Ингибиторы матричных биосинтезов: лекарственные препараты, яды и бактериальные токсины

Размещено на http://allbest.ru

Ингибиторы матричных биосинтезов: лекарственные препараты, яды и бактериальные токсины

Подавление матричных биосинтезов может быть достигнуто путём:

? структурной модификации матрицы и рибосом;

? инактивации ферментов;

? снижения синтеза исходных субстратов (НТФ и дНТФ)

Остановка любого из матричных биосинтезов опасна для клеток и может вызвать их гибель, поэтому многие ингибиторы матричных биосинтезов являются ядами для организма человека.

1. Ингибиторы репликации - противоопухолевые препараты

Антибиотики, взаимодействующие с ДНК, нарушают её матричную функцию и вызывают подавление процессов репликации и транскрипции. Их используют для лечения злокачественных новообразований и называют противоопухолевыми препаратами. Дауномицин, доксорубицин и некоторые другие взаимодействуют с молекулой ДНК таким образом, что циклическая структура этих антибиотиков встраивается («интеркалирует») между парами оснований G:::C, а углеводный компонент занимает малую бороздку ДНК. Это ведет к локальному изменению структуры ДНК и ингибированию репликации и транскрипции.

К «интеркаляторам» относят также антибиотик актиномицин D, блокирующий синтез ДНК и РНК у про- и эукариот. Это соединение слишком токсично, чтобы использовать его в клинических целях, но его широко используют в научно-исследовательской работе для изучения процессинга первичных транскриптов РНК. Избирательность действия противоопухолевых антибиотиков невелика и обеспечивается более высокой по сравнению с нормальными клетками скоростью синтеза ДНК и РНК, а также повышенной проницаемостью клеточных мембран опухолевых клетокдля метаболитов. В то же время эти соединения токсичны для быстроделящихся нормальных клеток организма, таких как стволовые клетки кровеносной системы, клетки слизистой оболочки желудка и кишечника, фолликулов волос. В последние годы проводятся исследования по созданию препаратов, обеспечивающих доставку ингибитора только в опухолевые клетки. Это достигается связыванием цитотоксических антибиотиков с белками, рецепторы к которым имеются главным образом на опухолевых клетках.

К препаратам, останавливающим репликацию, относят алкилирующие агенты и ингибиторы ДНК-топоизомеразыII. Известно, что транскрипция некоторых генов возможна лишь при определенном уровне суперспирализации матрицы.

2. Ингибиторы транскрипции и трансляции - антибактериальные препараты

К ингибиторам матричных синтезов, оказывающим противобактериальное действие, относятся вещества, блокирующие синтез РНК или белка. В эту группу входит широко применяемый в клинике рифампицин, получаемый на основе природного антибиотика рифамицина. Антибиотики из семейства рифамицинов ингибируют только бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, связываясь с в-субъединицей фермента и препятствуя инициации транскрипции. Их применяют для лечения туберкулеза, т.к. эти препараты влияют на работу ядерных РНК-полимераз эукариотических клеток.

Большая группа антибиотиков является ингибиторами трансляции: тетрациклины, эритромицин, пуромицин, хлорамфеникол и аминогликозиды. Так, один из наиболее известных аминогликозидов стрептомицин ингибирует инициацию синтеза белка у прокариот, и вызывает ошибки в прочтении информации, закодированной в мРНК. Его часто назначают при лечении инфекционных заболеваний сердца. К антибиотикам широкого спектра действия относят тетрациклины. Они связываются с 30 S субъединицей рибосомы и блокируют присоединение аминоацил-тРНК в А-центр рибосомы, тем самым нарушая элонгацию полипептидной цепи. Тетрациклины эффективны в отношении возбудителей многих болезней. Левомицетин (хлорамфеникол) также относится к антибиотикам широкого спектра действия. Он ингибирует синтез белка за счет присоединения к 50 S субъединицы рибосомы, подавляя пептидилтрансферазную активность.

Пенициллины и цефалоспорины относят к группе в-лактамазных антибиотиков, продуцируемых плесенью штамма Penicillum. В структуре этих молекул присутствует реакционно-способное в-лактамное кольцо, вызывающее ингибирование синтеза клеточных стенок у грамотрицательных микроорганизмов. Действие этих антибиотиков направлено на фермент, обеспечивающий образование поперечных связей в структуре белков клеточной стенки бактерий. Необратимое ингибирование активности этого фермента ведет к образованию измененных клеточных стенок и гибели бактерий в процессе размножения. Надо сказать, что препараты антибактериальной группы отличаются высокой избирательностью, сравнительно мало токсичны для человека. Это объясняется различиями в структуре РНК-полимераз, РНК и белков рибосом в эукариотических и прокариотических клетках.

3. Вирусы и токсины - ингибиторы матричных синтезов в эукариотических клетках

Вирусы. Генетический материал вирусов представлен молекулой ДНК или РНК. Он, как правило, невелик и содержит информацию лишь о некоторых специфических белках и ферментах, необходимых для репродукции вируса (например, вирусов оспы, гриппа, полиомиелита, гепатита). Вскоре после заражения с высокой скоростью начинается синтез вирусных ДНК, РНК и белков с использованием ферментов и белков, субстратов и источников энергии клетки хозяина. При этом в инфицированных клетках прекращается синтез нуклеиновых кислот и белков, свойственных организму хозяина. Репродукция вирусных частиц идет вплоть до гибели зараженной клетки.

Токсины. Причиной гибели людей при отравлении бледной поганкой Amanitaphalloides является токсин -б-Аманитин, который содержится в теле гриба и вызывает необратимую дисфункцию печени и почек. Высокая токсичность этого соединения для человека связана с тем, что оно ингибирует эукариотические РНК-полимеразы, в особенности РНК-полимеразу II, которая отвечает за синтез мРНК. Для б-АманитинаLD50 (доза peros, при которой погибает 50% лиц, получивших токсин), составляет 0,1 мг/кг массы тела.

У человека развитие некоторых бактериальных инфекций сопровождается ингибированием матричных синтезов. Наиболее изученный пример - ингибирование синтеза белков в клетках слизистой оболочки зева и гортани энтеротоксином возбудителя дифтерии Corynebacterium diphtheriae. Этот энтеротоксин в организме человека подвергается гидролитическому расщеплению. Образуется фрагмент, являющийся специфическим ингибитором трансляции у эукариот. Он обладает ферментативной активностью и катализирует АДФ-рибозилирование - перенос остатка АДФ-рибозы с NAD+ на ОН-группу остатка серина в молекуле фактора элонгации EF2. Инактивация фактора ингибирует продвижение рибосомы по мРНК на стадии транслокации. В результате растущая пептидная цепь остается в аминоацильном центре рибосомы, биосинтез белков в инфицированных клетках слизистой зева и гортани прекращается. С действием токсина связаны основные симптомы дифтерии.

4. Интерфероны

Интерфероны - небольшие белки (гликопротеины), состоящие примерно из 160 аминокислотных остатков. Они секретируются некоторыми клетками позвоночных в ответ на заражение вирусами и препятствуют распространению вирусной инфекции. Этот класс белков синтезируется в исключительно малых количествах: от нанограммов (10-9 г) до пикограммов (10-12 г), но является очень активным неспецифическим противовирусным агентом (106-109 единиц антивирусной активности на 1 мг белка). Это соответствует способности 1 молекулы интерферона защищать от инфекции 1 клетку.

Некоторые компоненты вирусных частиц (например, двухцепочечная РНК) индуцируют синтез, по крайней мере, 3 типов интерферонов. У человека имеются 14 генов, кодирующих б-интерфероны, которые продуцируются В-лимфоцитами и макрофагами, 5 генов в-интерферонов, обеспечивающих образование соответствующих белков фибробластами, и 1 ген г-интерферона, экспрессия которого идёт в Т-лимфоцитах.

Связываясь с рецепторами на плазматической мембране зараженных клеток, эти белки, подобно белковым гормонам, стимулируют синтез ферментов, способных разрушать мРНК вирусов и прекращать синтез белков на рибосомах, препятствуя тем самым экспрессии вирусных генов в клетках эукариот.

Исследование механизма действия интерферона показало, что они:

1. Ингибируют синтез белков, необходимых для репликации вирусов;

2. Стимулируют синтез фермента олигонуклеотидполимеразы, катализирующего образование небольших количеств коротких олигоаденилатов: 2?, 5?-олиго(А). Эти олигонуклеотиды являются активаторами рибонуклеазы - фермента, расщепляющего матричные и рибосомные РНК, что ведет к прекращению синтеза белка и гибели инфицированных клеток;

3. Стимулируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует и, тем самым, активирует фактор инициации трансляции IF2 и, таким образом, прекращает работу белок-синтезирующего аппарата.

В результате синтез всех белков в инфицированных клетках прекращается. Клетки погибают, но вместе с ними останавливается размножение вирусов, и начинается выздоровление. Таким образом, жертвуя небольшим количеством клеток, организм защищает себя от болезни.

В настоящее время интерфероны, полученные промышленным путем с использованием техники клонирования генов, широко используют при лечении обычной простуды, гриппа, полиомиелита, ветряной оспы, герпеса, вируса гепатита и других инфекций. Хорошие результаты показывает использование интерферонов в терапии некоторых видов злокачественных опухолей, главным образом, гемобластозов.

противоопухолевый антибактериальный интерферон ингибиторы матричный

Размещено на Allbest.ru