Эпителиально-мезенхимальная трансформация клеток в патогенезе заболеваний COVID-19

Размещено на http://allbest.ru

Украинский НИИ медицины транспорта Минздрава Украины

Эпителиально-мезенхимальная трансформация клеток в патогенезе заболеваний COVID-19

Шафран Л.М., Гоженко А.И.

Одесса



Резюме

Начало 21-го века стало временем проверки готовности мирового сообщества противостоять нарастающему прессингу вирусной инфекции: от мобилизации и работы в чрезвычайных условиях общественного здравоохранения до перестройки в условиях социально-экономического кризиса промышленности, транспорта, всех сфер жизнедеятельности человечества. Здоровье населения, медицинская наука и практика, наряду с экологической составляющей, стали критическим элементом не только в реализации концепции устойчивого развития, но и существования мировой цивилизации в целом.

Авторы настоящего обзора и результатов проведенных исследований на примере “COVID-19” рассмотрели участие одного из универсальных патогенетических механизмов -- эпителиально-мезенхимальной трансформации (перехода) в развитии вирусной инфекции и ее осложнений. Поддержана концепция адаптивного и защитного характера наблюдаемых изменений пластичности экспонированных вирусом клеток. Прослежены основные этапы процесса и обозначены их участники.

Сформулирована гипотеза патогенетической обусловленности стимулируемого прогрессирующей коронавирусной инфекцией интерстициального фиброгенеза, синергетически интегрирующего эпителиально-мезенхимальую трансформацию и эндотелиальную дисфункцию, дизрегуляторную иммуновоспалительную супрессию и гиперреактивность кооперативного клеточного респираторно-сосудистого комплекса дыхательной системы. Данный патогенетический механизм лежит в основе развития опасных для здоровья и жизни пациентов осложнений, активации коморбидных патологических процессов, что требует комплексного подхода к их лечению и профилактике. Проведенное исследование призвано способствовать развитию теоретических основ патогенеза вирусных инфекций, разработке эффективных средств фармакотерапии и профилактики в условиях роста их социальной значимости, актуальности и перспективности данного направления медицинской науки и практики.

Ключевые слова: COVID-19, фиброгенез, эпителиально-мезенхимальная трансформация, механизмы, альвеолоциты, макрофаги, лейкоциты, моноциты, фибробласты, эндотелиоциты



Summary

Epithelial-mesenchymal cell transformation in the pathogenesis of Covid-19 diseases

Shafran L.M., Gozhenko A.I.

Ukrainian Research Institute of Transport Medicine, Ministry of Health of Ukraine, Odessa

The beginning of the 21st century has become a time to test the readiness of the world community to resist the growing pressure of a viral infection: from mobilization and work in emergency conditions of public health to restructuring in the context of a socioeconomic crisis of industry, transport, all spheres of human life. Public health, medical science and practice, along with the environmental component, have become a critical element not only in the implementation of the concept of sustainable development, but also in the existence of world civilization as a whole. Authors of this review and the results of the conducted both clinical and experimental studies using the example of “COVID- 19” considered the participation of one of the universal pathogenetic mechanisms -- epithelial-mesenchymal transformation (transition) in the development of viral infection and its complications.

The concept of adaptive and protective nature of the observed changes in the plasticity of cells exposed to the virus is supported. The main stages of the process are traced and their participants are indicated. A hypothesis of the pathogenetic conditionality of interstitial fibrogenesis stimulated by progressive coronavirus infection, synergistically integrating epithelial-mesenchymal transformation and endothelial dysfunction, deregulative immune-inflammatory suppression and hyperreactivity of the cooperative cellular respiratory complex has been formulated. This pathogenetic mechanism underlies the development of dangerous to the health and life of patients complications, activation of comorbid pathological processes, which requires an integrated approach to their treatment and prevention. This study is intended to contribute to the development of the theoretical foundations of the pathogenesis of viral infections, the development of effective means of pharmacotherapy and prophylaxis in conditions of the growing social significance, relevance and prospects of this trend of medical science and practice.

Keywords: COVID-19, fibrogenesis, epithelial-mesenchymal transformation, mechanisms, alveolocytes, macrophages, leukocytes, fibroblasts, endothelial cells, apoptosis



Резюме

Епітеліально-мезенхімальна трансформація клітин в патогенезі захворювань COVID-19

Шафран Л.М., Гоженко А.І.

Український НДІ медицини транспорту МОЗ України, Одеса

Початок 21-го століття став часом перевірки готовності світової спільноти протистояти наростаючому пресингу вірусної інфекції: від мобілізації і роботи в надзвичайних умовах громадської охорони здоров'я до перебудови в умовах соціально-економічної кризи промисловості, транспорту, всіх сфер життєдіяльності людства. Здоров'я населення, медична наука і практика, поряд з екологічною складовою, стали критичним елементом не тільки в реалізації концепції сталого розвитку, а й існування світової цивілізації в цілому.

Автори цього огляду і результатів проведених клінічних та експериментальних досліджень на прикладі “COVID-19” розглянули участь одного з універсальних патогенетичних механізмів -- епітеліально-мезенхімальної трансформації (переходу) в розвитку вірусної інфекції та її ускладнень. Підтримана концепція адаптивного і захисного характеру спостережуваних змін пластичності експонованих вірусом клітин. Простежено основні етапи процесу і позначені їх учасники.

Сформульовано гіпотезу патогенетичної обумовленості стимулювання прогресуючою коронавирусною інфекцією інтерстиціального фиброгенезу, синергетично інтегруючого епітеліально-мезенхімальу трансформацію і ендотеліальну дисфункцію, дізрегуляторну імунозапальну супрессию і гіперреактивність кооперативного клітинного респіраторно-судинного комплексу дихальної системи.

Даний патогенетичний механізм лежить в основі розвитку небезпечних для здоров'я і життя пацієнтів ускладнень, активації коморбідних патологічних процесів, що вимагає комплексного підходу до їх лікування та профілактики. Проведене дослідження покликане сприяти розвитку теоретичних основ патогенезу вірусних інфекцій, розробці ефективних засобів фармакотерапії і профілактики в умовах зростання їх соціальної значущості, актуальності та перспективності даного напрямку медичної науки і практики.

Ключові слова: COVID-19, фіброгенез, епітеліальних-мезенхимальная трансформація, механізми, альвеолоціти, макрофаги, лейкоцити, моноцити, фібробласти, ендотеліоцити, апоптоз



Введение (постановка проблемы)

Начало нового 21-го столетия ознаменовалось de jure провозглашением ООН амбициозной программы устойчивого развития мирового сообщества, 9 из 17 задач которой направлены на укрепление здоровья населения [1, 2], и одновременно, de facto, потрясением основ общественного здоровья, обусловленным вызванной новым коронавирусом пандемиею COVID-19, сопровождающейся глобальным экономическим кризисом [3, 4]. Это потребовало экстренного реформирования системы здравоохранения, мобилизации трудовых и материальных ресурсов, перестройки организации жизнеобеспечения и всех сфер социально значимой деятельности людей в условиях биологической опасности, критической степени риска для здоровья и жизни населения всей планеты. Ряд принципиально новых и сложных задач были поставлены перед научным сообществом, прежде всего, его медико-биологическим звеном, на значительное число из которых до сих пор не найдено аргументированных и однозначных ответов. Только комплексный подход к решению проблемы на эпигенетическом, фенотипическом и геномном уровнях может обеспечить объективизацию лежащих в ее основе эпидемиологических закономерностей, а также полное раскрытие патогенетических механизмов как основу эффективного лечения и профилактики вирусных инфекций.

Поэтому целью настоящего исследования было проведение анализа и обобщения данных литературы и материалов собственных исследований по изучению одного из важных патогенетических механизмов развития многих патологических процессов в организме человека -- эпителиально-мезенхимильной трансформации (ЭМТ), а также теоретическое рассмотрение ее особенностей в условиях пандемии заболеваний вирусной этиологии COVID-19.



Исторический экскурс

Эпидемиологической и эпигенетической основой изучения происхождения, распространенности и важнейших рисков инфекционной патологии для индивидуального и популяционного здоровья населения является ретроспективный мониторинг. Как показывает обширная библиография, вирусы, наряду с бактериальной инфекцией, являются одним из двух ведущих этиологических факторов, лежащих в основе развития широкого спектра заболеваний системы органов дыхания, получивших обобщенное наименование острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) [5,6]. Среди них наиболее массовыми (до 90 % зарегистрированных случаев) на протяжении последних полутора столетий оставались грипп и гриппоподобная патология [7-9].

Помимо сезонных вспышек обусловленных этими вирусами болезней, практически каждые десять лет инфекция приобретала характер эпидемий и даже пандемий, наиболее глобальная из которых «Испанка» в 1918-1919 гг. охватила практически все человечество и унесла около 50 млн. человеческих жизней (первая мировая война 1914-1918 гг. -- 20 млн. жизней) [10].

Последняя в хронологическом ряду эпидемия гриппа с элементами пандемического распространения имела место в 2009-2011 гг. и была вызвана новым вирусом А/Калифорния/07/09 (подтип, A (H1N1)), впоследствии классифицированным как A (H1N1)pdm09 [11, 12]. По данным, представленным в ВОЗ 65 Национальными центрами по гриппу (NIC), в человеческой популяции вирусы гриппа типа А выделены из 71,2 %, а типа В -- 28,8 % отобранных образцов. Среди типированных вирусов гриппа типа A 84,9 % были подтипа A (H3N2), а 15,1 % -- вирусом гриппа A (H1N1) pdm09. Вирусы гриппа B в 88,8 % анализов были линии Yamagata, а в 11,2 % -- Victoria [13]. Это не исключает заболеваний другими вирусными респираторными инфекциями, которые поражают практически все контингенты, возрастные группы населения, известны своими осложнениями и опасными для жизни последствиями [9, 14, 15]. Среди них наиболее частым и опасным является вирусная пневмония (ВП) [16, 17]. Патогенетической основой ВП служат нарушения газообмена на уровне дыхательных лёгочных альвеол, а также воспалительный процесс в легких, вызываемый вирусом и являющийся следствием иммунной реакции организма на возбудитель [18]. Хотя в перечне этиологических факторов ВП у человека было учтено и классифицировано 13 групп вирусов, чаще всего, как свидетельствует статистика, традиционно заболевание вызывается вирусами гриппа, рино- и аденовирусами, респираторно-синцитиальным, эхо- (энтеро-вирусом) и человеческим метапневмовирусом [18-20]. При этом, наряду с типичной пневмонией, подобную клиническую картину могут давать интерстициальные болезни легких [21, 22].

К ВП более предрасположены дети дошкольного возраста и лица в возрасте старше 60 лет [23]. Так, в США в 2017-2018 гг., когда сезонная заболеваемость гриппом была наивысшей за последние 20 лет, уровень госпитализации среди лиц в возрасте > 65 лет был самым высоким (примерно 58 %) [24]. По ряду основных эпидемиологических характеристик вирус A (H1N1) pdm09 остается доминирующим по своему глобальному распространению, воздействию на здоровье населения, экономическим последствиям и, соответственно, роли в программах ВОЗ на ближайшее десятилетие [25]. патогенез вірусний інфекція клітина

И это не случайно, поскольку возможности этиотропной терапии и иммунопрофилактики гриппа и других вирусных инфекций до сего времени крайне ограничены, в том числе и в связи с вариабельностью антигенных свойств циркулирующих на планете вирусов, а также постоянно растущим числом штаммов (например, среди штаммов вируса А, объединенных общим названием «свиной грипп», различают подтипы A/H1N1, A/H1N2, A/ H3N1, A/H3N2, A/H2N3) [26]. Высокая скорость генетических изменений этих вирусов, возможность заражения одного хозяина несколькими штаммами могут привести к образованию смешанного -- «химерного» вируса, как это наблюдалось, например, при пандемии гриппа 2009 г. По мнению вирусологов [26], подтип вируса A/H1N1 (Калифорния) образовался из шести сегментов панамериканского «трикомпонентного» вируса и двух сегментов вируса евразийского свиного гриппа. При этом у ряда штаммов гемагглютиназа (Н) происходит от одного, а нейраминидаза (N) -- другого вируса [27, 28]. Изменяются и другие патогенетические паттерны сложного комплекса иммуно-ферментативных превращений вириона, клеток и внеклеточного матрикса пораженного организма, происходит активация трипсиноподобных сериновых протеиназ, в- ингибиторов плазмы крови и тканей [26, 27, 29]. Все это создает основу для изменения стратегии разработки новых высокоэффективных средств этиотропной терапии гриппа и вакцинопрофилак- тики.

В последние два десятилетия позиция осложнилась выходом на арену борьбы с вирусными заболеваниями и их осложнениями новых участников. Даже у больных с традиционным предварительным диагнозом грипп и ОРВИ все чаще начали регистрироваться такие проявления и осложнения, как тяжелый острый респираторный синдром, атипичная пневмония, легочной фиброз, приводящие к дыхательной недостаточности, нередко с опасностью для жизни и сосмертельным исходом [30-32]. Поэтому первая четверть нового 21-го века с полным правом может называться началом новой эпохи вирусных инфекций на нашей планете -- началась эра коронавирусов.

Коронавирусы и COVID-19 -- новая угроза человечеству

Даже короткий исторический экскурс наглядно иллюстрирует рост вклада вирусных заболеваний и их осложнений в пространственно-временную динамику инфекционной патологии на всей планете, ее эволюцию не только в медико-биологическом, но и глобальную социально-экономическую проблему. При этом в последние два десятилетия доминирование гриппа и гриппоподобных инфекций закономерно уступает пальму первенства коронавирусам. В новом столетии последние уже привели к двум эпидемиям в 2002-2003 -- SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome coronavirus) [33, 34] и MERS- CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) в 2012-2013 годах с тенденцией к пандемическому распространению (31 и 27 стран, соответственно) [35-37], а также к пандемии COVID-19 в 2019-2020 гг., охватившей население около 200 стран мира [38-40]. Пандемия острой респираторной инфекции COVID-19 вызвана коронави- русом SARS-CoV-2, который представляет ранее неизвестный р-коронавирус, впервые выделенный у человека в конце 2019 года. Вирус относится к одноцепочным (+)РНК-оболочечным вирусам рода Beta-coronavirus подсемейства Coronavirinae, отряда Nidovirales, который объединяет крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы [41,42]. SARS-CoV-2 отличается от любого из известных CoV, которые могут инфицировать людей, включая HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1. HCoV-NL63, SARS-CoV и MERS-CoV.

Это седьмой CoV, который может заражать людей и вызывать тяжелую пневмонию. Геномный анализ SARS-CoV-2 показал, что он заметно отличается как от SARS-CoV, так и от MERS-CoV, причем геномная разница составляет 21 % и 48,2 %, соответственно [43, 44].

Как у всех типичных представителей IV класса по классификации Д. Балтимора [45], синтез белка геномной РНК вируса SARS-CoV- 2 может идти непосредственно на рибосомах клетки хозяина, а репликация вируса не зависит от стадии клеточного цикла этих клеток [46]. Выраженная способность к мутациям у вируса SARS- CoV-2 подтверждается наличием случаев повторного заражения уже переболевших людей. При мутации могут измениться и участки генома, ответственные за образование специфических антител, на индикации которых базируется широко применяемый диагностический тест. Поэтому отрицательные результаты у части больных короновирусной инфекцией не случайны. Оперативная статистика ВОЗ и национальных агентств (ежедневно обновляются) насчитывает уже более 15,0 млн. заболевших и 500 тыс. умерших от COVID-19 [47-49]. Их число ежедневно нарастает преимущественно за счет вовлечения новых стран и регионов, тогда как в Китае, Европе, США пик заболеваемости уже пройден и идет на убыль. Тем не менее, в литературе активно обсуждается вопрос о второй волне заболевания, которая ожидается осенью 2020 г. [50-52]. Как справедливо указывают S. Xu и Y Li [53]: «Поскольку эпидемия будет расти в геометрической прогрессии, она будет ложиться тяжелым бременем на систему здравоохранения.

Правительства должны действовать оперативно и быть уверены, что система здравоохранения подготовлена, обеспечена достаточными трудовыми ресурсами и возможностями для минимизации риска распространения и смертности от COVID-19».

В числе первоочередных задач, наряду с выяснением патогенных свойств новых вирусов, разработкой вакцин, эффективных предупредительных мер и лекарственных средств, чрезвычайно важным является углубленное изучение патогенетических механизмов развития вызываемых коронавирусами заболеваний как теоретической основы успешной борьбы с пандемией COVID-19 и ее последствиями для здоровья населения в перспективе.

За последние месяцы резко возросло количество публикаций по различным аспектам коронавирусной инфекции. Несмотря на фрагментарность и мозаичность публикуемой информации, полученные в разных странах данные и накопленный практический опыт диагностики, лечения и профилактики заболеваний способствовали nolens volens существенному росту уровня знаний, умений и навыков медицинских работников, повышению эффективности и безопасности проводимых работ [54]. В частности, было показано, что по широкому кругу особенностей формирования и развития данного вида патологии коронавирусы, в первую очередь, SARS-CoV-2, существенно отличаются от других возбудителей. При этом традиционные подходы нередко не позволяют их своевременно обнаружить. Поэтому, не случайно, как убедительно показали W.C.Dai et al. [55], особенно четко такие отличия проявляются по отношению к рентгеноскопии, например, при проведении пациентам с пневмониями разного генеза компьютерной томографии (СТ), а также широкого спектра лабораторных исследований и клинических наблюдений, что иллюстрируется адаптированными нами из [55] данными в табл. 1.

Проявляя все признаки острых респираторных вирусных инфекций, новое заболевание имеет ряд существенных особенностей, касающихся временных параметров развития осложнений. У пациентов первоначально развиваются гриппоподобные продромальные симптомы. Высокая температура, кашель (первоначально сухой), одышка и диарея могут присутствовать на первой неделе, но при не госпитализированной патологии в легких случаях чаще отмечаются позже: среднее время от первого симптома до одышки было 5,0 дней, до госпитализации 7,0 дней и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) -- 8,0 дней.

Передача происходит в основном на второй неделе болезни [57]. В тяжелых случаях развивается быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность и десатурация кислорода. Клинический спектр инфекции варьирует от отсутствия симптомов или наличия легких респираторных проявлений до тяжелой, быстро прогрессирующей пневмонии, ОРДС, септического шока или полиорганной недостаточности, приводящей к смерти больного. При этом около 20 % пациентов нуждаются в интенсивной терапии, включая искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Как показывают данные клинических наблюдений, фрагментарные лабораторные результаты и попытки мета-анализа, пациенты, которые госпитализированы с атипичной инфекцией, как правило, моложе и имеют меньшую вероятность развития сердечнососудистых, почечных или метаболических нарушений и сопутствующих заболеваний, чем больные с типичной вирусной пневмонией. Развитие последней носит прогрессивный характер и протекает с преобладанием тяжелых форм, что требует углубленного изучения патогенеза заболевания и на этой основе научного обоснования разработки и применения комплексаспецифических патогенетических фармакологических средств. Важно подчеркнуть, что большинство приведенных в таблице отличительных признаков коронавирусной инфекции (как и других ВП) носит интегральный, неспецифический характер, что, как было подчеркнуто C.M. Walker et al. еще в 2014 году [58], необходимо учитывать при их использовании их в целях дифференциальной диагностики и в повседневной лечебной практике в стационарах и амбулаторных условиях. Этому способствует проведение комплекса вирусологических, иммунологических, морфологических, биохимических и молекулярно-генетических исследований.

Анализ доступной информации позволил выделить ряд взаимосвязанных моментов, имеющих важное значение для раскрытия патогенеза заболевания.

1. Репликация вируса SARS-CoV- 2 происходит в нижних дыхательных путях с развитием вторичной виремии, гипоксии, иммунно-ферментативных нарушений при активном участии клеток экспонированного организма.

2. Взаимодействие клеток с вирусом носит избирательный характер и включает преимущественно альвеолоциты дыхательных элементов легких, эндотелиоциты интимы сосудов, макрофаги и фибробласты интерстиция нижних отделов легких, клетки крови (преимущественно моноцитарного ряда и лимфоциты), а также эпителий кишечника, почечных канальцев, некоторых отделов головного мозга.

3. SARS-CoV, MERS- CoV, SARS-CoV-2^ отличие от других респираторных вирусов, первично связываются с рецептором ангиотензинп- ревращающего фермента (АПФ-2), создают платформу для ускоренной репликации вируса,не вызывая при этом необратимого нарушения работы морфо-функционального комплекса пораженных клеток, а меняет направленность метаболизма в интересах повышения эффективности процесса репликации и расширения зоны инвазии с вовлечением других органов и систем (полиорганный эффект).

4. Патофизиология и патоморфологиянаблюдаемых изменений и осложнений COVID-19 характеризуется нарушением структуры и функций альвеолоцитов, развитием тромбозов и эмболий, микроангиопатий, нарушений клеточного и гуморального иммунитета и разнообразными поражениями других органов (полисимптомный характер).

5. Имеют место прямые подтверждения повреждения эндотелия сосудов легких и периферической сосудистой сети (эндотелиальная дисфункция), что также способствует системному интерстициальному фиброзу.



Эпителиально-мезенхимальная трансформация

Если традиционно фиброгенез оценивается по временной шкале, из меряемой месяцами и годами, то эпидемии вирусных инфекций последних лет внесли в эти представления существенные коррективы. Речь, в частности, идет об интерстициальных поражениях при гриппе, а также таких новых категориях, как возникающие при коронавирусной инфекции «тяжёлый острый респираторный синдром» (SARS-2002), «ближневосточный респираторный синдром» (MERS-2012), «интерстициальный респираторный фиброз» (COVID- 19), при которых в разной степени выраженный фиброз обнаруживается на аутопсии уже через 20-45 суток после начала заболеванияи даже раньше [59]. Это вызывает необходимость в повышении активности исследователей в углублении наших знаний о механизмах фиброгенеза для разработки эффективных средств антифиброзной терапии [60, 61]. К числу клинически значимых патогенетических механизмов в развитии вызванной вирусом COVID-19 патологии и ее осложнений относится эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЕМТ). При этом следует сразу же подчеркнуть, что этот процесс (механизм) не является исключительной прерогативой данного вида патологии.

Онтогенез многоклеточных организмов, формирование органов и систем сопровождаются ростом гетерогенности не только в плане морфофункциональной специализации, но и подвижности клеточных элементов, что наиболее характерно для этапов эмбрионального и раннего постнатального периодов жизнедеятельности организма [62, 63]. Обычно ЭМТ происходит в физиологических условиях в онтогенезе в процессе эмбрионального развития организма. У ранних эмбрионов эпителиальный слой (эпибласт) дает начало большинству мезодермальных структур плода. Кроме того, на последующих стадиях онтогенеза эпителиальные клетки (например, клетки сомитов) тоже трансформируются в мезенхимальные клетки. Образовавшиеся мезенхимальные клетки (первичная мезенхима) потенциально могут подвергаться мезенхи- мально-епителиальной трансформации (MET) для генерации вторичного эпителия. Последнее вытекает из полученных экспериментальных данных о наличии у мезенхимальных клеток некоторых свойств стволовых клеток, что облегчает их дальнейшую дифференциацию в несколько типов клеток и участие в ключевых физиологических и патологических процессах в организме [64-67]. Эти особенности эпителиально-мезенхимального взаимодействия в интегральной форме представлены на рис. 1.

Из представленной на рисунке схемы видно, что второй тип ЭМТ непосредственно связан с патологическими процессами и наблюдается в том числе при COVID-19 как один из основных патогенетических механизмов интерстициального фиброза [69].

При коронавирусной инфекции процессы фиброзирования исходно доминируют в нижних отделах легких. Прогрессирующий интерстициальный фиброз, интенсивность которого существенно возрастает при тяжелом течении COVID-19, связанным с высокими уровнями инфицирования и репликации вируса, развитием осложнений (прежде всего пневмонии) и обострением коморбидных заболеваний, существенно ухудшает прогноз вероятных исходов заболевания. Возникает опасность обострения и метастазирования коморбидных опухолей и развития онкологических процессов denovoза счет активации стволовых клеток и ЕТМ, что подчеркивается уже самим наименованием третьего типа ЕМТ -- «метастазирующий» (рис. 1) [7072]. Прогрессирующий интерстициальный фиброз, интенсивность которого существенно возрастает при тяжелом течении COVID-19, связанным с высокими уровнями инфицирования и репликации вируса, развитием осложнений (прежде всего пневмонии) и обострением коморбидных процессов, существенно ухудшает прогноз вероятных исходов заболевания на фоне активации ЕМТ [73].



Рис. 1. Процессы трансдифференциации и эпителиально-мезанхимальных переходов в клетках под действием стрессорных факторов [68].

Хорошо известно, что в онтогенезе мезенхимальные клетки возникают из эпителиальных клеток и наоборот. В соответствии с предложенной на совещании в Польше в 2007 г. классификацией этот эмбриональный вид EMT был выделен как тип 1 -- онтогенетическая трансформация [74]. Практически одновременно начались активные исследования по изучению процесса ЕМТ в патологических условиях. Наиболее успешно это направление получило дальнейшее развитие в онкологии [75-77]. В частности, в Украине это нашло отражение в работах Е.А. Когана с соавт. [78] И.В. Василенко с соавт. [79] и других авторов. Они показали, что у больных при раке легкого ЭМТ обнаруживается во всех случаях, в 29,4 % она была распространенной и в 47,3 % полной. Среди случаев рака легкого чаще всего встречались разновидности аденокарцином (64,7 %), т.е. опухоли, возникающие из железистого эпителия альвеол или бронхиальных желез. Редко обнаруживались плоскоклеточные раки (17,6 %), возникающие из покровного эпителия бронхов. Это склоняет к более вероятной роли изменений в эпителии альвеол и его пролиферации в развитии рака легкого. Во всех случаях всех гистологических вариантов рака легкого обнаруживалась ЭМТ, но она отличалась разной степенью по своей распространенности и полноте. Среди аденокарцином распространенная ЭМТ встречалась в 31,8 %, среди плоскоклеточных -- в 33,3 % и значительно реже среди нейроэндокринных раков -- 16,7 %. Полной ЭМТ считается в случаях экспрессии клетками мезанхимального маркера виментина, она встретилась в 59 % случаев аденокарцином, 33,3 % нейроэндокринных опухолей и только % плоскоклеточных раков.

Распространенность и, особенно, полнота ЭМТ во многом зависит от степени атипичности, пролиферативной активности опухолевых клеток. Эти данные являются убедительным аргументом в пользу выделенного в той же классификации 3 типа ЕМТ -- онкогенного, который подчеркивает участие ЕМТ в процессу метастазирования опухолей у онкобольных [68, 74, 80]. Мы столь подробно остановились на этом типе ЕМТ, так как, во-первых, онкогенный процесс может наблюдаться как отдаленное последствие (осложнение) перенесенной пневмонии, в том числе и после COVID-19 (в будущем), во-вторых, цитируемые авторы наблюдали признаки ЕМТ и у больных при идиопатическом фиброзирующем альвеолите (самой большой и тяжелой по течению и рефрактерности к терапии группы идиопатического фиброзирующего альвеолита -- ИФА) в 83,3 % случаев и неспецифической интерстициальной пневмонии в 18,1 % случаев, в- третьих, патологический процесс при заболеваниях SARS-CoV-2 протекает почти исключительно в нижних отделах легких, поражая альвеолярные перегородки, альвеолоциты, эндотелиоциты, подвижные мезенхимальные клетки и макрофаги, адгезированные во внеклеточном матриксе и сурфактанте клетки лейкоцитарного ряда и другие клеточные элементы с развитием респираторного дистресс-синдрома, системного воспаления, диффузного альвеолярного повреждения, фиброзирующего альвеолита [81-83]. В тяжелых случаях, а также наличии факторов повышенного риска (работа во вредных условиях труда, оксидативный и психоэмоциональный стресс, возраст > 60 лет, иммносупрессия, коморбидная патология и недавно перенесенные заболевания и др.) -- все это ведет к полиорганному и системному поражению, а также развитию осложнений, В их патогенетических механизмах эпителиально-мезенхимальным переходам также принадлежит важная роль [84].

При этом необходимо подчеркнуть, что некоторые положения о роли ЕМТ как универсального механизма клеточной пластики, динамики и взаимодействия остаются не в полной мере определенными, особенно в части использования таких взаимосвязей в лечебной практике [85, 86]. Тем не менее, продуктивность этого направления, необходимость интеграции, сопоставления интенсивно накапливающейся информации и проведения дальнейших исследований не вызывают сомнений.

ЭМТ остается одним из ведущих механизмов в патогенезе вирусных инфекций, в том числе COVID-19. Экспериментально и клинически убедительно прослежены эпителиально-мезанхимальные переходы альвеолоцитов и эндотелиоцитов дыхательно-сосудистого комплекса в мезенхимальные клетки и далее в фибробласты и мио- фибробласты, накапливающиеся в межальвеолярном интерстиции [87-89], что четко согласуется и иллюстрируется результатами детального клиникоморфологического анализа патологоанатомических вскрытий [59, 90, 91]. Тем не менее, оценивая временные характеристики развития интерстициального фиброза остается неопределенность в плане способности ЭМТ индуцировать фиброгенез в необходимой мере и со скоростью, достаточной для реализации эффекта соединительнотканной трансформации уже в первые недели вирусной инфекции. На основе анализа литературы и проведенных исследований считаем целесообразным согласиться с Ф.Г. Забозлаевым и соавт. [59], предложившим выделять три фазы развития интерстициального фиброза: фульминантную (острую, экссудативную)), персистирующую (пролиферативную) и фибротическую. Каждая из них ограничена определенными временными параметрами и характеризуется присущими ей морфологическими признаками, что позволяет более четко ориентироваться в динамике патологического процесса. Следует подчеркнуть, что этапность (стадийность) патологического процесса и включения патогенетических механизмов прослеживается практически всеми исследователями. По существу патогенетической являются также клинические классификации этапов вирусной инфекции, одной из хорошо аргументированных среди которых является, например, H.K. Siddiqi 8 M.R. Mehra [92]. Эта стадия наиболее характерна преимущественно для тяжелобольных и определяется авторами классификации как синдром выраженного внелегочного системного воспаления. «Снижение числа вспомогательных, супрессорных и регуляторных Т-клеток, значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов и таких биомаркеров воспаления, как IL- 2, IL-6, IL-7, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, белок 1 -б воспалительных, макрофаги, фактор некроза опухоли TNF-б, С-реактивный белок, ферритин и D-димер, тропонин и N-концевой натрийуретический пептид В». (92, с. 407).

Развиваются также вазоплегия, коагулопатия, дыхательная недостаточность и даже сердечно-легочный коллапс, биомаркеры которых подтверждают участие шаперонов, цитокинов и других биологически активных белков в сигнальном каскаде ЭМТ на молекулярно-генетическом уровне [93-95]. В контексте взаимосвязи фиброза и ЭМТ, представляется важным обновление концепции патогенеза легочного и других видов интерстициального фиброза органов и тканей. В последнее десятилетие в этом направлении делаются довольно многочисленные успешные попытки, по принципу «нет худа без добра». Пандемия COVID-19 будет способствовать более быстрому и успешному положительному решению проблемы.



Заключение

За последние два десятилетия коронавирусы не только успешно выдержали конкуренцию с другими вирусами и бактериальной флорой за расширение ареала обитания, инвазию в организмы новых для них видов животных и человека, но и стали доминирующей проблемой для здравоохранения, экономики и мировой цивилизации в целом. Три пандемии, вызванные коронавирусами SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV- 2, не только напомнили человечеству о трагичной истории пандемии гриппа в 1918-1919 гг. («испанке»), но и поставили ряд новых проблем глобальной научно-практической значимости [96].

К таковым, безусловно, относится изучение закономерностей эпидемиологии и эпигенетики возбудителя и вызываемого им заболевания, клинико-диагностических и лечебных особенностей инфекционного процесса, патогенетических механизмов развития данного вида патологии, а также лежащих в их основе пусковых и сигнальных путей, биохимических морфо-физиологических, иммунологических и молекулярно-генетических изменений.

Среди таких одним из универсальных, но недостаточно изученных феноменов следует назвать процесс биологической трансформации и трансдифференциации клеток (ЭМТ и метаплазия), который имеет прямое отношение к коронавирусной инфекции, вообще, и COVID-19, в частности.

Во-первых, основной мишенью для инвазии и последующей репликации коронавируса служат эпителиальные клетки нижних дыхательных путей -- альвеолоциты (пневмоциты).

Во-вторых, в процессе структурно-функциональной перестройки системы органов дыхания и других паренхиматозных органов и тканей участвуют эндотелиоциты интимы сосудов, энтероциты, клетки крови, макрофаги, мезенхимальные клетки, фибробласты и миофибробласты крови, интерстиция, стенок сосудов, кожи и слизистых.

В- третьих, практически все виды стрессорных респпираторных синдромов, дыхательная недостаточность и типичные осложнения вирусных инфекций (обычная вирусная и атипичная пневмонии, иммуновоспалительные, аллергические и аутоиммунные процессы, интерстициальная патология и фиброз) напрямую связаны с нарушением пластичности, динамикой кооперативно (синергетически) взаимодействующих клеток и синтезируемых ими белков, что, в конечном счете, и составляет патогенетическую сущность ЭМТ второго типа.

При COVID-19 и других коронавирусных инфекциях имеются свои характерные патогенетические особенности, которые обусловливают необходимость критического анализа лавинообразно нарастающей информации по различным аспектам данной проблемы, в том числе и ЭМТ



References/Литература

1. UN. Resolution adopted by the general assembly on 15 October 2019-- political declaration of the high-level political forum on sustainable development convened under the auspices of the general assembly. 2019. Available at: https: //undocs.org/en/A/RES/ 74/4 (accessed Oct 31, 2019).

2. A new vehicle to accelerate the UN Sustainable Development Goals / L. Sherr, L. Cluver, C. Desmond et al. // Open Access Published: May, 2020. DOI: https: // doi.org/10.1016/ S2214-109X (20)30103-0.

3. Fernandes N. Economic Effects of Coronavi- rus Outbreak (COVID-19) on the World Econ omy (March 22, 2020) -- 32 p. Available at: http: //dx.doi.org/10.2139 /ssrn.3557504.

4. Gurri-ia A Coronavirus (COVID-19): Joint actions to win the war / Gurri-ia A -- Paris: OECD, 2020. -- 2 p. Available at: https: // www.oecd.org/about/secretary-general / Coronavirus-COVID-19-Joint-actions-to-win- the-war.pdf.

5. Sharp J.M. Acute respiratory virus infections / J.M. Sharp, P.F. Nettleton // Diseases of sheep, 2007. -- P 207-211.

6. Etiology of acute viral respiratory infections common in Pakistan: A review / R. Naz, A Gul, U. Javed et al.// Rev. Med. Virol., 2019. -- Vol. 29. -- Iss. 2. -- e2024. doi: 10.1002/ rmv.2024.

7. Грипп та його профілактика: Навчальний посібник / за ред.. І.В. Дзюблик, В.П. Шаробокова. -- К.: 2005. -- 194 с. Influenza and its prevention: Textbook / ed .. IV Dzyublik, VP Sharobokova - К .: 2005. - 194 p.

8. Букринская А.Г. Вирусология / А.Г. Букринская, А.И. Гоженко, В.А. Дивоча, Э.В. Карамов, В.Н. Михальчук; под ред. А.Г Букринской. -- ТОВ «Виртуальная реальность», 2013, -- 362 с. Bukrinskaya AG. Virology / AG. Bukrinskaya, AI. Gozhenko, V.A Divocha, E.V. Karamov, V.N. Mikhalchuk; ed. AG. Bukrinskaya. - TOV "Virtual reality", 2013, - 362 p.

9. Лобзин Ю.В. Вирусные болезни человека / Ю.В. Лобзин, Е.С. Белозеров, Т.В. Беляева, В.М. Волжанин. -- СПб.: СпецЛит, 2015. -- 400 с.

Lobzin Yu.V. Human Viral Diseases / Yu.V. Lobzin, E.S. Belozerov, T.V. Belyaeva, V.M. Volzhanin. - SPb .: SpetsLit, 2015 .- 400 p.

10. Taubenberger J.K. 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics / J.K. Taubenberger, D.M. Morens // Emerg. Infect. Dis., 2006. -- Vol. 12. -- Iss. 1. -- P. 15-22. doi: 10.3201/ eid1201.050979

11. Comparison of Shedding Characteristics of Seasonal Influenza Virus (Sub)Types and Influenza A (H1N1)pdm09; Germany, 20072011 / T. Suess, C. Remschmidt, S.B. Schink et al. // PLoS One, 2012. -- Vol. 7. -- Iss.12. -- Art. e51653. doi: 10.1371/journal.pone.0051653

12. Caini S. Clinical characteristics and severity of influenza infections by virus type, subtype, and lineage: A systematic literature review / S. Caini, M. Kroneman, T. Wiegers, C. El Guerche Seblain, J. Page // Influenza Other Respir Viruses, 2018. -- Vol. 12. -Iss.6. -- P 780-792.doi: 10.1111/irv. 12575.

13. Update: Influenza Activity in the United States During the 2017-18 Season and Composition of the 2018-19 Influenza Vaccine / R. Garten, L. Blanton, AI.A Elal et al. // MMWR Morb. Mortal.Weekly Rep., 2018. -- Vol. 67. -- Iss. 22. -- P 634-642. doi: 10.15585/ mmwr.mm6722a4

14. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции / О.В. Калюжин // Лечащий врач, 2013. -- № 9. -- С. 1-6. www.lvrach.ru

15. Hanada S. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia / S. Hanada, M. Pirzadeh, K.Y Carver, J.C. Deng // Frontiers in Immunology, 2018. -- Vol. 9 -- Art. 2640.doi: 10.3389/fimmu.2018.02640

16. Ruuskanen O. Viral pneumonia / О. Ruus- kanen, Е. Lahti, L.C. Jennings, D.R. Murdoch // Lancet, 2011. -- Vol. 377. -- Iss. 9773. -- P. 1264 1275. doi: 10.1016/S0140-6736 (10)61459-6

17. Viral Pneumonia Requiring Differentiation from Acute and Progressive Diffuse Interstitial Lung Diseases / T Ishiguro, Y Kobayashi, R. Uozumi et al. // Intern. Med., 2019. -- Vol. 58. -- Iss. 24. -- P 3509-3519. doi: 10.2169/ internalmedicine.2696-19

18. M^as A Respiratory syncytial virus pneumonia: mechanisms of inflammation and prolonged airway hyperresponsiveness / A Mejнas, S. Ch6vez-Bueno, O. Ramilo // Current Opinion in Infectious Diseases, 2005.- Vol. 18.-Iss.3.-P. 199-204. doi: 10.1097/ 01 .qco.0000168378.07110.72

19. Respiratory virus of severe pneumonia in South Korea: Prevalence and clinical implications / H-J. Kim, S.M. Choi, J. Lee et al. // PLoS ONE, 2018. -- Vol. 13. -- No. 6.- e0198902. https: //doi.org/10.1371/ journal.pone.0198902

20. Ison M.G. Community-Acquired Respiratory Viruses in Transplant Patients: Diversity, Impact, Unmet Clinical Needs / M.G. Ison, H.H. Hirsch // Clin. Microbiol.Rev., 2019. -- Vol. 32. -- Iss. 4. -- e00042-19. Publish. 2019 Sep 11. doi: 10.1128/CMR.00042-19.

21. An official ATS/ERS/ JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence- based guidelines for diagnosis and management / G. Raghu, H.R. Collard, J.J. Egan et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011. -- Vol. 183. -- Iss. 7. -- P. 788-824. DOI: 10.1164/rccm.2009-040GL

22. American Thoracic Society-European Respiratory Society Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias: Advances in Knowledge since 2002 / N. Sverzellati, D.A Lynch, D.M. Hansell et al. // RadioGraphics, 2015. -- Vol. 35. -- No. 7. -- P 1849-1872.

23. Kalil AC. Influenza virus-related critical illness: pathophysiology and epidemiology / AC. Kalil, PG. Thomas // Crit. Care, 2019. -- Vol. 23. -- No. 1. -- P 258. doi: 10.1186/s13054- 019-2539-x

24. Effects of influenza vaccination in the United States during the 2017-2018 influenza season / M. Rolfes, B. Flannery, J.R. Chung et al. // Clinical Infectious Diseases, 2019. -- Vol. 69. -- No. 11. -- P 1845-1853.https: / /doi.org/10.1093 /cid/ciz075.

25. WHO. Global Influenza Strategy 2019-2030: Prevent. Control. Prepare. -- Geneva: WHO, 2018.- 34 p. Режим доступа: [https: // www.who.int/influenza / global_influenza_strategy_2019_2030/en/

26. Ковальчук Л.Я. Проблема грипу A/H1N1 Каліфорнія: минуле і сучасність / Л.Я. Ковальчук, М.А. Андрейчин, В.С. Копча // Інфекційні хвороби, 2009. -- № 4. -- С. 519. Kovalchuk L.Ya The problem of influenza A / H1N1 California: over and over again / L.Ya. Kovalchuk, M.A Andreychin, V.S. Kopcha // Infe^y^ hvorobi, 2009. - № 4. - S. 5-19.

27. Сергеева М.В. Вакцины против высокопатогенных вирусов гриппа птичьего происхождения М.В. Сергеева, Ю.Р Романова // Вопросы вирусологии, 2013. -- № 4. -- Доступно в: URL: https: / /cyberleninka.ru/article/n/vaktsiny-protiv- vysokopatogennyh-virusov-grippa-ptichiego- proishozhdeniya. Sergeeva M.V. Vaccines against highly pathogenic avian influenza viruses M.V. Sergeeva, Yu.R. Romanova // Questions of Virology, 2013. - No. 4. - Available in: URL: https: // cyberleninka.ru/article/n/vaktsiny-protiv- vysokopatogennyh-virusov-grippa-ptichiego- proishozhdeniya

28. Protective efficacy of an inactivated chimeric H7/H5 avian influenza vaccine against highly pathogenic avian influenza H7N9 and clade 2.3.4.4 H5 viruses / C. Peng, G. Hou, J. Li et al. //Vet. Microbiol., 2018. -- Vol. 223. -Iss. 1. -- P 21-26. doi: 10.1016/ j.vetmic.2018.07.011

29. Дивоча В.А. Биологическое обоснование антипротеиназной терапии гриппа / В.А. Дивоча, А.И. Гоженко, В.Н. Михальчук. -- Одесса: «АРТ-V», 2011. -- 315 с. Divocha V.A Biological substantiation of antiproteinase therapy for influenza / VA Divocha, AI. Gozhenko, V.N. Mikhalchuk. - Odessa: "ART-V", 2011. - 315 p.

30. Андрейчин М.А. Тяжелый острый респираторный синдром / М.А. Андрейчин, В.С. Копча, Н.А. Нычик // Международный медицинский журнал, 2003. -- № 3. -- С. 98-102. Andreychin M.A Severe acute respiratory syndrome / M.A Andreychin, V.S. Kopcha, N.A Nychik // International Medical Journal, 2003. - No. 3. - P 98-102.

31. Identification of a Novel Coronavirus in Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome / C. Drosten, S. Gьnther, W. Preiser, et al. // N. Engl. J. Med., 2003. -- Vol. 348. -- Iss. 12. -- P 1967-1976. DOI: 10.1056/ NEJMoa030747

32. Hutchinson, J. Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review / J. Hutchinson, A Fogarty, R. Hubbard, T. McKeever //European Respiratory Journal, 2015. -- Vol. 46. -- No. 3. -- P 795-806.DOI: 10.1183/09031936.00185114

33. Severe acute respiratory syndrome (SARS) / / Fifty-Sixth World Health Assembly WHA56.29 (28 May 2003). -- Geneva: WHO, 2003. -- 4 p. Available at: https: // www.who.int/csr/sars/en /ea56r29.pdf?ua = 1

34. Cheng V.C.Severe acute respiratory syndrome coronavirus as an agent of emerging and reemerging infection / V.C.Cheng, S.K.Lau, PC.Woo, K.Y Yuen // Clinical microbiology reviews, 2007. -- Vol. 20. -- Iss. 4. -- P 660-694.DOI: 10.1128/CMR.00023-07

35. Breban R. Interhuman transmissibility of Middle East respiratory syndrome coronavirus: estimation of pandemic risk / R. Breban,J. Riou, A Fontanet // The Lancet, 2013. -- Vol. 382. -- Iss. 9893. -- P 694-699. https: // doi.org/10.1016 /S0140-6736 (13)61492-0

36. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV): Announcement of the Coronavirus Study Group / R.J. de Groot, S.C. Baker, R.S. Baric et al. // Journal of Virology, 2013. -- Vol. 87. -- No. 14. -Pi 7790-7792. doi: 10.1128/JVI. 01244-13.

37. De Wit E. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses / E. de Wit, N. van Doremalen, D. Falzarano, V.J. Munster / / Nat. Rev. Microbiol., 2016. -- Vol. 14. -- No. 8. -- P 523-534. doi: 10.1038/nrmi- cro.2016.81

38. Awadasseid A. Initial success in the identification and management of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) indicates human- to-human transmission in Wuhan, China / A Awadasseid, Y Wu, Y Tanaka, W. Zhang // Int.J. Biol. Sci., 2020. -- Vol. 16. -- No. 11. -- P 1846 1860. doi: 10.7150/ijbs.45018

39. Sifuentes-Rodmguez E. COVID-19: The outbreak caused by a new coronavirus. COVID- 19: la epidemia causad a porun nuevo coronavirus / E. Sifuentes-Rodmguez, D. Pala- cios-Reyes // Bol. Med. Hosp. Infant Mex., 2020. -- Vol. 77. -- No. 2. -- Pi 47 53. doi: 10.24875/BM HIM.20000039

40. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) / C. Sohrabi, Z. Alsafi, N. O'Neill et al. // Int. J. Surg., 2020. -- Vol. 77. -- Iss. 217. -- P 71 76. doi: 10.1016/ j.ijsu.2020.02.034

41. Virus taxonomy: the database of the International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) / E.J.Lefkowitz, D.M. Dempsey, R.C. Hendrickson et al. // Nuc-leic Acids Res., 2018. -- Vol. 46 (D1). -- P D708 D717. doi: 10.1093/nar/gkx932

42. Eloe-Fadrosh E.A Towards a genome-based virus taxonomy E.A Eloe-Fadrosh / Nat. Microbiol., 2019. -- Vol. 4. -Iss. 8. -- P 12491250. doi: 10.1038 /s41564-019-0511-9

43. Li H, Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives / H. Li, S.M. Liu, X.H. Yu, S.L. Tang, C.K. Tang // Int. J. Antimicrob. Agents, 2020,105951.[pub- lished online ahead of print, 2020 Mar 29]. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105951.

44. Wang Y Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures / Y. Wang, Y. Wang, Y Chen, Q. Qin // J. Med. Virol., 2020. -- Vol. 92. -- Iss. 6. -- P 568-576. doi: 10.1002/ jmv.25748

45. Baltimore D. Expression of animal virus genomes / D. Baltimore // Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1971. -- Vol. 35. -- No. 3. -- P 235--241. -- PMID 4329869. Available in: Wikipedia -- David Baltimoreh

46. The novel zoonotic COVID-19 pandemic: An expected global health concern / C.Contini, M. Di Nuzzo, N. Barp et al. // J. Infect.Dev.Ctries, 2020. -- Vol. 14. -- Iss. 3. -- P 254 264.doi: 10.3855/jidc. 12671.

47. Хроника коронавируса в Украине и мире -- LIVE // ЛіГА. Новости. Available at: https: //news.liga.net/incidents/chronicle/novyy- koronavirus-v-kitae-vse-glavnye-novosti Chronicle of coronavirus in Ukraine and the world - LIVE // LIGA News. Available at: https: //news.liga.net/incidents/chronicle/ novyy-koronavirus-v-kitae-vse-glavnye-no- vosti

48. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 -- United States, February 12-March 28, 2020 /N. Chow, K. Fleming-Dutra, R. Gierke et al. // Weekly / April 3, 2020 / Vol. 69. -- Iss.13. -- P 382-386. DOI: 10.15585/ mmwr.mm6913e2

49. Dehkordi AH. Understanding epidemic data and statistics: A case study of COVID 19 / AH. Dehkordi, M. Alizadeh, P. Derakhshan, P. Babazadeh, A Jahandideh // J. Med. Virol., 2020. -- Vol. 92. -- Iss. 4. -- P 868-882. https: //doi. org/10.1002/jmv. 25885

50. Ali I. COVID-19: Are We Ready for the Second Wave? / I. Ali Disaster Med Public Health Prep., 2020. -- No. 1-3. [published online ahead of print, 2020 May 7]. doi: 10.1017/ dmp.2020.149.

51. Li H, Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives / H. Li, S.M. Liu, X.H. Yu, S.L. Tang, C.K. Tang // Int. J. Antimicrob. Agents., 2020. -art.105951. [published online ahead of print, 2020 Mar 29]. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105951.

52. The novel zoonotic COVID-19 pandemic: An expected global health concern / C.Contini, M. Di Nuzzo,N.Barp et al. // J. Infect.Dev.Ctries, 2020. -- Vol. 14. -- Iss. 3. -- P 254 264. doi: 10.3855/jidc.12671.

53. Xu S. Beware of the second wave of COVID- 19 /S. Xu, Y Li // The Lancet, 2020. -- Vol. 395. -- Iss. 10233. -- P 1321-1322.https: / /doi.org/10.1016/S0140-6736 (20)30798-4.

54. Telemedicine for the Spine Surgeon in the Age of COVID-19: Multicenter Experiences of Feasibility and Implementation Strategies / D. Franco, T. Montenegro, G.A Gonzalez et al. / / Global Spine J., 2020. 2192568220932168. doi: 10.1177/2192568220932168

55. CT Imaging and Differential Diagnosis of COVID-19 / W.-C. Dai, H.-W. Zhang, J. Yu et al. // Can. Assoc. Radiol. J., 2020. -- doi: 10.1177 /0846537120913033.

56. Sanders J.M. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review / J.M Sanders, M.L. Monogue, T.Z. Jod- lowski, J.B. Cutrell // JAMA 2020. -- Vol. 323. -- Iss. 18. -- P 1824-1836.

57. Wang Y Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures / Y. Wang, Y. Wang, Y Chen, Q. Qin // J. Med. Virol., 2020. -- Vol. 92. -- Iss. 6. -- P 568-576. doi: 10.1002/ jmv.25748

...