Генетические аспекты этиопатогенеза расстройств аутистического спектра

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гродненский государственный медицинский университет

Grodno State Medical University

Генетические аспекты этиопатогенеза расстройств аутистического спектра. Обзор литературы

Genetic Aspects of Pathogenesis of Autism Spectrum Disorders. Literature Review

Бизюкевич С.В., Карпюк В.А.

Biziukevich S., Karpiuk V.

Резюме

Расстройства аутистического спектра представляют собой актуальную проблему в детской психиатрии. Цель данного обзора: анализ современных научных подходов к объяснению развития расстройств аутистического спектра (РАС) в рамках генетических теорий. В данной статье представлен литературный обзор публикаций, представляющих современные генетические теории этиопатогенеза РАС. В настоящее время имеется большое количество публикаций, отражающих этиопатогенетические механизмы генетически детерминированной формы иммунодефицита у детей с расстройствами аутистического спектра. Но в современных исследованиях особенности клинической картины и степень выраженности расстройств аутистического спектра, связанных с генетическим полиморфизмом фолатного цикла, остаются малоизученными.

Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, этиопатогенез, генетический полиморфизм ферментов фолатного цикла, гены, дети.

Abstract

Autism spectrum disorders are the topical issue in child psychiatry. The purpose of this review is to analyze modern scientific approaches to explaining the development of autism spectrum disorders (ASD) according to genetic theories. This article presents a literary review of publications that represent modern genetic theories of the etiology and pathogenesis of autism spectrum disorders. Currently, there is a large number of publications that reflect the etiopathogenetic mechanisms of genetically determined form of immunodeficiency in children with autism spectrum disorders. However, in modern studies the features of the clinical picture and severity of autism spectrum disorders that are associated with genetic polymorphism of the folate cycle remain poorly studied.

Keywords: autism spectrum disorders, etiopathogenesis, genetic polymorphism of folate cycle enzymes, genes, children.

Актуальность проблемы определяется возрастающей распространенностью расстройств аутистического спектра, множеством теорий этиопатогенеза, полиморфизмом клинических форм, трудностью диагностики и коррекции.

Аутизм - это нарушение психического развития, характеризующееся выраженным дефицитом социального взаимодействия и коммуникации, а также ограниченными интересами и стереотипными паттернами поведения. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра расстройства аутистического спектра относятся к рубрике «Общие расстройства психологического (психического) развития» и включают в себя: детский аутизм (F84); атипичный аутизм (F84.1); синдром Ретта (F84.2); другое дезинтегративное расстройство детского возраста (F84.4); гиперактивное расстройство, сочетающееся с умственной отсталостью и стереотипными движениями (F84.4); синдром Аспергера (F84.5) [1].

В последнее время наблюдается рост числа расстройств аутистического спектра во многих странах. Только в 2000 г. распространенность расстройств аутистического спектра в США составляла от 5 до 26 случаев на 10 тыс. детского населения [1,2]. В Российской Федерации в 2015 г. было зарегистрировано около 18 тыс. детей с расстройствами аутистического спектра [1,2]. В Республике Беларусь с 2005 по 2012 гг. общее число детей, состоящих под наблюдением врачей-психиатров по причине общих расстройств развития, в том числе и расстройств аутистического спектра, возросло в 2,8 раза (с 251 до 699 случаев). Распространенность аутистических расстройств за 2014 г. в Республике Беларусь составила 5,07 на 10 тыс. детского населения [3]. В 2015 г. количество детей с РАС увеличилось до 10 тыс. человек [3, 4]. По последним данным, в Республике Беларусь распространенность расстройств аутистического спектра составляет 6 на 10 тыс. детского населения [4].

Несмотря на большое количество существующих теорий этиопатогенеза расстройств аутистического спектра, до настоящего времени нет единой концепции развития РАС. Многие исследователи второй половины XX века (Мнухин С.С., Исаев Д.Н., 1967; Bosch G., 1962; Rutter M., 1981, 1987) высказывали мнение о том, что аутизм имеет взаимосвязь с органической патологией [2, 5-7]. Mahler M., Ruttenberg Z. (1959, 1972), Fisch В. (1978) описывали причины развития РАС как нарушение адаптационных механизмов незрелой личности [5-7]. Rimland В. (1964), Баши- на В.М. (1975, 1978, 1980), Вроно М.Ш. (1974, 1975) считали, что аутизм - это особое шизофреническое постприступное состояние [5-7]. Марин- чева Г.С., Гаврилов В.И. (1988), Эльконин Д.М. (2004), Gillberg Ch., Frith U. (1992) доказали, что аутизм встречается при синдроме фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, фенилкетонурии, синдроме Дауна, туберозном склерозе [6, 7]. На протяжении многих лет изучается вклад средовых факторов в развитие РАС. Прежде всего таких как токсическое влияние тяжелых металлов, нейроинфекций, вакцин, продуктов питания, фенолов, растворителей, алкоголя, стрессовых факторов [8, 9].

В последнее десятилетие все большее внимание уделяется этиопа- тогенетическим механизмам развития РАС, обусловленным различными генетическими нарушениями, пониманию взаимосвязи генной патологии с особенностями иммунного статуса у детей, влиянию средовых факторов, как пусковых механизмов к развитию РАС [5-7, 9, 10, 12, 18, 23].

В Российской Федерации в 2015 г. было зарегистрировано около 18 тыс. детей с расстройствами аутистического спектра [1,2]. В Республике Беларусь с 2005 по 2012 гг. общее число детей, состоящих под наблюдением врачей- психиатров по причине общих расстройств развития, в том числе и расстройств аутистического спектра, возросло в 2,8 раза (с 251 до 699 случаев).

Это определило цель настоящего обзора: анализ современных научных подходов к объяснению развития расстройств аутистического спектра в рамках генетических теорий.

С точки зрения биологических теорий развитие расстройств аутистического спектра, с одной стороны, объясняется различной наследственной или приобретенной генетической патологией, влияющей на реализацию социально-коммуникативных функций головного мозга [10], c другой - является результатом поражения или дисфункции головного мозга, вызванной одним или несколькими внешними факторами, приводящими к структурным нарушениям или функциональным расстройствам [8-10].

В рамках генетической модели на сегодняшний день точно доказан наследственный характер РАС. Многочисленные исследования указывают на высокую семейную отягощенность среди родственников пациентов с аутизмом. По данным литературы, конкордантность у моно- зиготных близнецов составляет от 60 до 90%, у дизиготных - от 10 до 19% [10, 12, 14]. Однако генетики уверенно утверждают, что этиология расстройств аутистического спектра имеет мультифакториальную природу, объясняющую сложные взаимодействия между наследственными факторами и воздействиями окружающей среды как на будущую мать, так и на ребенка [10, 13].

Отечественными и зарубежными учеными изучаются причины развития так называемых спорадических случаев РАС, возникающих в результате спонтанных мутаций, во время развития гамет и зиготы и не присутствующих у родителей, так называемых вариаций количества копий (copy number variations), возникающих впервые (de novo) [6, 11-13].

В исследованиях российских генетиков показано, что до 40% случаев аутизма связано с генетическими нарушениями [11]. Было выявлено, что у детей с аутистическими расстройствами отмечаются изменения последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в виде численных хромосомных аномалий, проявляющихся преимущественно в мозаичной форме [13]. Установлено, что 62,5% аномалий хромосом могут быть только у мальчиков, это позволяет в определенной степени объяснить предрасположенность лиц мужского пола к аутизму [13, 14]. Авторами отмечено, что расстройства аутистического спектра могут быть ассоциированы с нарушением 13 различных кластерных процессов и геномных сетей, а не только лишь нарушением в одной группе генов (митотическое деление клетки, репарация ДНК, функционирование везикул, макромолекулярные взаимодействия, B-лимфоциты и др.). Данный факт объясняет спорадический характер развития расстройств аутистического спектра [15].

Большое количество научных статей посвящено идентификации генетических маркеров расстройств аутистического спектра [14, 15, 17, 25, 34]. В последнее время обнаружено несколько десятков «генов-кандидатов» РАС, но вносимый вклад каждого из них в развитие аутизма ничтожно мал. Очевидно, что высшие психические функции в той или иной мере контролируются многими генами, расположенными на всех без исключения хромосомах, к тому же гены сложным образом взаимодействуют друг с другом, и поэтому РАС могут быть следствием аномалий различных участков генома [14, 15].

В научной литературе описаны и определены причины развития синдромного аутизма, обусловленного моногенными мутациями в генах (синдромы Ангельмана, Прадера - Вилли, Ретта, туберозный склероз, нейрофиброматоз I типа, синдром ломкой Х-хромосомы и др.) [6, 16]. Группа ученых из Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук установила, что механизмы мутационных изменений заключаются не только в генах сигнального пути (mTOR) межнейронной связи, но и в теле нейронов, в дендритах. Эти мутации приводят к нарушениям функционирования синапсов [18] и, как следствие, проявлению признаков расстройств аутистического спектра. Авторы отмечают, что данные изменения в синапсах объясняют молекулярные механизмы синдромного аутизма [18].

Совместными научными исследованиями генетиков и иммунологов доказано, что ЦНС и иммунная система являются взаимосвязанными и взаимодействующими звеньями огромной системы, обеспечивающей оптимальный процесс адаптации в широком его понимании. Как показано в ряде научных исследований, дизрегуляция функционирования головного мозга под воздействием различных стрессоров, а также болезней, вовлекающих иммунную систему, обусловлена активацией различных звеньев клеточного иммунитета, взаимодействием иммунных клеток с различными рецепторами нейротрансмиттеров головного мозга, опосредующих соответствующие патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития психопатологических синдромов [19, 20].

В зарубежных научных публикациях последних лет в качестве биологической предрасположенности к развитию расстройств аутистического спектра рассматриваются генетические нарушения ферментов фолатного цикла [21] и митохондриальная патология [26]. Ученые считают, что экспрессию ядерных и митохондриальных генов может регулировать влияние факторов окружающей среды [22, 23]. Эпигенетические взаимодействия влияют на митохондриальные процессы, вызывают мутации в митохондриальной или ядерной ДНК, ферментах тканевого дыхания, необходимых для работы митохондрий, что в свою очередь может приводить к нарушению функционирования головного мозга и, как результат, когнитивным и поведенческим нарушениям [24, 25]. Итоги многочисленных исследований подтверждают изменения «энергетического метаболизма» в головном мозге детей с аутизмом, снижение клеточной энергии и запаса энергии в митохондриях, что приводит к развитию оксидативного стресса и нарушению клеточного дыхания [23, 26, 27].

Результаты исследований украинских ученых показали, что генетически детерминированный дефицит ферментов фолатного цикла приводит к развитию первичного иммунодефицита у 90% детей с РАС. Основой такого иммунодефицита является аномально малое количество натуральных киллеров (NK) и натуральных Т-киллерных лимфоцитов (NKT) [28, 29]. Авторы установили, что такая особенность иммунодефицита у детей с РАС ассоциирована с повышенной склонностью к развитию аутоиммунных осложнений [29, 30] и гиперчувствительности замедленного типа [29-31], к продукции аномально повышенного уровня аутоантител к мозговым антигенам. На магнитно-резонансных томограммах головного мозга у детей с РАС, ассоциированных с генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла, в 96% случаев были выявлены признаки лейкоэнцефалопатии различной степени тяжести [30, 31].

Генетик и биотехнолог Vandana Rai [32] индийского университета Purvanchal в своих научных исследованиях установила, что около 95% детей с расстройствами аутистического спектра имеют полиморфизмы генов фолатного цикла, которые могут рассматриваться не только как определенные факторы риска, но и как участники патогенетических процессов в развитии РАС, действуя через сложные метаболические процессы. В свою очередь группой исследователей из университета Ain Shams (Египет) полиморфизм гена MTHFR C677T был определен как генетический фактор риска развития РАС, при этом аллель гена MTHFR A1298C играет роль дополнительного отягощающего фактора [33].

Это обусловлено тем, что фолатный цикл является сложным каскадным процессом, продуктом которого является синтез метионина, необходимый для метилирования ДНК, рибонуклеиновой кислоты (РНК), синтеза белков и фосфолипидов. Дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В, а также мутации в генах фолатного цикла, обусловливающие нарушение процессов реметилирования (образования метионина из гомоцистеина), приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие, токсическому воздействию на ЦНС, нарушению процессов метилирования в клетках [34, 35].

По мнению ученых из дальнего зарубежья, накопление гомоцистеина в крови, обусловленное генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла, может приводить к нарушению развития головного мозга плода с развитием демиелинизации [35, 36].

Научный интерес представляют исследования, которые пытаются объяснить причину нарушений, связанных с неэффективностью применения фолиевой кислоты во время или перед планированием беременности как препарата, позволяющего снизить риск развития РАС, так и применяемого для коррекции аутистических симптомов у детей с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим полиморфизмом фолатного цикла [37-39].

Генетик Vincent Ramaekers в своих исследованиях обнаружил, что у детей с расстройствами аутистического спектра отмечается аномально низкая концентрация фолатов в спинномозговой жидкости, несмотря на нормальную концентрацию в сыворотке крови [40]. По мнению ряда ученых, нарушения функций митохондрий могут приводить к недостатку энергии аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) для активной транспортировки фолатов через гематоэнцефалический барьер [22, 26, 27, 34, 41,42]. Другие исследователи проблему метаболизма и транспорта фолиевой кислоты в головной мозг видят в недостаточном поступлении ее с пищей, а также с нарушением микробиоценоза кишечника у детей с РАС [43, 45]. Фолиевая кислота синтезируется кишечной флорой, в основном бифидобактериями, превотеллой и некоторыми видами лактобактерий [43, 44]. Ученые считают, что недостаток микробного разнообразия бифидо- и лактобактерий приводит к снижению продукции фолатов у детей с РАС [34, 43-45].

Однако новейшие исследования зарубежных ученых установили иную причину нарушений метаболизма фолатов у детей с расстройствами аутистического спектра [40, 46-49]. Было обнаружено, что у 89% детей с РАС в сыворотке крови имеются аутоантитела (FRA а) к фолат-ре- цептору а (FR а) [40, 41,46-48], который играет основную роль в доставке фолатов в головной мозг. Аутоантитела (FRA а) к фолат-рецептору а (FR а) нарушают транспорт фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер путем связывания с рецептором фолатов а (FR а). Отмечено, что аналогичные антитела к фолат-рецептору а (FR а) встречаются у матерей детей с расстройствами аутистического спектра [48, 49].

Эти исследования предполагают, что данные особенности метаболизма фолатов у детей с расстройствами аутистического спектра могут быть использованы в будущем для разработки схем индивидуализированного лечения.

Анализ литературных источников показал, что в странах ближнего и дальнего зарубежья современные научные исследования в основном посвящены вопросам генетических нарушений, поиску новых биомаркеров расстройств аутистического спектра, взаимосвязи иммунных нарушений с генетическим полиморфизмом ферментов фо- латного цикла у детей с РАС, митохондриальной дисфункции. Однако при большом количестве экспериментальных и клинических исследований, направленных на выяснение генетических, иммунных и биохимических механизмов патогенеза РАС, изучение степени выраженности аутистических признаков и описание клинических особенностей различных вариантов расстройств аутистического спектра в зависимости от полиморфизма генов фолатного цикла ограничены отдельными публикациями.

Так, в исследованиях группы ученых кафедры медицинской биологии университета Erciyes (Турция) показано, что у детей с РАС, которые имеют гомозиготный вариант гена MTHFR 677 (TT), обнаруживали больше поведенческих проблем, чем у тех, у кого отмечался (СС) вариант гена MTHFR 677. В клинической картине у детей с расстройствами аутистического спектра, имеющих гомозиготный вариант гена MTHFR 677 (TT), отмечались сложные стереотипные движения, аутоагрессия и разрушающее поведение [50].

генетический этиопатогенез расстройство аутистический

Заключение

В этиопатогенез расстройств аутистического спектра вовлекаются многие системы организма. По-видимому, расстройства аутистического спектра являются результатом сочетанного воздействия различных факторов, что соответствует современной биопсихосоциальной концепции развития психических расстройств.

Существенный вклад в развитие РАС вносят иммунные нарушения, влияющие на нейротрансмиттерные механизмы областей головного мозга, ответственные за формирование социально-коммуникативных способностей. В значительной части случаев данные иммунные нарушения являются результатом генетической патологии. Одним из путей реализации этого механизма является иммунодефицит, ассоциированный с генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла, митохо- дриальная патология с развитием оксидативного стресса, недостаток микробного разнообразия кишечника бифидо- и лактобактерий, наличие антител к фолат-рецептору a (FR а).

Остаются малоизученными особенности клинической картины и степень выраженности расстройств аутистического спектра, ассоциированных с генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла.

Литература

1. Simashkova N. (2013) Rasstrojstva autisticheskogo spectra u detej: nauchno-prakticheskoe rukovodstvo [Autism spectrum disorders in children: a practical manual]. Moscow: Author's Academy, 264 p. (in Russian)

2. Filippova N. (2014) Epidemiologiya autizma: sovremennyj vzglyad na problemy [Epidemiology of autism: a modern view on the problem]. Cocial'naya iklinicheskayapsihiatriya, no 24 (3), pp. 96-101.

3. Dokukina T., Marchuk S. (2016) Kliniko-epidimiologicheskie charakteristiki rasstroistv autisticheskogo spectra v Respublike Belarus [Clinical and epidemiological characteristics of autism spectrum disorders in the Republic of Belarus]. Vestnik Soveta molodix uchenix i specialistov Cheliabinskoi oblasti, vol. 3, no 2 (13), pp. 51-55.

4. Starcev A. (2015) Psihiatricheskaya pomoshch'naseleniyu RespublikiBelarus'(statisticheskiisbornik) [Psychiatric help to the population of the Republic of Belarus]. Minsk: Professional'nye izdaniya, pp. 7-8. (in Russian)

5. Bezgodova A., Zlokazova M. (2015) Etiopatogenez rasstrojstv autisticheskogo spektra. Sovremennye problemi [Etiopathogenesis of autism spectrum disorders. Modern problems]. Vyatskij medicinskij vestnik, no 2, pp. 25-28.

6. Grechanina O., Grechanina Yu., Bileckaya S. (2013) Autizm: metodicheskie rekomendacii [Autism: guidelines]. Kharkov, 66 p. (in Russian)

7. Vinogradova K. (2014) Ehtiologiya rasstrojstv autisticheskogo spectra [Etiology of autism spectrum disorders]. Sovremennayazarubezhnaya psihologiya, no 4 (3), pp. 112-131.

8. Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A. (2017) Environmental risk factors for autism: an evidencebased review of systematic reviews and meta-analyses. Molecular Autism, vol. 13, no 8, pp. 1-16.

9. Carter C.J., Blizard R.A. (2016) Autism genes are selectively targeted by environmental pollutants including pesticides, heavy metals, bisphenol A, phthalates and many others in food, cosmetics or household products. Neurochemistry International, vol. 101, pp. 83-109. doi: 10.1016/j.neuint.2016.10.011

10. Tiganov A., Vorsanova S., Jurov Ju., Jurov I. (2012) Nestabil'nost' genoma golovnogo mozga: ehtiologiya, patogenez i novye biologicheskie markyory psihicheskih boleznej [Genome instability in the brain: etiology, pathogenesis and new biological markers of mental illness]. VestnikRAMN, no 9, pp. 45-53.

11. Zelenova M., Vorsanova S., Yurov Yu., Vasin K., Shmitova N., Yurov I. (2018) Prioritizatsiya protsessov- kandidatov pri umstvennoi otstalosti i autizme na osnove dannih molekulyarnogo kariotipirovaniya o variatsiyah chisla kopi posledovatel'nostei DNK [Prioritization of candidate processes in mental retardation and autism based on molecular karyotyping data on variations in the number of copies of DNA sequences]. Mezhdunarodniizhurnalprikladnih i fundamental'nih issledovanii, no 3, pp. 100-104.

12. Heng H., Regan S. (2017) A systems biology perspective on molecular cytogenetics. Current Bioinformatics, vol. 12, no 1, pp. 4-10. doi: 10.2174/1574893611666160606163419

13. Yurov I., Vorsanova S., Zelenova M. (2015) Bioinformaticheskaya tehnologiya otsenki funktsional'nih posledstvii genomnih variatsii [Bioinformatic technology for evaluation of functional consequences of genomic variations]. Fundamental'nie issledovaniya, no 2-19, pp. 4209-4214.

14. Vorsanova S., Yurov I., Demidova I., Kravets V., Yurov Yu. (2016) Tsitogenetika i molekulyarnaya tsitogenetika autizma [Cytogenetics and molecular cytogenetics of autism]. Moscow: Publishing house of the Academy of natural Sciences, 144 p. (in Russian)

15. Vorsanova S., Yurov Yu., Yurov I. (2017) Neurogenomic Pathway of Autism Spectrum Disorders: Linking Germ line and Somatic Mutations to Genetic-Environmental Interactions. Current Bioinformatics, vol. 12, no 1, pp. 19-26. doi: 10.2174/1574893611666160606164849

16. Kraan C.M., Godler D.E., Amor D.J. (2018) Epigenetics of fragile X syndrome and fragile X-related disorders. Developmental medicine and child neurology. Available at: https://onlinelibrary.wiley.com/ doi:10.1111/ dmcn.13985 (accessed 17 august 2018).

17. Dokukina T., Marchuk S., Gajdukevich I., Sergeev G. (2016) Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika rasstroistv autisticheskogo spectra [Molecular genetic diagnostics of autism spectrum disorders]. Vestnik Soveta molodih uchyonihi ispetsialistov Chelyabinskoi oblasti, vol. 3, no 2 (13), pp. 46-50.

18. Trifonova E., Hlebodarova T., Gruntenko N. (2016) Autizm kak proyavlenie narusheniya molekulyarnih mehanizmov regulyatsii razvitiya i funktsii sinapsov [Autism as a manifestation of violations of the molecular mechanisms of regulation of the development and functions of synapses]. Vavilovskii zhurnal genetiki i selektsii. vol. 6, no 20, pp. 959-967.

19. Zabozlaeva I., Telesheva L., Malinina E. (2015) Pokazateli immuniteta u detej s autisticheskimi rasstrojstvami [Immunological indicators in children with autism spectrum disorders]. Yraliski medicinskij zhurnal, vol. 2, no 9 (18), pp. 26-29.

20. Shmakova O., Androsova L., Shmakova A., Otman I., Kljushnik T. (2015) Kliniko-immunologicheskie korrelyacii u detej i podrostkov s hronicheskimi psihicheskimi rasstrojstvami vne obostreniya [Clinical and immunological correlations in children and adolescents with chronic mental disorders without exacerbation]. Psihiatriya, no 1 (65), pp. 17-23.

21. Naushad S.M., P. Sai S., Venkat B., Chintakindi K.P., Tajamul H., Salman A.A., Usha N., Akella R.R.D. (2016) Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatric Genetics, vol. 26, no 6, pp. 281-286.

22. Niyazov D.M., Kahler S.G., Frye R.E. (2016) Primary mitochondrial disease and secondary mitochondrial dysfunction: importance of distinction for diagnosis and treatment. Mol. Syndromol., no 7 (3), pp. 122-137. doi:10.1159/000446586

23. Rossignol D.A., Frye R.E. (2012) A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol Psychiatry, vol. 17, no 4, pp. 389-401. doi:10.1038/mp.2011.165

24. Shahjadi S., Arif S.K., Mesbah U.A. (2017) Mitochondrial dysfunction in early diagnosed autism spectrum disorder children. J Dhaka Med Coll., vol. 1, no 26, pp. 7-43. doi:10.3329/jdmc.v26i1.34000

25. Khemakhem A.M., Frye R.E., El-Ansary A., Al-Ayadhi L., Bacha A.B. (2017) Novel biomarkers of metabolic dysfunction is autism spectrum disorder: potential for biological diagnostic markers. Metab. Brain. Dis., vol. 32, no 6, pp. 1983-1997. doi:10.1007/s11011-017-0085-2

26. Shannon R., Dmitriy M. Niyazov., Daniel A. Rossignol., Michael Goldenthal., Stephen G. Kahler., Richard E. Frye. (2018) Clinical and molecular characteristics of mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder. Molecular Diagnosis and Therapy, vol. 22, no 5, pp. 571-593. doi:10.1007/s40291-018-0352-x

27. Frustaci A., Neri M., Cesario A., Adams B.J., Domenici E., Bernardo D.B., Bonassi S. (2012) Oxidative stress- related biomarkers in autism: systematic review and meta-analyses. Free Radical Biology and Medicine, vol. 52, pp. 2128-2141. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.011

28. Mal'cev D.V. (2015) Deficit prirodnih kilernih T-klitin [Deficiency of natural killer T-cells]. Ukrainskijmedicinskij zhurnal, no 1 (105), pp. 65-70.

29. Mal'cev D., Nedopako Ja. (2013) Deficit prirodnih kileriv: geterogennist', klinika, diagnostika, likuvannya, klinichni prikladi [Deficiency of natural killers: heterogeneity, clinic, diagnostics, treatment, clinical examples]. Ukrainski jmedicinskijzhurnal, no 2 (94), pp. 129-142.

30. Mal'tsev D. (2016) Rasstroistvaspectraautizma udeteisdefitsitom folatnogo tsikla [Autism spectrum disorders in children with folate cycle deficiency]. Kyiv: Center of educational literature, 136 p.

31. Mal'tsev D., Evtushenko S. (2016) Effektivnost' vysokodozovoj vnutrivennoj immunoglobulinotnrapii u detej s rasstrojstvami autisticheskogo spektra, associirovannymi s geneticheskim deficitom fermentov folatnogo cikla [Effectiveness of high-dose intravenous immunoglobulinotherapy in children with autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes]. Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal, no 2 (80), pp. 35-48.

32. Vandana R. (2016) Association of methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) gene C677T polymorphism with autism: evidence of genetic susceptibility. Metab. Brain. Dis., vol. 31, no 4, pp. 727-735. doi: 10.1007/ s11011-016-9815-0

33. Farida El-baz, Mohammed Abd El-Aal, Tarek M.K., Abdelrahim A.S., Amr. A.O. Shawky, R.M., El-baz F, Kamal T.M., Elhossiny R.M., Ahmed M., El. Nady G.H. (2017) Study of the C677T and 1298AC polymorphic genotypes of MTHFR Gene in autism spectrum disorder. Electronic Physician, vol. 9, no 9, pp. 5287-5293. doi:10.19082/5287

34. Richard E.F., John C.S., Edward V.Q. (2017) Folate metabolism abnormalities in autism: potential biomarkers. Biomark. Med., vol. 8, no 11, pp. 1-13.

35. Jozefczuk J., Kasprzycka W., Czarnecki R., Graczyk A. Jozefczuk P., Krzysztof M., Lampart U. (2017) Homocysteine as a diagnostic and etiopathogenic factor in children with autism spectrum disorder. J Med Food, vol. 20, no 8, pp. 744-749. doi: 10.1089/jmf.2016.015

36. Marseglia L.M., Nicotera A., Salpietro V., Giaimo E., Cardile G., Bonsignore M., Alibrandi A., Caccamo D., Manti S., D'Angelo G., Mami C., Di Rosa G. (2015) Hyperhomocysteinemia and MTHFR polymorphisms as antenatal risk factors of white matter abnormalities in two cohorts of late pre term and full term newborns. Oxid. Med. Cell. Longev., vol. 2015, article ID 543134, 8 pages. doi: 10.1155/2015/543134

37. Zhilyaeva Zh., Al'bitskaya L., Kasimova T. (2016) Vzaimosvyaz' priema folatov v I i III trimestrah beremennosti s nalichiem rasstroistv autisticheskogo spektra u potomstva [The relationship of folate intake in the 1^st and 3^rd trimesters of pregnancy with the presence of autism spectrum disorders in offspring]. Meditsinski ial'manah, no 5(45), pp. 200-203.

38. Ornoy A., Weinstein- Fudim L., Ergaz Z. (2016) Genetic syndromes, maternal diseases and antenatal factors associated with autism spectrum disorders (ASD). Frontiers in Neuroscience, vol. 10, no 316, pp. 1-21. doi: 10.3389/fnins.2016.00316

39. DeVilbiss E., Gardner M.R., Newschaffer J.C., Lee K.B. (2015) Maternal folate status as a risk factor for autism spectrum disorders: a review of existing evidence. British Journal of Nutrition, vol. 114, pp. 663-672. doi:10.1017/S0007114515002470

40. Ramaekers V.T. (2018). Genetic assessment and folate receptor autoantibodies in infantile-onset cerebral folate deficiency (CFD) syndrome. Molecular Genetics and Metabolism, vol. 124, no 1, pp. 87-93. doi:10.1016/j. ymgme. 2018.03.001

41. Ankuri D., Sequeira J.M., Quadros E.V. (2016) The metabolic basis for developmental disorders due to defective folate transport. Biochimie, vol. 126, pp. 1-12. doi: 10.1016/j.biochi.2016.02.012

42. Delhey L.M. (2017) The effect of mitochondrial supplements on mitochondrial activity in children with autism spectrum disorder. J. Clin. Med., vol. 6 (2), no 18, pp. 18-25.

43. Hirosuke S., Toshitaka O., Nanami H., Fumiaki A., Jin-Zhong Xiao (2015) Differences in folate production by bifidobacteria of different origins. Biosci. Microbiota Food Health, vol. 34, no 4, pp. 87-93. doi:10.12938/ bmfh.2015-003

44. Slattery J., Macfabe D.F., Frye R.E. (2016) The significance of the enteric microbiome on the development of childhood disease: a review of prebiotic and probiotic therapies in disorders of childhood. Clin. Med. Insight. Pediatr., vol.10, pp. 91-107. doi: 10.4137/CMPed.S38338

45. Ruth A.L., Savidge T.C., Williams K.C. (2016) The Brain-Gut-Microbiome Axis: What role does it play in autism spectrum disorder? Current Developmental Disorders Reports, vol. 3, no 1, pp. 75-81. doi.org/10.1007/s40474- 016-0077-7

46. Frye R.E., Delhey L., Slattery J., Tippett M., Wynne R., Rose S., Kahler S.G., Bennuri S.C., Melnyk S., Sequeira J.M., Quadros E.V. (2016) Blocking and binding folate receptor alpha autoantibodies identify novel autism spectrum disorder subgroups. Frontiers in Neuroscience, vol. 10, no 80, pp. 1-10. doi: 10.3389/fnins.2016.00080

47. Desai A., Sequeira J.M., Quadros E.V. (2016). Prevention of behavioral deficits in rats exposed to folate receptor antibodies: Implication in autism. Molecular Psychiatry Association, vol. 22, pp. 1291-1297. doi: 10.1038/mp.2016.153

48. Jiaxiu Z., Aiping L., Fusheng H., Ya. J., Shaoming Z., Ruihuan Xu, Hailiang Guo, Wenhao Zhou, Mingbang W., Qiufen Wei (2018) High prevalence of serum folate receptor autoantibodies in children with autism spectrum disorders. Biomarkers, vol. 23, no 6, pp. 1-3. doi: 10.1080/1354750X.2018.1458152

49. Quadros E.V., Sequeira J.M., Brown T.W., Mevs C., Marchi E., Flory M., Jenkins E.C., Milen T.V., Cohen I.L. (2018) Folate receptor autoantibodies are prevalent in children diagnosed with autism spectrum disorder, their normal siblings and parents. International Society for Autism Research (INSAR), vol. 11, no 5, pp. 707-712. doi: 10.1002/aur.1934

50. Sener E.F., Oztop D.B., Ozkul Y. (2014) MTHFR Gene C677T polymorphism in autism spectrum disorders. Genetics Research International, vol. 2014, article ID 698574, 5 p. doi:10.1155/2014/698574

Размещено на Allbest.ru