Антидепрессанты двойного действия: их особенности и области применения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education

Антидепрессанты двойного действия: их особенности и области применения

Dual Action Antidepressants: Its Peculiarities and Fields of Application

Евсегнеев Р.А.

Резюме

Статья посвящена обсуждению истории создания, особенностей действия, показаний для применения, опыта использования, преимуществ и недостатков новой группы антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Обсуждаются особенности каждого из трех препаратов этой группы - венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина.

Ключевые слова: депрессия, антидепрессанты, механизм действия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин.

Abstract

The article is devoted to the history of the development, some peculiarities of action, fields of application, work experience, good and weak points of the new group of antidepressants - dual selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Specific features of each SNRIs - venlafaxine, milnacipran and duloxetine are also discussed.

Keywords: depression, antidepressants, way of action, selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, venlafaxine, milnacipran, duloxetine.

антидепрессант селективный ингибитор

Огромная общемедицинская и социально-экономическая значимость депрессивных расстройств сегодня вряд ли нуждается в подробных доказательствах. Достаточно сказать, что согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2020 г. депрессия по своим социально-экономическим последствиям станет второй ведущей причиной среди всех заболеваний современного человека, уступая при этом лишь ишемической болезни сердца [1].

Вполне очевидно, что о медицинской и социальной важности своего предмета по понятным причинам утверждают (иногда обоснованно, а иногда и нет) представители самих медицинских дисциплин и направлений. В то же время существуют вполне определенные критерии для установления, так ли это на самом деле. Проблема является действительно приоритетной для системы здравоохранения при выполнении всех следующих условий [2]:

¦ высокая распространенность данной патологии в населении;

¦ значительная тяжесть ее последствий для общества;

¦ вероятность сохранения и расширения тяжести проблемы при отсутствии внимания к ней;

¦ наличие эффективных способов влияния (то есть методов лечения и профилактики), способных разрешить проблему или значительно ее уменьшить.

Депрессивные расстройства как нельзя лучше иллюстрируют все эти положения. Их распространенность в населении Земли уже превысила 5%, а риск развития большого депрессивного эпизода в течение жизни составляет 15-20% (10-12% для мужчин и 20-30% для женщин). Распространенность этой патологии будет, по всей вероятности, и далее расти по целому ряду причин: увеличение плотности населения, рост средней продолжительности жизни и обусловленный этим рост удельного веса лиц с хроническими соматическими заболеваниями, часто сопровождающимися депрессией, возрастающий уровень стресса и др. [1, 2].

Тяжесть социально-экономических последствий депрессии огромна. Последствия депрессии при отсутствии своевременной диагностики и лечения включают рост числа суицидов и суицидальных попыток (от 10 до 15% пациентов в ходе болезни кончают с собой), сокращение средней продолжительности жизни (в среднем на 10 лет), раннюю смертность и нетрудоспособность из-за различных соматических заболеваний, потерю активных лет жизни в связи с болезнью и инвалидностью, снижение производительности труда и качества жизни, нагрузку на учреждения системы первичного здравоохранения и общемедицинской сети и многое другое [2].

К сожалению, вся тяжесть последствий этой патологии для системы медицинской помощи в целом в постсоветских странах, на наш взгляд, и до сегодняшнего дня за пределами психиатрии еще не вполне осознается.

Тема настоящей статьи относится к четвертому из перечисленных выше критериев. Не случайно еще 50-60 лет назад депрессивные расстройства никак не относились к числу приоритетов здравоохранения - уже хотя бы потому, что не существовало эффективных и широкодоступных методов их лечения. Ситуация начала меняться с конца 1950-х - начала 1960-х гг. после введения в практику имипрамина, а затем и других трициклических антидепрессантов (ТЦА), которые оказались эффективны у значительного большинства пациентов с депрессией.

Последующий прогресс в этой области и особенно приход в широкую практику в середине - конце 1980-х гг. антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) - привел к тому, что депрессивные расстройства стали относить к заболеваниям вполне курабельным, где эффективную помощь можно оказать значительному большинству пациентов. Изучение результатов использования антидепрессантов как в медицинском, так и в социально-экономическом плане наглядно показало их эффективность и полезность. Поиск и внедрение в практику новых антидепрессантов с разными механизмами действия стали одним из быстро прогрессирующих направлений современной психофармакотерапии, а также базовых биологических дисциплин - нейрохимии, нейровизуализации, нейрофизиологии и др.

Во многих странах произошли изменения в общественном сознании - исчез или значительно уменьшился страх стигматизации, повысился уровень информированности населения в данной области, возросла обращаемость за помощью. Все это в свою очередь способствовало улучшению выявляемости депрессии в населении и в общем здравоохранении, а также все более широкому использованию антидепрессантов врачами самых разных лечебных специальностей [3]. Важно также отметить, что сфера использования антидепрессантов существенно расширилась за пределы собственно депрессивных нарушений и включила тревожные, связанные со стрессом соматоформные и другие формы патологии.

Таким образом, прогресс, достигнутый в этой области за последние десятилетия, вполне очевиден. В то же время он сталкивается с рядом трудностей, главными из которых являются следующие [4].

1. Антидепрессанты эффективны в среднем в 60-70% случаев, тогда как у остальных 30-40% пациентов с депрессией их эффект недостаточен или даже отсутствует.

2. По характеру и особенностям симптоматики далеко не всегда можно с достаточной точностью установить, какие именно биологические нарушения лежат в основе болезненного состояния у данного пациента - дефицит в синапсах серотонина, норадреналина либо дофамина, нарушения в системе мелатонина и т. д. Это в свою очередь затрудняет подбор препарата с соответствующим механизмом действия.

3. Антидепрессанты (как, впрочем, и другие лекарственные препараты) в ходе лечения дают различные побочные эффекты и осложнения, что может существенно ограничивать их использование - особенно у пожилых, лиц с сопутствующей соматической патологией и т. д.

4. Антидепрессивный эффект этих препаратов развивается лишь через 3-4 недели от начала приема, тогда как побочные эффекты - куда быстрее.

5. В связи со всем этим возникает проблема комплаенса - в повседневной практике значительная часть (даже в странах Запада - от 25 до 50%) пациентов с депрессией не соблюдает назначенной врачом схемы лечения антидепрессантами, что не позволяет достигнуть эффекта.

6. Депрессивная симптоматика у пациента часто сочетается с другими проявлениями психической патологии - тревогой, обсессиями, компульсиями и фобиями, ипохондрией, дереализацией - деперсонализацией, а также многообразными соматовегетативными нарушениями, также требующими лечения.

Все эти обстоятельства ведут к созданию и внедрению в практику все новых антидепрессантов, которые отличались бы от прежних еще большей эффективностью, скоростью наступления эффекта, хорошей переносимостью и безопасностью, а также способностью воздействовать на коморбидные депрессии нарушения. Процесс этот в последние десятилетия ведется целенаправленно и основан на изучении биологических механизмов депрессии - прежде всего процессов нейротрансмиссии. Яркая иллюстрация этому - создание и широкое внедрение в практику в середине - конце 1980-х гг. антидепрессантов-СИОЗС, которые сегодня во многих странах по существу вытеснили ТЦА.

Очередным шагом на этом пути стало создание и практическое использование в середине 1990-х - начале 2000-х гг. антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), получивших также название антидепрессантов двойного действия. В основе этих поисков лежала сформулированная ранее моноаминовая гипотеза патогенеза депрессии, а также необходимость воздействовать на возможно более широкий набор симптомов - с учетом того, что дефицитом серотонина в синапсах в большей степени обусловлены сниженное настроение, тревога, чувство вины и сниженная самооценка, обсессии и компульсии, нарушения сна и аппетита, агрессивные и аутоагрессивные тенденции, дефицитом норадреналина - заторможенность, апатия, снижение жизненного тонуса, а дефицитом дофамина - ангедония, ослабление мотивации и когнитивные нарушения [5, 6].

Вероятно, к созданию этих препаратов среди прочих причин подтолкнул и практический опыт, накопленный в лечении случаев депрессии, резистентных к антидепрессантам-СИОЗС - когда успех достигался добавлением к СИОЗС антидепрессантов, блокирующих обратный захват норадреналина, например, ребоксетина либо дезипрамина.

Антидепрессанты-СИОЗС и СИОЗСН стали значительным шагом вперед в лечении депрессивных расстройств и получили в литературе общее название антидепрессантов соответственно второго и третьего поколений.

Цель настоящей статьи - обсудить особенности и накопленный опыт использования антидепрессантов двойного действия как в целом, так и на отечественном примере и на основании собственного опыта, иными словами - что нового они принесли, насколько и в каких областях их создание приблизило нас к модели «идеального» антидепрессанта. Речь пойдет о трех препаратах этой группы, в отношении которых накоплено уже достаточно практического опыта, - венлафаксине, милнаципране и дулоксетине.

Первым из СИОЗСН в практику пришел венлафаксин (эффексор в США в 1994 г.), используемый в Беларуси с 2005 г. Опыт использования милнаципрана (иксела) в нашей стране не столь велик - с 2007 по 2011 г. Дулоксетин (симбалта, дуксет) используется отечественными психиатрами начиная с 2016 г.

К особенностям и сильным сторонам антидепрессантов двойного действия в сравнении с более ранними препаратами (то есть ТЦА и СИОЗС) могут быть отнесены следующие [2, 5, 6].

1. Более широкий в нейрохимическом плане в сравнении с СИОЗС спектр действия - то есть способность повышать концентрацию в синапсах не только серотонина, но и норадреналина путем угнетения их обратного захвата из синаптической щели. Эта способность важна не во всех случаях (поскольку депрессия может быть

следствием дефицита только серотонина), но явно полезна в случаях резистентности к антидепрессантам-СИОЗС либо непереносимости ТЦА. Поэтому антидепрессанты двойного действия часто являются препаратами выбора в случаях терапевтически резистентных депрессий.

Необходимо в то же время учитывать некоторые различия между препаратами внутри этой группы. Так, венлафаксин в малых дозах (75-- 150 мг) по механизму действия близок к СИОЗС, а способность блокировать обратный захват норадреналина начинается со 150 мг в сутки и выше, поэтому для лечения резистентных и тяжелых депрессий требуются более высокие дозы - 225 мг и выше. Милнаципран же, напротив, блокирует в большей степени обратный захват норадреналина, чем серотонина, и поэтому обладает более выраженным среди всех СИОЗСН стимулирующим, активирующим эффектом. В некоторых случаях это может быть полезным, а в некоторых нет: к нежелательным последствиям этого относится способность усиливать тревогу, ажитацию, нарушения сна, а также психотические симптомы. Дулоксетин обладает наиболее равномерным и сбалансированным действием на обе моно- аминергические системы, что обуславливает его эффективность при депрессиях различной глубины и психопатологической структуры, включая тяжелые, как в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), так и биполярного аффективного расстройства (БАР).

Иными словами - из антидепрессантов двойного действия венлафаксин более «серотониновый», милнаципран более «норадреналиновый», а дулоксетин более «сбалансированный».

2. Перечень показаний для применения антидепрессантов двойного действия весьма широк и включает [4-6]:

¦ для венлафаксина - депрессии различной тяжести, а также генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и социальные фобии (утверждены Управлением по контролю за пищевыми и лекарственными средствами - Food and Drug Administration - FDA, США); кроме того, используется в лечении посттравматического стрессового расстройства и предменструального дисфорического расстройства;

¦ для милнаципрана - фибромиалгия; также используется, но не получил утверждения FDA в лечении депрессии и нейропатической боли; в европейских странах в качестве средства для лечения депрессии используется значительно чаще, чем в США;

¦ одобренные FDA для дулоксетина показания включают депрессии, генерализованное тревожное расстройство (как в лечении острого состояния, так и для поддерживающего лечения), фибромиалгию, диабетические нейропатические боли, хронические мышечные боли; кроме того, используется в лечении других тревожных расстройств, нейропатической боли и неорганического энуреза.

3. Значительная сила антидепрессивного действия, в целом превосходящая таковую у СИОЗС и приближающаяся (или примерно равная) силе старых ТЦА. В ряде исследований показано также более раннее - уже в конце 1-й - начале 2-й недели - наступление лечебного эффекта. Это повышает их ценность в лечении тяжелых и опасных в плане суицида депрессий - тем более что вероятность суицида путем отравления этими препаратами в сравнении с трицикликами амитриптилином или имипрамином несравнимо ниже.

4. Антидепрессанты двойного действия (особенно дулоксетин, в меньшей степени венлафаксин) значительно реже, чем ТЦА, вызывают инверсию фазы при лечении депрессивных состояний при БАР и не ведут, в отличие от трицикликов, к развитию смешанных состояний и так называемой быстрой цикличности.

5. Антидепрессанты-СИОЗСН обладают намного лучшей по сравнению с ТЦА переносимостью, дают куда меньше побочных эффектов и обеспечивают пациенту более высокое качество жизни, что особенно важно в период длительного поддерживающего лечения. По своей переносимости они соответствуют или вплотную приближаются к серотониновым антидепрессантам.

Все СИОЗСН не вызывают ортостатической гипотензии, некардио- токсичны, практически не вызывают аритмий и нарушений проводимости, что расширяет их использование у пожилых пациентов. По этим же причинам их можно при необходимости использовать при сопутствующей депрессии у пациентов с альцгеймеровской деменцией и болезнью Паркинсона. Отсутствие у них эндокринных и дисметаболических побочных эффектов (небольшую прибавку веса может иногда давать лишь венлафаксин) позволяет применять их у пациентов с излишним весом и в подростковом возрасте.

Положительным качеством антидепрессантов-СИОЗСН является также отсутствие (у венлафаксина в средних и высоких дозах - небольшая выраженность) антигистаминных побочных эффектов, тормозящего и снотворного действия, а также снижения мотивации и так называемой СИОЗС-апатии в ходе лечения - поскольку антидепрессанты- СИОЗСН не снижают содержание в мозге ответственного за это дофамина.

6. По всем этим причинам комплайенс пациентов при лечении препаратами этой группы значительно выше, чем при использовании ТЦА [7], что существенно влияет на результаты лечения.

7. Наконец, еще одной характерной и полезной особенностью антидепрессантов двойного действия (в первую очередь дулоксетина) является их высокая эффективность в лечении хронической боли, как в сочетании с депрессией, так и без нее - при соматоформном болевом расстройстве, нейропатической боли, мигрени, лицевых болях, фибромиалгии, а также хронических болях при злокачественных новообразованиях, сахарном диабете и др. Критериями хронической боли являются ее длительность и стойкость, которую нельзя объяснить соматическими причинами, неэффективность лечения, помогающего при острой боли, а также важная роль в ее возникновении, поддержании и обострениях психологических (психогенных) факторов [8].

Как известно, серотонин и норадреналин в ЦНС тормозят проведение и восприятие болевых импульсов, поэтому слабость этих механизмов играет важную роль в хронификации боли [8]. В свою очередь, анальгетические свойства антидепрессантов двойного действия обусловлены их сбалансированным влиянием на серотонинергическую и норадренергическую нейротрансмиссию и находят применение как в

психиатрии, так в общемедицинской практике - неврологии, эндокринологии, онкологии и др. Ранее с данной целью использовались ТЦА (чаще других амитриптилин), однако при этом возникал ряд ограничений в связи с наличием у них значительного числа побочных эффектов.

К числу относительно слабых мест антидепрессантов двойного действия могут быть отнесены следующие [5, 6].

1. Наличие наряду с серотонинергическими также некоторых норадренергических побочных эффектов (артериальная гипертензия, тахикардия и др.).

2. Наличие у антидепрессантов двойного действия побочных эффектов со стороны сексуальной сферы (аноргазмии, торможение эякуляции и др.), подобных таковым при использовании СИОЗС, хотя и менее выраженных.

3. В некоторой части случаев в связи с наличием у этих препаратов активирующего действия возможно обострение тревоги и инсомнии в начале лечения.

4. Отсутствие, в отличие от ТЦА, форм для парентерального введения, что ограничивает их использование в условиях психиатрического стационара у психотических, возбужденных, некомплаентных пациентов.

В заключение отметим некоторые особенности каждого из препаратов группы СИОЗСН, которые необходимо учитывать при их практическом использовании [4-6, 9].

Венлафаксин и дулоксетин эффективны в значительном числе случаев резистентной депрессии и в этом отношении явно превосходят антидепрессанты-СИОЗС.

По скорости наступления эффекта самый «быстрый» из СИОЗСН - вероятно, дулоксетин; эффект при его приеме в части случаев наступает уже к концу 1-й недели.

Милнаципран отличается самой малой вероятностью лекарственных взаимодействий, так как не подавляет ни один из ферментов цитохрома Р450. Он почти не метаболизируется в печени, в связи с чем может использоваться у пациентов с выраженной печеночной патологией.

Все антидепрессанты-СИОЗСН хороши в лечении так называемой атипичной депрессии, проявляющейся наряду со сниженным настроением также сонливостью, вялостью, повышенным аппетитом, увеличением веса.

Дулоксетин обладает наиболее высокой эффективностью при лечении хронических болей (в спине, плечах, конечностях), которые препятствуют повседневной деятельности пациента. Купирование хронической боли при этом является самостоятельным эффектом и часто не связано с уменьшением выраженности депрессии.

Милнаципран и дулоксетин практически не дают прибавки веса в ходе лечения.

При применении всех трех СИОЗСН у пациентов пожилого возраста снижение дозы не требуется.

При использовании этих препаратов надо следить за уровнем артериального давления, поскольку его повышение является следствием их норадренергического действия - чем выше доза препарата, тем больше вероятность гипертензии.

Возможно сочетание антидепрессантов-СИОЗСН с нормотимиками и антипсихотиками. Венлафаксин при совместном использовании повышает содержание в крови галоперидола и клозапина.

Дулоксетин повышает уровень в крови ТЦА, а прием пароксетина, флувоксамина и флуоксетина в свою очередь повышает уровень в крови дулоксетина - это нужно иметь в виду в случаях перехода от одной группы антидепрессантов к другой.

Таким образом, создание и внедрение в практику в 1990-2000-х гг. антидепрессантов двойного действия является еще одним шагом вперед в развитии психофармакотерапии, расширяет возможности лечения депрессивных и тревожных расстройств, а также способствует все более широкому использованию современных антидепрессантов в общей медицине.

Литература

1. (2001) The World health report: 2001: Mental Health: new understanding, new hope. World Health Organization, Geneva, 178 p.

2. Krasnov V. (ed.) (2008) Terapiya antidepressantami i drugie metodi lecheniya depressivnih rasstroistv. Doklad Rabocheigruppi CINP na osnove obzora dokazatel'nih dannih [Antridepressant medications and other treatment of depressive disorders: a CINP Task Force report based on review of evidence]. Moscow, 215 p.

3. Evsegneev R. (2010) Psihiatriya v obschei meditsinskoi praktike: Rukovodstvo dlya vrachei [Psychiatry in general practice]. Moscow, Medical Information Agency, 592 p.

4. Mosolov S. (1995) Klinicheskoe primenenie sovremennih antidepressantov [Clinical use of contemporary antidepressants]. S. Petersburg: Medical Information Agency, 568 p.

5. Bikov Yu., Bekker R., Reznikov M. (2013) Depressii i rezistentnost' [Depressions and Resistance]. Moscow, RIOR: INFA-M, 374 p.

6. Stahl S.M. (2011) Stahl's assential psychopharmacology: the prescriber's guide. Antidepressants - 4^th ed. Cambridge University Press, 279 p.

7. Dupuy J.M., Ostacher M.J., Huffman J. (2011) A critical rewiew of pharmacotherapy for major depressive disorder. Int.Neuropsychopharmacol., vol. 14 (10), pp. 1417-1431.

8. May M., Akiskal H.S., Mezzich J. (eds.) (2006) Somatoform disorders. WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry, vol. 9. John Wiley & Sons, 396 p.

9. Schatzberg A.F., Cole J.O., DeBatista Ch. (2013) Rukovodstvo po klinicheskoi farmakologii [Manual of Clinical Psychopharmacology]. Moscow, MEDpress-inform, 608 p.

Размещено на Allbest.ru