Влияние полиморфизма ABCB1 на профиль эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Размещено на http://www.allbest.ru/

Влияние полиморфизма ABCB1 на профиль эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Флувоксамин используется для лечения пациентов с депрессивными расстройствами. Немалая доля пациентов данной группы не отвечают должным образом на терапию флувокса- мином, при этом у многих отмечается развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) типа А. По результатам ранее проводимых исследований показано, что в биотрансформации флувоксамина принимает участие P-gp, активность которого в высокой степени зависит от полиморфизма кодирующего его гена. Целью исследования было изучение влияния полиморфизма гена ABCB1 на эффективность и безопасность терапии флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью.

В исследование было включено 119 пациентов мужского пола с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью (возраст 38,5±15,8 года). В качестве терапии использовали флувоксамин в дозе 123,9±51,6 мг/сут. Оценка профиля эффективности производилась с помощью психометрических шкал. Профиль безопасности оценивался с помощью валидизированной шкалы UKU Side-Effect Rating Scale. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

По результатам исследования не были получены статистически значимые результаты в показателях оценки эффективности и безопасности. Баллы по шкале HAMD в концу курса терапии: (CC) 2,0 [1,0; 3,2], (CT) 2,0 [1,0; 4,0] и (TT) 2,0 [1,0; 3,0], p=0,686; по шкале UKU: (CC) 6,0 [5,0; 6,0], (CT) 6,0 [6,0; 7,0] и (TT) 6,5 [6,0; 7,0], p=0,008.

В исследовании на группе из 119 пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, было продемонстрировано отсутствие влияния полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 (rs1045642) на показатель клинической эффективности и безопасности флувоксамина.

Ключевые слова: флувоксамин, ABCB1, фармакогенетика, биотрансформация, персонализированная медицина, депрессивные расстройства, алкогольная зависимость.

According to the results of the study, statistically significant results were not obtained in terms of evaluating the effectiveness and safety. HAMD scores at the end of the course of therapy were the following: (CC) 2.0 [1.0; 3.2], (CT) 2.0 [1.0; 4.0] and (TT) 2.0 [1.0; 3.0], p=0.686; on the UKU scale: (CC) 6.0 [5.0; 6.0], (CT) 6.0 [6.0; 7.0] and (TT) 6.5 [6.0; 7.0], p=0.008.

In the study of a group of 119 patients with depressive disorders, comorbid with alcohol addiction, the absence of the effect of 3435C>T polymorphism of the ABCB1 gene (rs1045642) on the clinical effectiveness and safety of fluvoxamine was demonstrated. полиморфизм флувоксамин пациент с депрессивный

Гликопротеин P (P-glycoprotein, P-gp) участвует в фармакокинетике многих лекарств, используемых в психофармакотерапии пациентов с депрессивными расстройствами [9]. При этом ген, кодирующий ABCB1, является высокополиморфным, что может оказывать влияние на активность P-gp - как повышать ее, так и понижать [13]. Изменение активности может приводить к изменению скорости элиминации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств (ЛС) субстратов, что в свою очередь может сказываться на их эффективности и безопасности [6]. Выделяют 4 группы метаболизаторов: «экстенсивные» (распространенные) (extensive metabolizers) - с нормальной скоростью метаболизма; «медленные» (poor metabolizers), имеющие мутации в гене ABCB1, приводящие к значительному снижению активности кодируемого белка и замедлению метаболизма ЛС-субстратов, что может приводить к возрастанию риска развития НЛР; «промежуточные» (intermediate metabolizers): имеют мутацию только в одной гомологичной хромосоме, что снижает активность P-gp, но не настолько выражено, как у медленных метаболизаторов; «ультрабыстрые» (ultra-rapid metabolizers) - обладают генетически детерминированной высокой активностью P-gp, что приводит к ускорению элиминации ЛС-субстратов и снижению терапевтической эффективности [1].

Цель исследования

Оценить влияние полиморфизма гена ABCB1 на профиль эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью.

Материалы и методы

Клиническая характеристика испытуемых. В исследовании принимали участие 119 пациентов мужского пола (средний возраст - 38,52±15,80 года). Критерии включения в исследование: «F32.x Депрессивный эпизод», а также наличие коморбидного диагноза и «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя». Синдром зависимости средней стадии неосложненный. Воздержание в условиях, ограничивающих потребление алкоголя (F.10.212)»; наличие подписанного информированного согласия; терапия, содержащая флувоксамин, длительностью 16 дней, монотерапия. Критерии исключения: наличие других психических расстройств; наличие выраженных соматических расстройств (за исключением алкогольного гепатита и токсической энцефалопатии); применение в терапии иных психотропных препаратов; клиренс креатинина <50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; возраст 75 лет и более; наличие противопоказаний к применению флувоксамина.

Оценка эффективности и безопасности терапии. Для оценки эффективности флувоксамина применяли международные психометрические шкалы: Пенсильванская шкала патологического влечения (Pennsilvanian Alcohol Craving Scale - PACS) [4], Визуально-аналоговая шкала оценки влечения к алкоголю (ВАШ), Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression - CGI) [3], Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) [17], Шкала депрессии Гамильтона (HAMD) [5]. Профиль безопасности исследовали с помощью шкал оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale - UKU) [7]. Исследование пациентов проводили на 1-й, 9-й и 16-й день терапии, включавшей флувоксамин.

Генотипирование. Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную на 16-е сутки после начала применения флувоксамина в вакуумные пробирки VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) 3435C>T гена ABCB1 (rs1045642) использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторах «Dtlite» компании «ДНК- Технология» (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и наборы «SNP-Скрин» ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе «SNP-Скрин» использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно определять сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции.

Локальный этический комитет. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол № 6 от 16.05.2017).

Описание статистического анализа. Статистический анализ результатов исследования проводили методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ Statsoft Statistica v. 10.0 (Dell Statistica, Tulsa, OK, USA). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро - Уилка. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (при статистической мощности свыше 80 %). Для сравнения двух выборок непрерывных независимых данных использовали U-тест Манна - Уитни, учитывающий ненормальный характер распределения данных, с дальнейшей коррекцией полученных p-value с помощью теста Бенджамини - Хохберга, ввиду проведения процедуры множественного сравнения. Анализ нескольких выборок данных непрерывного типа производили с помощью H-теста Крускала - Уоллиса. Корреляционный анализ проводился с помощью непараметрического теста Спирмена, учитывающего ненормальный характер распределения выборок. Данные в работе представлены в виде медианы и интерк- вартильного размаха (Me [Q1; Q3]), либо в случае нормального характера их распределения - среднего арифметического и стандартного отклонения (Mean ± SD).

Результаты и обсуждение

По результатам генотипирования ABCB1 по полиморфному маркеру 3435C>T (rs1045642) у 119 испытуемых были получены следующие данные:

¦ количество пациентов, являющихся носителями генотипа CC, составило - 28 (23,5%);

¦ количество пациентов, являющихся носителями генотипа CT, составило - 63 (52,9%);

¦ количество пациентов, являющихся носителями генотипа TT, составило - 28 (23,5%).

Распределение генотипов соответствовало закону Харди - Вайн- берга для европейской популяции (результат теста Chi2 = 0,41, p-value = 0,52).

Результаты анализа данных психометрических шкал (PACS, ВАШ, CGI, HADS, HAMD) и шкалы оценки побочного действия ЛС (UKU) для пациентов, получавших флувоксамин на 1-й, 9-й, и 16-й дни исследования, представлены в табл. 1-3 соответственно.

Таблица 1

Данные психометрических шкал и шкалы оценки выраженности НЛР у пациентов, получавших флувоксамин на 1-й день исследования

Table 1