Размещено на http://www.allbest.ru/

Фармацевтический анализ и фармацевтическая характеристика гистамина и антигистаминных препаратов

аллергический гистамин иммунологический

Селезнева А.В.



Введение

Век характеризуется увеличением различных аллергических заболеваний среди всех возрастных групп населения, предполагается также, что и в XXI веке эта тенденция сохранится.

Давно известно, что гистамин - это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях [11]. Он является основным медиатором воспаления, и именно с его участием связывают весь пышный букет симптомов, который в народе называют просто - "аллергия".

Антигистаминные препараты широко применяются в современной практике для лечения разнообразных аллергических заболеваний. В последнее время большое внимание уделяется изучению побочных психоактивных эффектов АГП [6]. К этим эффектам можно отнести появление дневной сонливости, ухудшение концентрации внимания, ослабление памяти, замедление психомоторной активности, что, несомненно, ухудшает качество жизни и создает предпосылки для увеличения несчастных случаев на производстве и при вождении автомобиля. Это особенно важно, если учесть, что, по результатам современных исследований, до 5 % водителей принимают АГП, причем они обнаруживаются в крови у водителей, вовлеченных в дорожно-транспортное происшествие, в 12 % случаев. Также было отмечено, что побочные центральные эффекты АГП могут приводить к ухудшению степени выполнения предписаний врача, оказывая негативное влияние на результаты лечения. Известен подход, позволяющий минимизировать центральное действие АГП, сущность которого сводится к назначению антигистаминных средств перед сном, но, к сожалению, часто в утренние и дневные часы седативное действие препаратов не исчезает.

Изучение такого побочного эффекта АГП, как дневная сонливость, и связанных с ней нарушенных когнитивных и психомоторных функций центральной нервной системы является важной задачей современной фармакологии [8]. Для врачей широкой практики необходима обширная информация об особенностях влияния разных АГП на центральную нервную систему.

Целью данной курсовой работы является изучение связи между химической структурой АГП и результатом их фармакологического воздействия на организм человека. В настоящее время попытки модифицировать структуру антигистаминных препаратов с целью получения оптимального фармакологического эффекта с минимумом побочных воздействий на организм являются основным путём получения новых лекарственных препаратов для лечения различных аллергических заболеваний.

Данная тема актуальна настолько, насколько актуальна проблема аллергических заболеваний в современном мире. К заболеваниям аллергической природы относят риниты, дерматиты, крапивницу, атопические реакции на пищевые продукты и такое серьёзное заболевание, как бронхиальная астма.

Работа будет интересна как практикующим врачам, так и специалистам с фармацевтическим образованием. В ней отражена взаимосвязь между химической структурой и фармакологическим действием лекарств, а также прослеживаться попытки лишить антигистаминные лекарства таких отрицательных воздействий на организм, как токсичность метаболитов, воздействие на ЦНС и другие органы и системы организма.

1. Гистамин и его роль в организме

Гистамин, важнейший медиатор (локальное сигнальное вещество) и нейромедиатор, депонируется главным образом в тучных клетках соединительной ткани и в базофильных гранулоцитах крови. Образуется он путём декарбоксилирования аминокислоты гистидина [11]:

Рис.1

Он участвует в развитии воспалительных и аллергических реакций освобождение гистамина происходит под действием веществ-либераторов, таких, как тканевые гормоны, аллергены и лекарственные препараты. Действие гистамина опосредованно различными типами рецепторов. Через Н1-рецептор гистамин стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, расширяет капилляры и повышает их проницаемость. Через Н2 - рецептор гистамин замедляет сердечный ритм и стимулирует образование соляной кислоты в желудочно-кишечном тракте. В центральной нервной системе гистамин действует как нейромедиатор [3]. Гистамин сохраняется в гранулах тучных клеток и базофилов вместе с протеолитическими энзимами, такими как триптаза, хемотаксические и активирующие факторы.

Освобождение гистамина из гранул тучных клеток запускается под воздействием комплекса антиген - антитело. В аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами, такими как лейкотриены и простогландины. Увеличение свободного гистамина и других медиаторов становится причиной развития различных клинических симптомов аллергии: на коже (атопический дерматит, крапивница), со стороны дыхательных путей (аллергический ринит, бронхиальная астма) и со стороны пищеварительного тракта. Гистамин вызывает расширение артериол; увеличивает проницаемость сосудов, воздействуя на гладкую мускулатуру; может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных людей, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта; усиливает секрецию экзокринных желез - слюнных и бронхиальных; воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников, может вызвать сильный зуд в связи с воздействием на сенсорные нервные окончания [3].

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов относятся к средствам для лечения аллергических заболеваний, которые имеют свою историю применения. С момента открытия антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов Bovet и Staub в 1937 году их стали использовать в терапии различных проявлений аллергии. Однако истинный механизм их действия оставался неизвестным до 60-х годов, когда была выдвинута гипотеза о действии гистамина через два подтипа рецепторов Н1 и Н2 (Ash A. S. F, Scild H. O., 1966). Было показано, что антигистамины являются конкурентными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, при этом они существенно не влияют на образование и разрушение гистамина [9].

Известно, что стимуляция гистаминовых Н1 - рецепторов приводит к повышению тонуса ГМК и проницаемости сосудистой стенки, появлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикардии и т.д. Локализация рецепторов организме и эффекты их стимуляции представлены в табл.1.



Таблица 1. Локализация гистаминовых Н1-рецепторов и эффекты их стимуляции

Локализация рецептора	Опосредуемый гистамином эффект
Сердце	Положительный инотропный эффект, ухудшение предсердно-желудочковой пров., тахикардия, увеличение коронарного кровотока
ЦНС	Седативный эффект, повышение АД, рвота центр. происхождения
Гипофиз	Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ
Крупные артерии	Повышение тонуса
Мелкие артерии	Снижение тонуса
Бронхи	Сужение (сокращение ГМК)
Желудок (ГМК)	Сокращение
Мочевой пузырь	Сокращение
Поджелудочная железа	Повышение секреции панкреатического полипептида

Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопического синдрома. При IgЕ-опосредуемых аллергических реакциях происходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты:

? В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Н1-рецепторов приводит к сокращению ГМК.

? Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция слизи и развивается отёк. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовый провокационный тест).

? В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н1-рецепторов приводит к вазодилатации [5].

антигистаминное лекарственный препарат гистамин

2. Фармакологическая характеристика антигистаминных препаратов

2.1Фармакологическая классификация антигистаминных препаратов

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов гистаминных Н1-рецепторов) [5].

? По одной из наиболее распространённых классификаций антигистаминные препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин, бикарфен) и II (цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, азеластин, акривастин,, мебгидролин, диметинден) поколений. Препараты I поколения называют также седативными (по основному побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II поколения. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов (фексофенадин, дезлоратадин) - принципиально новые средства,, являющиеся активными метаболитами, обладающими высокой антигистаминной активностью, не оказывающие седативного и характерного для препаратов II поколения кардиотоксического действия [5].

? По химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина [5].

2.2 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, - противозудным, противоотёчным, антиспастическим, антихолинэргическим,, антисеротониновым, седативным и местноанастезирующим; препараты также препятствуют развитию бронхоспазма, вызванного гистамином [7].

Сравнительная антигистаминная активность препаратов приведена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов по степени блокады гистаминовых Н1-рецепторов.

МНН	Степень блокады гистаминовых Н1-рецепторов
Дифенгидрамин	+
Прометазин	++
Хлоропирамин	+++
Клемастин, хифенадин	++++
Цетиризин, лоратадин	+++++
Акривастин, эбастин	++++++

Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или освобождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина [5]. Связывание препаратов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецепторов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают реакцию ГМК бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницаемости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен [8].

2.3 Фармакокинетика

Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препаратов I и II поколений [5,8].

Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 минут, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч; длительность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их применение. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в течение 24 часов.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях рН и активно неспецифично взаимодействуют с сывороточным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми рецепторами в различных тканях, поэтому выражены побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг равен 75-90 нг/л. ТЅ составляет 7 ч [5]. Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного перорального приёма в дозе 2 мг. ТЅ равен 4-6 ч. Максимальная концентрация цетизина в крови (0,3 мкг/мл) достигается через 1,4-2 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде выделяется почками. ТЅ равен 1,5-1,7 ч. Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 минут его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. ТЅ составляет 24 ч [4].



2.4 Препараты I поколения

Препараты этой группы имеют следующие особенности действия.

? Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывается с гистаминовыми Н1-рецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варьирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и психотропными средствами. Ряд препаратов этой группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме препаратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при применении средних терапевтических доз у детей и токсических у взрослых). В связи с седативным эффектом приём препаратов противопоказан при выполнении работ, требующих внимания. Все препараты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя [5].

? Анксиолитическое действие (у гидроксизина) предположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.

? Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мочеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините это действие повышает эффективность препаратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м-холинорецепторов возможно развитие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме предстательной железы.

? Противорвотное и противоукачивающее действия предположительно такжесвязаны с м-холиноблокирующей активностью. Дифенгидрамин, прометазин, меклозин применяют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меьенра.

? Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.

? Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолговатого мозга.

? Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептадина, поэтому препарат применяют при мигрени.

? б1 - адреноблокирующая активность,, приводящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерно для препаратов фенотиазинового ряда.

? Местноанестезирующее действие (у большинства препаратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у прокаина.

? Толерантность. Ослабление эффекта при длительном приёме обусловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2-3 нед [5].

2.5 Лекарственное взаимодействие

Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгеиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут усилить действие стимуляторов ЦНС. При длительном приёме они могут снизить эффективность ЛС, метаболизируемых в печени, например глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Антигистаминные препараты при сочетании с антихолинэргическими средствами могут резко снизить эффект последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты I поколения потенцируют действие эпинефрина и норэпинефрина на ССС [5,7].



2.6 Препараты II и III поколений

Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.

? Высокая специфичность и сродство к гистаминовым Н1-рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы.

? Быстрое начало клинического эффекта (через 30-60 минут) и длительное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени связываются с белками крови, кумулируются (возможна кумуляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма.

? Практически отсутствие седативного действия (при приёме препаратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развивающаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены препарата.

? Толерантность при длительном применении не развивается [5].

? Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит у удлинению интервала Q-T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия "пируэт"). Риск развития побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 3А4, например, противогрибковых ЛС (кетоконазол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитромицин, но не азитромицин, так кА последний не угнетает изофермент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выраженными нарушениями функции печени [5].

3. Некоторые общие фрагменты молекулярной структуры лекарственных средств

В фармакологических характеристиках большинства антигистаминных свойств указаны такие, как антихолинергическая, антисеротониновая активность, способность блокировать мускариновые рецепторы и давать местноанестезирующее и седативное действие. Почему же спектр фармакологического действия данных препаратов так широк? Какие же общие структурные особенности имеются у антигистаминных препаратов с препаратами антихолинергического, анестезирующего действия? Для этого необходимо обратить внимание на структуру алкалоидов.

К удивительным явлениям природы относится способность многих растений выделять лишний азот в составе молекул, воздействующих на нервы и мышцы позвоночных (т.е. на те виды тканей, которые полностью отсутствуют у растений). Алкалоиды представляют собой типичные "отходы" метаболизма растений; их накопление происходит только в легко отделяемых частях растений, таких как кора, листья и плоды. Большинство алкалоидов биологически инертно по отношению к млекопитающим: из 25 алкалоидов опиума только 4 оказывают действие на человека.

Молекулярная структура алкалоидов, используемых в медицине, содержит ряд общих групп атомов. Так, они включают в себя третичную аминогруппу, связанную цепочкой из двух или трёх (реже - четырёх) насыщенных атомов углерода с другой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной) или с ненасыщенным циклом. Такие фрагменты присутствуют в молекулах лобелина, атропина, кокаина, хинина, стрихнина, морфина и др [1].

Эти сложные молекулы содержат и другие группировки, циклы и заместители, однако их фармакологическое действие несомненно обусловлено наличием общих указанных выше фрагментов, которые могут быть частично включены в состав гетероциклического кольца, например, пиперидина (хотя для активности алкалоидов это значения не имеет). Если в молекуле алкалоидов содержится гидроксильная группа, то она большей частью ацилирована. Молекулярная структура алкалоидов напоминает строение таких активных азотсодержащих агонистов млекопитающих, как ацетилхолин, норадреналин, адреналин и гистамин [1].

Кроме того, такие же фрагменты входят в состав многих современных фармакодинамических агентов, особенно местных анестетиков, антигистаминных и противорвотных средств, транквилизаторов, и препаратов, во многих случаях заменяющих атропин [10]. Взаимное расположение атомов в этих группировках неслучайно. В 1935 году в ходе исследований фармакодинамической активности соединений, в молекулах которых содержится тот же фрагмент структуры, связанный с различными ненасыщенными ароматическими и гетероароматическими циклами, Fourneau и Bovet [1] были найдены новые и очень важные классы лекарственных препаратов - антигистаминные средства и нейролептики.

Все эти вещества, будь то алкалоиды, нейромедиаторы или современные синтетические препараты, действуют на несколько рецепторов, похожих между собой по химической структуре. При одинаковом специфическом биологическом действии структурное строение соединений, содержащих вышеупомянутые фрагменты, может сильно различаться. Поэтому можно предположить, что наличие этих общих свойств обусловлено способностью данных соединений в некоторых тканях выступать в роли антагонистов ацетилхолина, гистамина и, возможно, адреналина. Это позволяет сделать вывод, что рецепторы позвоночных не обладают столь же высокой специфичностью, как многие ферменты по отношению к их субстрату. Даже если допустить, что рецепторы лишь умеренно специфичны, то и тогда возможно создание специфических лекарственных средств. Для этого следует:

А) сочетать ионные и липофильные свойства различных соединений таким образом, чтобы обеспечить наилучший доступ вещества к его месту действия.

Б) в состав молекул ввести такие блокирующие группировки, которые создавали бы стерические препятствия для взаимодействия с другим рецептором [1].

В то же время необходимо сохранять максимально простую структуру лекарственного вещества, для того, чтобы по возможности избежать появления побочных эффектов.

Мы предположили основные закономерности и направления в разработке лекарств антигистаминного профиля путём модификации их структуры. Давайте рассмотрим, как использование данных модификаций молекул отразится на фармакологическом действии препаратов.

4. Связь структуры и фармакологического действия антигистаминных препаратов

4.1 Группа аминоалкилэфиров

Дифенгидрамина гидрохлорид. Вещество хорошо всасывается при пероральном применении. При первом прохождении только 40-60% вещества остаётся в системе кровообращения не метаболизировавшись. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в промежуток времени от 1 до 4 часов.80-85% лекарственного вещества связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения варьируется от 2,5 до 9 часов. Т.к. это вещество оказывает атропиноподобный эффект, его следует назначать с большой осторожностью и под наблюдением у тех лиц, в анамнезе которых есть астма [10].

Бенадрил. Бендилат. Назначают 25-50 мг 3-4 раза в день. Максимальная суточная доза - 400 мг в день [2].

Рис. 2

В действительности, довольно мало так называемых Н1-антигистаминных препаратов первого поколения считаются антагонистами Асh. И тем не менее, парасимпатическая активность этих средств может рассматриваться как самый главный нежелательный эффект, потому что существенным образом повышает сухость во рту и даёт затруднение при мочеиспускании. А вот их способность снижать секрецию назальной слизи рассматривают как положительный клинический эффект, когда он достигается препаратами против сенной лихорадки или некоторыми "противопростудными" медикаментами.

Антигистаминные вещества могут быть представлены как вещества, имеющие изостерическое отношение к адифенину - спазмолитику, к которому прибавили часть карбонильной группы, чтобы получился сложный эфир.

Рс. 3 эфирная связь сложноэфирная группа

Происхождение же антихолинергической активности этих веществ может быть объяснено, если принять во внимание 2 функциональные группы, а именно эфирную и сложноэфирную, изостеричные друг другу [10].

Бромодифенгидрамина гидрохлорид. Это вещество разрабатывалось, как более жирорастворимое в сравнении с дифенгидрамином. Было отмечено, что он оказался в 2 раза эффективнее, устраняя летальный эффект у свиней, вызванный гистаминными аэрозолями [10].

Амбидрол. Назначают по 25 мг 3-4 раза в день [2].

Рис. 4



Дименгидринат. Это вещество антигистаминного действия, относящееся к первому поколению антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов, оказывающее заметный седативный эффект. Кроме того, вещество имеет выраженную антихолинергическую активность [10].

Драмамин. Домманат. Назначают по 50 мг в таблетках, 3 раза в день [2].

Рис.5

Доксиламина сукцинат. АГП с ярко выраженным седативным эффектом. Является также снотворным. Обладает выраженной антихолинергической активностью [10].

Декарпина сукцинат. Унисом. Назначают 12,5 - 25 мг 4-6 раз в день [2].

Рис.6

Дифенилпирамина гидрохлорид. Проявляет антигистаминные свойства, одновременно блокируя мускариновые рецепторы, фармакологически оказывая ещё и центральное седативное действие. Исходя из этого, применять лучше локально во избежание сенсибилизации организма [10]. Тем не менее, вещество находит довольно широкое применение в облегчении и снятии реакций гиперчувствительности. Таких, как крапивница, отёки аллергической природы, риниты, конъюнктивиты и при других зудящих дерматологических проявлениях аллергий [7].

Диафен. Гисприл. Назначают по 5 мг в таблетках, 2 раза в день [2].

Рис.7. Группа этилендиаминов

Этот класс соединений в основе имеет следующую структуру:

Рис.8

где Ar и Ar' - ароматические или гетероароматические группыи R' - небольшие алкильные радикалы [11].

Мепирамина малеат. Менее активный АГП. Учитывая это, и его некоторое анестезирующее действие, вещество рекомендуется употреблять с пищей, не разжёвывая [10].



Рис.9

Структурно вещество отличается от трипеленнамина метоксигруппой, расположенной в пара-положении бензильного радикала.

Антисан. Дорантамин. Минигист. Пимафед. Назначают по 25-50 мг в таблетках, 3-4 раза в день [2].

Трипеленнамина гидрохлорид. Это вещество и цитрат трипеленнамина проходят некоторые химические модификации in vivo: гидроксилирование кольца, окисление азота, деметилирование азота. Вещество, после метаболизирования гидроксилирующими агентами, выводится с мочой [10].

Рис.10

Трипеленнамин был первым из удачных лекарств группы этиленамина, разработанных в Америке.. Пирилобензамин гидрохлорид.25-50 мг в таблетках, 4-6 раза в день [2]. Тонзиламина гидрохлорид. В целом действие тонзиламина почти идентично трипеленнамину, но тонзиламин оказывает меньший токсический эффект.



Рис.11

Структурным отличием от трипеленамина является наличие "пиримидинового ядра", вместо пиридинового, что, предположительно, замедляет проявление токсических свойств. Учитывая быстрый метаболизм вещества in vivo, это позволяет ему пройти весь путь, практически не оказав токсического действия на организм [10].

Ресистаб. Неогетрамина гидрохлорид.50 мг 4 раза в день [2].

Золамина гидрохлорид. Вещество оказывает ещё меньшее токсическое действие, чем два вещества, названные выше.

Рис.12

Проявляет как антигистаминное, так и анестезирующее действие. Золамин содержит тиазольную группировку вместо пиридина и пиримидина, присутствующих в трипеленнамине и тонзиламине соответственно [10]. Тиазольное кольцо более компактно, чем шестичленные гетероциклы, и присутствует в двух следующих соединениях.

Применяется местно [2].

4.2 Производные тиофена

Тиофен - важный компонент группы веществ, которые оказывают заметное антигистаминное действие. И хотя эти соединения также содержат этилендиаминовое ядро, всё же наличие тиофеновой группы позволяет отнести их к отдельной категории веществ.

Метаперилена гидрохлорид. Американская торговая ассоциация "FDA" (Food and Drug Administration) объявила о возможной канцерогенности этого вещества, и с 1979 года оно не применяется [10].

Гистадил. Семикона гидрохлорид. Тенилена гидрохлорид.100-50 мг в таблетках 3-4 раза в день [2].

Рис.13

Метафенилина гидрохлорид. Вещество с сильным антигистаминным действием. Может вызывать тошноту, раздражая желудочно-кишечный тракт [10].

Диатрина гидрохлорид. Назначают перорально, в таблетках по 25-50 мг 4 раза в день [2].



Рис.14

Тенилдиамина гидрохлорид. Это вещество является классическим антигистаминным средством, действие которого сопряжено с седативным эффектом и блокированием мускариновых рецепторов [10].

Тенфедила гидрохлорид. Назначают перорально, в таблетках по 15 мг 6 раз в день [2].

Рис.15

Хлоротена цитрат. Применяется в сочетании с антибактериальным составляющим, используется в основном для лечения вазомоторного ринита или других реакций гиперчувствительности верхних дыхательных путей, осложнённых бактериальной инфекцией [2].

Панта. Назначают перорально в таблетках по 25 мг каждые 3-4 [2].



Рис.16

Хлоротен структурно подобен трипеленнамину. Единственное различие это то, что бензильная группа заменена на галогенированный в 5-м положении тиофен. Отмечено, что введение галогена повышает антигистаминную активность и переводит соединение в менее токсичный вариант, чем соответствующее негалогенированное вещество [10].

5. Вещества, содержащие гетероцикл в качестве основы структуры

Таким образом, эта группа антигистаминных препаратов может быть подразделена на 3 категории:

? Производные имидазола:

А) Антазолина гидрохлорид. Это вещество менее активно, чем другие антигистаминные вещества; но оно имеет преимущество в том, что лишено местного раздражающего эффекта. Оно менее растворимо, чем фосфатная соль этого соединения, и в основном назначается перорально. Кроме того, это вещество в 2 раза более сильный анальгетик, чем прокаин, и проявляет антихолинергические свойства [10].

Антистин. Гистостаб. Назначают перорально, в таблетках по 50-100 мг [2].

Рис.17

Как и все этилендиамины, он также содержит в своей структуре N-бензиламиногруппу, соединяющуюся с атомом азота двухатомной углеродной цепочкой.

? Производные пиперазина:

А) Циклизина гидрохлорид. В основном используется как эффективное профилактическое средства при нарушениях перистальтики [10].

Марезин. Назначают по 25-50 мг [2].



Рис.18

Б) Хлорциклизина гидрохлорид. Обладая меньшей выраженностью действия, он оказывает пролонгированный противоаллергический эффект, по продолжительности равный эффекту прометазина гидрохлорида. Имеет местное анестезирующее, противорвотное и антихолинергическое действие [10]. Применяется в основном для облегчения симптомов крапивницы, сенной лихорадки и некоторых других проявлений аллергических реакций [2].

Ди-Парален. Перазил. Назначают по 50-200 мг [2].

Рис.19

Уже упоминалось, что введение галогенов в орто - или мета - положение в любое из бензольных колец структуры смягчает резко выраженную эффективность воздействия на организм.

В) Меклизина гидрохлорид. Широко применяется из-за своего неотъемлемого противорвотного действия, которое у этого вещества довольно выражено, и продолжается до 24 часов. Также применяется для предотвращения или лечения нарушений перистальтики кишечника, для облегчения аллергических реакций. Лекарство также эффективно при головокружении, которое тесно связано с нарушениями вестибулярного аппарата. Может применяться у больных с астмой, глаукомой, гиперплазией простаты, в связи со своим антихолинергическим действием [10].

Антиверт. Бонин. Назначают в таблетках по 25 - 50 мг [2].

Рис.20

Меклизин отличается от хлорциклизина наличием N-м-метилбензила, вместо превалирующей в таких случаях N-метильной. Поэтому он умеренно проявляет свойства препаратов антигистаминового профиля.

Г) Буклизина гидрохлорид. В основном применяется из-за своего противорвотного действия. Оказывает менее выраженный седативный эффект, чем прометазин. Также рекомендован для симптоматического лечения аллергических состояний и головокружения [10].

Букладин-S. Вибазин. Назначают по 25-50 мг 2-3 раза в день [2].



Рис.21

? Производные пиперидина.

А) Теналидина тартрат. Это вещество обладает способностью увеличивать эффективность действия других антигистаминных препаратов, и используется парентерально для облегчения симптомов реакции гиперчувствительности [10].

Сандостен. Назначают 100-150 мг в день.

Рис.22

5.1 Производные фенотиазина

С 1945 года значительно увеличилось количество антигистаминных препаратов в основном за счёт того, что структура известных препаратов преобразовывалась за счёт введения в структуру этилендиамина ароматического углеводородного радикала.

В производных фенотиазина атом серы является главным образом перемычкой. Существует 2 главных условия, обуславливающие антигистаминную активность данной группы производных [10]:

? Трёхатомный углеродный мостик между атомами азота делает соединение более активным in vitro.

? Гетероцикл в соединении должен быть замещённым (в отличие от производных фенотиазина, обладающих антипсихотичексим действием).

В ходе исследований производных фенотиазина были созданы сильнодействующие антигистаминные препараты, такие как:

Прометазина гидрохлорид. Для него характерно пролонгированное действие. Эффективен при сезонном и круглогодичном аллергическом рините, вазомоторном рините, аллергическом конъюнктивите, вызванных аэрозольными (летучими) или пищевыми аллергенами; также используется при лёгких формах проявления крапивницы. Также оказывает некоторое антихолинэргическое, антисеротонинэргическое и выраженное местноанестезирующее действие [10].

Фенерган. Ремсед. Зипан. Ганфен. Феллодин. Тиксин. Назначают по 20-50 мг в день [2].

Рис.23

Вещество хорошо всасывается, и максимальный эффект развивается в течение 20 минут при пероральном, ректальном приёме или внутримышечном введении. На 78-80% связывается с белками плазмы крови. Выводится постепенно с мочой в виде неактивных метаболитов - сульфоксидов, глюкуронидов [10].

Прометазина теоклат. Наиболее широко применяется как противорвотное средство и для профилактики и лечения нарушений моторики ЖКТ. Также может использоваться в качестве противорвотного средства в послеоперационный период, при токсикозах беременности, при лучевой болезни и рвоте, спровоцированной лекарственными средствами [10].

Авомин. Назначают по 25-50 мг в день [2].

Рис.24

Тримепразина тартрат. Используется главным образом из-за своей способности оказывать выраженный эффект в облегчении форм аллергии, проявляющейся кожным зудом. Фармакологичексие характеристики схожи с таковыми у прометазина и хлорпромазина.

Темарил. Назначают по 10-40 мг в день перорально [2].



Рис.25

Это соединение имеет дополнительное - СН2-звено в боковой цепи прометазина, что делает его более активным, чем сам прометазин, при снятии гистамин-индуцированного бронхоспазма [10].

Метдилазина гидрохлорид. Применяется для облегчения симптомов крапивницы. Также успешно применяется для лечения мигренозных головных болей [9].

Рис.26

Замена удлинённой боковой цепи прометазина в 10-м положении на ядро N-метилпирролидина, соединённого с основной структурой через метилен, делает молекулу более компактной, что даёт возможность лекарственному веществу проявить своё действие исключительно в отношении облегчения симптомов крапивницы, т.е. действовать направленно [10]. Такарила гидрохлорид. Назначают по 8 мг 2-4 раза в день перорально [2].

6. Неседативные антигистаминные препараты ii поколения

Антигистаминные препараты II поколения появились в 1980-е годы, в результате масштабных исследований. Они не имели нежелательного седативного эффекта, и были достаточно эффективны для предупреждения и лечения аллергий [11].

Несмотря на то, что все эти вещества берут начало от различных структур, их фармакологические свойства и характеристики во многом схожи, и действие своё они оказывают главным образом на периферические органы и ткани.

Антигистаминные препараты второго поколения (second-generation non-sedating antihistamines) главным образом являются веществами периферического действия, антагонистами Н1-гистаминовых рецепторов, и оказывают намного менее выраженной антихолинергической активностью. Кроме того, эти вещества обладают меньшим аффинитетом (сродством) к адренергическим и серотониновым рецепторам и оказывают незначительное влияние на ЦНС [10].

Эти вещества не проникают через ГЭБ, что обусловлено следующими структурными особенностями:

? Амфотерные свойства молекулы (т.е. большая часть вещества при физиологических значениях pH существует в виде "цвиттер-иона");

? Являются субстратами для выведения из клеток и тканей организма как с Р-гликопротеином, так и с транспортными белками для органических ионов [10].

Рассмотрим несколько примеров.

Терфенадин (Селдан). Широко использовался как антигистаминное средство, но опыт клинического применения показал, что вещество вызывает серьёзные нарушения сердечного ритма. Аритмии часто сопутствовали приёму данного лекарственного средства. Такой эффект был вызван блокадой медленных кальциевых каналов в тканях сердца, и тесно связан со структурой исходной молекулы [10].

Рис.27

Механизм действия: вещество подвергается быстрому окислению in vivo, что даёт начало соответствующим метаболитам, которые некоторое время спустя преобразуются в фексофенадин, как показано ниже:

Рис.28

В действительности именно метаболиты-кислоты отвечают за антигистаминный эффект терфенадина. Вещество при попадании в организм легко метаболизируется посредством СYP3A4-субстрат-катализируемого процесса [10].

Тем не менее, полагают, что сродство гистаминовых рецепторов к терфенадину обусловлено соответствующей дифенилметил-пиридиновой группировкой. А фактической причиной пролонгированного действия препарата является медленная диссоциация его связи с рецептором.

Астемизол - это результат поиска лекарственных веществ среди группы соединений бензимидазолов [10]. Это новое поколение синтезированных веществ может рассматриваться 4-аминопиперидины, в которых пара-аминогруппа содержит 2 ароматических кольца, из которых первое находится в бензимидазольной структуре, а второе представляет собой пара-фторфенильный радикал, связанный с одним из атомов азота.

Рис.29

Вещество оказывает более сильное и продолжительное действие, чем терфенадин. Этот препарат с мягким и продолжительным действием имеет крайне малую антихолинергическую активность. Показан при сезонных аллергических ринитах и хронической крапивнице.

Гисманал. Назначают в таблетках по 5-10 мг.

Механизм действия. Имеет как минимум 2 активных метаболита

А) о-дезметиластмизол

Б) норастемизол, которые образуются по следующей схеме [10]:

Рис.30

Существует мнение [10], что существует и третий метаболит данного вещества, и его присутствие также даёт вклад в развитие эффекта действия астемизола.

Астемизол распределяется по периферическим тканям. Наиболее высокие его концентрации достигаются в печени, поджелудочной железе и надпочечниках [2]. При первом прохождении вещества вовлекаются в такие процессы метаболизма, как окислительное деалкилирование, гидроксилирование и глюкуронизация. Интересно, что один из активных метаболитов, о-дезметиластемизол, оказывает антигистаминный эффект, сравнимый с эффектом исходного вещества, и это увеличивает активность препарата. Кроме того, астемизол имеет высокую степень связывания с белками (96%) период полувыведения 1-6 дней. Метаболит о-дезметиластемизол имеет период полувыведения 10-20 дней. Эти параметры зависят от режима дозирования и частоты приёма [10].

Пиперидино-амино-бензимидазольная группировка является абсолютно необходимой для сродства вещества к Н1-гистаминовым рецепторам; кроме того, это позволяет увеличить степень связывания молекул вещества с рецепторами, что приводит к пролонгированию терапевтического действия [10].

Лоратадин. Неседативное трициклическое соединение с антигистаминным эффектом продолжительного действия. Практически не оказывает антихолинергического действия. По силе действия превосходит астемизол и терфенадин [10].

Рис.31

Механизм действия. Лоратадин метаболизируется до декарбоэтоксилоратадина (дезлоратадина), который чаще получается путём окислительного процесса, чем прямым гидролизом по схеме, приведённой ниже:



Рис.32

Нужно отметить, что дезлоратадин не проникает в ЦНС в концентрациях, необходимых для воздействия. Среди всех неседативных антигистаминный препаратов II поколения только этот метаболит находится в неионизированном виде [4]. Лоратадин не оказывает влияния на К+-высвобождающие каналы в тканях сердца.

По структуре вещество схоже с первым поколением трициклических антигистаминных средств и с антидепрессантами [10].

Кларитин. Назначают перорально по 10 мг в таблетках 2 раза в день [2].

Акривастин. Проявляет антигистаминную активность, сравнимую с таковой у триполидина, но в отличие от него не так сильно проявляет антихолинергическое действие в терапевтических дозах. Кроме того, явное увеличение полярности молекулы акривастина, ввиду расположения карбоксиэтила, значительно ограничивает прохождение этим веществом ГЭБ, что позволяет оказывать меньший седативный эффект, чем триполидин [10].

Назначают по 8-60 мг в день перорально 3-4 раза в день [2].



Рис.33

Вещество интересно с точки зрения того, что это "дизайнерское" лекарство, т.е. оно было смоделировано преобразования молекулы известного вещества - триполидина, - вследствие увеличения его гидрофильности путём введения в структуру акриловой кислоты. Это и привело к появлению лекарственного вещества акривастина. Снижение липофильности молекулы, в данном случае, было необходимо для антигистаминной активности вещества в периферических тканях организма [10].

Триполидин Акриловая кислота

Рис.34



Время достижения пиковой концентрации в плазме крови имеет широкий интервал; проникновение в ЦНС довольно медленное и в малых количествах. Конечный метаболит вещества не установлен.

7. Производные различных структур

Некоторые эффективные антигистаминные вещества не могут быть отнесены к одной из групп соединений, названных в химической классификации (была представлена выше). Но все они содержат в своей структуре один или два атома азота в гетероцикле.

Фениндиамина тартрат. Менее эффективен, чем прометазин, но не вызывает выраженной сонливости и может даже оказывать небольшой стимулирующий эффект на ЦНС [10].

Рис.35

Вещество временно облегчает насморк, чихание, вызванные общими простудными заболеваниями. Может оказать небольшой седативный эффект, свойственный большинству антигистаминных препаратов, но в то же время возможно проявление мягкого стимулирующего действия, что станет причиной бессонницы при приёме препарата непосредственно перед сном [2]. Теофорин. Назначают 75-100 мг в день [2].

Структурно вещество может быть отнесено к ненасыщенным пропиламинам. Присутствие окисляющих веществ или воздействие температурного фактора может привести к изомеризации этого соединения и к его инактивации [10]. Трипролидина гидрохлорид. Одно из наиболее сильных антигистаминных средств с продолжительностью действия до 12 часов.



Рис.36

Его (Е) - изомер более активен и превосходит по своим характеристикам как Н1-антигистаминное средство соответствующий (Z) - изомер. Аффинитет (Е) - изомера к Н1-рецепторам в 1000 раз выше, чем у (Z) - изомера.

Установлено, что фармакологическая активность присуща изомерам, у которых пирролидинометильная группировка находится в транс-конформации по отношению к 2-пиридил-группировке [10]:

Трипролидин трипролидин

(транс-конфигурация) (цис-конформация)

Рис.37

Актидил. Назначают по 5-7,5 мг в день [2].

Хлорофенирамина малеат. Также одно из сильнейших антигистаминных средств в арсенале современной медицине, седативный эффект которого меньше, чем у прометазина [10].

Рис.38

Вещество широко используется как составляющее противокашлевых лекарственных форм. Наличие атома хлора в пара-положении бензольного кольца даёт 10-тикратное увеличение эффекта без значительного изменения токсичности. Кроме того, отмечается, что максимальная активность вещества присуща правовращающему изомеру.

Пиритон. Хлор-Триметон. Алермин. Назначают 4 мг 3-4 раза в день перорально [2].

Ципрогептадина гидрохлорид. Обладает антисеротониновыми, антихолинергическими свойствами и антиальдостероновой активностью. Более эффективен, чем прометазина гидрохлорид даже в малых дозах, но эффект действия короткий. Применяется для стимуляции аппетита у пациентов, страдающих от анорексии.



Рис.39

Это антигистаминное средство является антагонистом серотониновых рецепторов, блокатором Са++ - каналов. Также проявляет антимускариновое и седативное действие [10].

Периактин. Назначают 4 мг 3-4 раза в день перорально [2].

8. Препараты, предотвращающие высвобождение гистамина

Высвобождение гистамина in vitro может быть предотвращено с помощью некоторых активных веществ. Обычно такие вещества не всасываются в ЖКТ. Было предпринято много попыток найти вещества с похожими свойствами, которые бы действовали при пероральном приёме без снижения положительного терапевтического эффекта.

Такие вещества были найдены [10]:

? Натрия хромогликат

? Кетотифена фумарат

Натрия хромогликат - это производное хромона. Подавляет высвобождение гистамина при аллергической реакции.

Рис.40

Наиболее широко используется для профилактики астмы. Применяется ингаляционно, в чистом виде, либо в сочетании с небольшим количеством изопреналина для предотвращения бронхоспазма, вызванного вдыханием порошка [10].

Интал. Ааран. Назначают 20 мг ингаляционно 2-6 раз в день [2].

Кетотифена фумарат. Оказывает такое же противоаллергическое действие, как и натрия хромогликат. Используется для профилактики астмы.

Задитен. Назначают 1 мг кетотифена 2 раза в день.



Рис.41

Механизм действия обоих веществ не изучен до конца. Считается, что они оказывают стабилизирующее влияние на мембраны тучных клеток, препятствуя тем самым высвобождению медиатора воспаления [10].

Заключение

Большое количество эффективных антигистаминных лекарственных средств, используемых в терапии аллергических заболеваний, принадлежат к различным категориям химических соединений: аминоалкилэфиры, этилендиамины, производные тиофена и циклических структур, производные фенотиазина. Но всё же можно сделать некоторые общие выводы, и выделить важные структурные особенности соединений, обладающих антигистаминной активностью.

. Во всех производных конечный атом азота для проявления максимальной активности должен быть четвертичным, аминозамещённым.

2. Конечный атом азота может быть составляющей частью гетероцикла (например, тенилена гидрохлорид).

. Для максимальной активности соединения углеродная цепь между атомами азота и кислорода (или между двумя атомами азота) должна оптимально содержать 2 атома углерода - СН2-СН2-. Длинная или разветвлённая цепь приводит к снижению активности.

. Введение атома галогена, а именно хлора, брома в пара-положение фенильного радикала улучшает антигистаминные свойства исходной молекулы (например, фенирамин в сравнении с хлорфенирамином, бромфенирамином).

. Среди этилендиаминов многие сильнодействующие вещества были получены присоединением различных функциональных групп ко второму атому азота в цепи. Также исходные структуры могут быть дополнены введением гетероциклических или изоциклических группировок. Гидрирование этих колец приводит к потере активности соединения.

. Структурам с антигистаминным действием свойственна оптическая изомерия. Правовращающие изомеры как правило превосходят левовращающие изомеры по эффекту действия (например, трипролидин).

. Введение фенольного радикала в структуру с изменением расположения диметиламиногруппы также увеличивает антигистаминную активность (например, циклизин, хлорциклизин, меклизин).

К сожалению, аллергии и их симптоматическое проявление стали неотъемлемой частью жизни современного общества. Организм людей может быть сенсибилизирован к различным веществам, окружающим нас в повседневной жизни, и избежать контакта с аллергенами зачастую бывает невозможно.

Анализ данных литературы позволил выявить широкий интерес современных исследователей к данной проблеме, касающийся в том числе и исследования побочных эффектов у АГП, и способов их устранения. Этой теме посвящены статьи в современных медицинских и фармацевтических журналах, и данная группа лекарственных препаратов находится в постоянной разработке для получения ещё более совершенных препаратов для лечения и предупреждения аллергий. Можно вполне обоснованно сделать вывод, что в этом направлении предпринимаются вполне конкретные шаги. Благодаря знаниям в области фармацевтической химии, учёные получают эффективные лекарственные средства с минимумом побочных эффектов.

Список использованных источников

1. Альберт, А. "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" / Пер с анг. в 2 томах. Т.1. - М.: Медицина, 1989. - 400 с., ил.

2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., "Современные лекарственные средства"/ М.: ОЛМА МедиаГрупп, 2007. - 798 с.

3. . Кольман Я., К. - Г. Рём, "Наглядная биохимия".2 изд.: /Пер. с нем. - М.: Мир, 2004. - 469 с., ил.

4. . Коростовцев, Д.С. Дезлоратадин (Эриус) // Аллергология. - 2002, №1, - С.16-18.

5. . Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 944 с., ил.

6. . Левин, Я.И. Антигистаминные препараты и седация / Я.И. Левин, Г.В. Ковров // Аллергология. - 2002, №3, - С.21-22.

7. . Осипова, Л.С. Клиническая эффективность блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов // "Здоровье Украины" - 2003, №70, - С.34-36.

8. . Павлова, К.С. Фармакоэкономический анализ применения антигистаминных препаратов превого и последнего поколения для лечения сезонного и аллергического риноконъюнктивита / К.С. Павлова, О.М. Курбачёва, Н.И. Ильина // Аллергология - 2004, №1, - С.10-12.

9. . Сулима, В.В. Фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний/ В.В. Сулима, С.Ш. Сулейманов, М.М. Васильева, Н.В. Абросимова, О.В. Молчанова // Аллергология. - 2005, №3, - С.27-29.

10. . Medical Chemistry /Ashutosh Kar/ Fourth Edition/ - Ltd., Publishers. - 2007. - 933 p.

11. . Medical Chemistry/ Thomas Nogrady, Donald F. Weaver. Third edition. - Oxford University Press. - 2005. - 649.



Список сокращений

1. ГМК - гладкомышечные клетки

2. АВ - атрио-вентрикулярный

3. ЦНС - центральная нервная система

4. АКТГ - адрено-кортикотропный гормон

5. ЛГ - лютеинстимулирующий гормон

6. ЛС - лекарственное средство

7. АД - артериальное давление

8. ССС - сердечно-сосудистая система

9. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

10. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

11. АГП - антигистаминные препараты

12. ТЅ - период полувыведения лекарственного вещества

13. Размещено на Allbest.ru

...