AT, Toupet K, Bony C, Pirot N, Vozenin MC, Petit B, Roger P, Batteux F, Le Quellec A Jorgensen C, Noлl D. Antifibrotic, antioxidant, and immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in HOClinduced systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatology. 2016 Apr; 68(4):1013-25.

17. Bagnato G, Bitto A, Pizzino G, Irrera N, Sangari D, Cinquegrani M, Roberts WN, Matucci Cerinic M, Squadrito F, Altavilla D, Bagnato G. Simvastatin attenuates the development of pulmonary and cutaneous fibrosis in a murine model of systemic sclerosis. Rheumatology. 2013 Aug 1; 52(8):1377-86.

18. Bagnato G, Bitto A, Irrera N, Pizzino G, Sangari D, Cinquegrani M, Roberts WN, Atteritano M, Altavilla D, Squadrito F, Bagnato G. Propylthiouracil prevents cutaneous and pulmonary fibrosis in the reactive oxygen species murine model of systemic sclerosis. Arthritis research & therapy. 2013 Oct; 15(5):R120.

19. Marut W, Kavian N, Servettaz A, et al. Amelioration of systemic fibrosis in mice by angiotensin II receptor blockade. Arthritis Rheum. 2013; 65:1367-1377.

Размещено на Allbest.ru