Генетика розладу загальної тривожності

Петрушов А.В., к.м.н., доцент

V. Pomohaibo, O. Berezan, A. Petrushov. Genetics of generalized anxiety disorder

The essential feature of generalized anxiety disorder (GAD) is excessive anxiety and worry about various spheres of own life. Its prevalence ranges from 0,4% to 3,6%. The genetic share of GAD is about 32%. The rest is an influence of environmental factors, of which the most significant are childhood adversities and parental overprotection. In consequence of such features the genetic study of GAD is very difficult.

All these results should be taken quite critically. First, the study was carried out on a statistically small samples of a few hundred people. Second, the results of these studies were not confirmed by other authors for samples of a few thousand people. GAD problems remain relevant and requires further intense research efforts.

Keywords: general anxiety disorder, genetic research, neurotransmitters, candidate genes.

Постановка проблеми

Розлад загальної тривожності (РЗТ; generalized anxiety disorder, GAD) є одним із поширених серед ментальних захворювань, які входять у групу «Розлади тривожності» (American Psychiatric Association, 2013). Крім РЗТ ця група включає розлад тривожності ізоляції (separation anxiety disorder), селективний мутизм (selective mutism), специфічну фобію (specific phobia), розлад тривожності спілкування (social anxiety disorder), панічний розлад (panic disorder), напад паніки (panic attack specifier), агорафобію (agoraphobia), розлад медикаментозної тривожності (substance/medication-induced anxiety disorder), розлад тривожності, викликаний іншими медичними чинниками (anxiety disorder due to another medical condition), інший особливий розлад тривожності (other specified anxiety disorder) та розлад невизначеної тривожності (unspecified anxiety disorder). Усі ці 12 розладів характеризуються ознаками надмірного страху, хвилювання і тривожності, які впливають на поведінку.

Визначальними особливостями РЗТ є стійка надмірна тривожність і переживання стосовно обставин різних сфер власного життя - сім'ї, роботи, навчання тощо, які вважаються важкими для контролю. Крім того, пацієнти відчувають психічну і м'язову напруженість, дратівливість, легку слабкість, нездатність концентрувати увагу, запаморочення, порушення сну. Ці симптоми можуть тривати до 6 місяців. РЗТ є досить поширеним ментальним розладом з частотою в генеральній популяції, яка варіює в межах 0,4-3,6%. Ризик захворювання протягом життя складає 9,0%. У жінок РЗТ трапляється вдвічі частіше, ніж у чоловіків. Максимум розладу припадає на середній вік і в наступні роки поступово зменшується. Етнічні європейці нездужають на РЗТ частіше, ніж представники інших рас. Крім того, ознаки розладу частіше мають громадяни розвинених країн, ніж нерозвинених (American Psychiatric Association, 2013).

Давно було помічено, що РЗТ має тенденцію локалізуватися в окремих родинах, що свідчило про генетичну природу розладу. При цьому родичі першого рівня спорідненості з пробандом ризикують захворіти у 6 разів частіше, ніж особи в контрольних вибірках. Успадковуваність РЗТ, визначена на основі близнюкового аналізу, становить близько 32% (Perez, Otowa, Roberson-Nay, & Hettema, 2013). Це свідчить про те, що майже третина випадків розладу має генетичну природу. Решта припадає на чинники навколишнього середовища, із яких найбільш вагомими вважаються дитячі страждання та надмірна опіка батьків. Впливу екологічних чинників не виявлено (American Psychiatric Association, 2013).

За рядом ознак РЗТ часто накладається на понад 100 інших розладів та захворювань, серед яких дістимія, шизофренія, інші розлади тривожності, паранойя, панічний розлад, розлад соціальної тривожності та інші (MalaCard: The Human Disease Database, 2017). Унаслідок цього, в більшості випадків дуже важко чітко ідентифікувати захворювання, що надзвичайно утруднює його дослідження, особливо генетичні.

Дана публікація продовжує нашу серію оглядів з генетики ментальних розладів людини (Pomohaibo, Berezan, & Petrushov, 2017; 2018a; 2018b; 2018c; 2019a; 2019b, 2020).

Мета статті полягає в теоретичному аналізі результатів сучасних досліджень генетичних механізмів розладу загальної тривожності.

генетичний нейротрансмітер головний мозок тривожність

Аналіз основних досліджень та публікацій

Можна з впевненістю стверджувати, що дослідження генетичного зчеплення РЗТ не проводилися, оскільки відсутні публікації на цю тему.

Деяка увага приділялася пошукам кандидатних генів схильності до цього розладу, пов'язаних із нейротрансмітерами головного мозку. На цей час запропоновано понад 20 кандидатних генів РЗТ, у тому числі 13 з них - на сайті MalaCard: The Human Disease Database (MalaCard: The Human Disease Database, 2017).

Розглянемо деякі з цих генів з використанням першоджерел та даних сайтів GeneCards та MalaCards (GeneCards: The human gene database, 2017, MalaCards: The human disease database, 2017).

Перша спроба ідентифікації кандидатних генів РЗТ була здійснена у 1998 р. D.C. Rowe з колегами (США), які виявили незначний зв'язок зміни кількості тандемних повторів (ЗКТП; variable number tandem repeat, VNTR) у гені транспортера дофаміну DAT1 (сучасний символ SLC6A3; 5p15.33) із якісними ознаками РЗТ (Rowe et al., 1998). Тандемні повтори фрагментів розміром 40 bp були розташовані в нетранслюючому регіоні 3'UTR гена. Спостерігалося підсилення симптомів розладу при зростанні кількості повторів до 10 і більше. Ген SLC6A3 максимально експресується в головному мозкові. Продукт гена обмежує дію дофаміну, повертаючи його із синапсу до пресинаптичної зони. Ген SLC6A3 також причетний до понад 60 інших захворювань, серед яких аутизм, біполярний розлад, шизофренія, розлад нав'язливих станів, дефіцит уваги з гіперактивністю тощо.

У наступному році подібний результат з високою достовірністю був одержаний K. Ohara з колегами стосовно гена 5-HTT (сучасний символ SLC6A4; 17q11.2) (Ohara et al., 1999). При цьому тандемні повтори мали розмір 17 bp і були розташовані в другому інтроні гена. Ген SLC6A4 кодує мембранний білок, який обмежує дію серотоніну шляхом повернення його із синапсу в пресинаптичній нейрон. Він причетний також до понад 80 захворювань, серед яких розлад нав'язливих станів, глибока депресія, аутизм, біполярний розлад, шизофренія, дефіцит уваги з гіперактивністю, наркоманійна залежність та інші.

Пізніше A. Tadic з колегами виявили значний зв'язок між РЗТ та однонуклеотидним поліморфізмом T941G (rs6323) у екзоні 8 гена MAOA (Xp11.3) (Tadic et al., 2003). Цей ген кодує мітохондріальний фермент моноаміноксидазу А, який каталізує окислення моноамінів таких як дофамін, серотонін і адреналін. Моноаміноксидаза А відіграє важливу роль у метаболізмі центральної нервової системи та інших тканин тіла. Ген MAOA пов'язаний також із понад 60 захворюваннями, серед яких аутизм, біполярний розлад, шизофренія, розлад нав'язливих станів, дефіцит уваги з гіперактивністю, наркоманійна залежність тощо. У промоторі цього ж гена J. Samochowiec з колегами виявили причетність до РЗТ зростання кількості тандемних повторів 30 bp послідовностей понад 3 (Samochowiec et al., 2004).

У дослідженні J.S. You з колегами показано достовірну причетність до РЗТ коротких алелів гена 5-HTT (SLC6A4), але не підтверджено присутність ЗКТП у цьому гені (You, Hu, Chen, & Zhang, 2005), показану японськими авторами (Ohara et al., 1999). Короткий алель 5-HTT містить у інтронному регіоні 5-HTTLPR поряд із промотором 14 тандемних повторів 22 bp проти норми 16. Група американських психіатрів на чолі з J.M. Hettema, за результатами своїх досліджень запропонувала ще три кандидатні гени РЗТ - GAD1, HTR1A та COMT (Hettema et al., 2006; 2008а; 2008b).

Для ідентифікації гена GAD1 (2q31.1) було використано 6 маркерів у вигляді ОНП, які локалізовані в інтронах та екзонах і можуть згрупуватися у високо ризиковий гаплотип (Hettema et al., 2006). Достовірне співвідношення шансів (OR, odds ratio) показали 3 із цих ОНП: rs2241165 (OR = 1,29), rs2058725 (OR = 1,32) і rs3791850 (OR = 1,41), локалізовані в інтронах гена. Ген GAD1 кодує декарбоксилазу глютамінової кислоти 1, яка прискорює синтез гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) із L-глютамінової кислоти і експресується практично в усіх тканинах тіла. ГАМК є найважливішим гальмівним нейротрансмітером центральної нервової системи. Крім РЗТ він причетний до понад 40 захворювань, зокрема до цукрового діабету, біполярного розладу, шизофренії, аутизму, епілепсії та інших.

Ген HTR1A (5q12.3) кодує рецептор серотоніну 1А і експресується в основному в лімбічній системі головного мозку, зокрема в гіпоталамусі та зоні кори. У дослідженні були використані 4 ОНП-маркери. Найбільше пов'язаним із РЗТ виявився поліморфізм C(-1019)G (rs6295) у промоторі гена (Hettema et al., 2008а). Ген HTR1A також пов'язаний із понад 50 захворювань, серед яких глибока депресія, шизофренія, біполярний розлад, розлад нав'язливих станів, гепатит та інші.

Через декілька років група іспанських і британських дослідників (Molina et al., 2011) підтвердила висновки J.M. Hettema з колегами про причетність ОНП rs6295 у гені HTR1A до РЗТ.

Для ідентифікації гена COMT (22q 11.21) були використані 10 ОНП-маркерів (Hettema et al., 2008b). При цьому найвищу достовірність зв'язку з РЗТ показала комбінація двох ОНП: rs4680 (в екзоні 4) і rs165599 (у нетранслюючому регіоні 3'UTR). Ген COMT кодує катехол-О-метилтрансферазу, яка каталізує приєднання метильної групи до катехоламінів, у тому числі нейротрансмітерів дофаміну, адреналіну і норадреналіну. Крім РЗТ його варіанти причетні до майже 150 захворювань, зокрема до шизофренії, дефіциту уваги з гіперактивністю, розладу нав'язливих станів, біполярного розладу, аутизму, наркоманійної залежності, раку тощо.

Дослідження наслідків впливу на психічний стан населення урагану Флорида 2004 р. у США показали достовірну причетність до РЗТ генів RGS2 (1q31.2) та NPY (7p 15.3) з ОНП. Ризиковий варіант гена RGS2 мав ОНП rs4606 у нетранслюючому регіоні 3'UTR (Koenen et al., 2009). Ген кодує регулятор сигналізації 2 G-протеїнів, який бере участь у регулюванні кров'яного тиску, а також мієлоїдної диференціації і може спричинити розвиток лейкозу. Крім РЗТ він причетний до 15 захворювань, серед яких шизофренія, панічний розлад, фобія, рак тощо.

Варіант гена NPY, причетний до РЗТ, мав ОНП rs16147 у промоторному регіоні (Amstadter et al., 2010). Ген NPY кодує нейропептид, який широко представлений у центральній нервовій системі, де регулює збудливість кори головного мозку, реакцію на стрес, харчування, добові ритми і функції системи кровообігу. Він пов'язаний, крім РЗТ, із понад 70 захворюваннями, у тому числі з глибокою депресією, шизофренією, розладом настрою, епілепсією, астмою тощо.

Варто звернути увагу ще на два кандидатні гени РЗТ, які запропонувала A.J. Cooper із колегами (Cooper, Rickels, & Lohoff, 2013; Cooper, Narasimhan, Rickels, & Lohoff, 2013). Ця група дослідників виявила зв'язок між ОНП в генах PACAP і OPRM1 та позитивну відповідь на лікування РЗТ антидепресантами.

Ген PACAP (синонім ADCYAP1; 18p 11.32) кодує поліпептид, який не лише в ролі гормону стимулює активність гіпофізу, а й діє як нейронтрансмітер і нейромодулятор. Крім того, цей поліпептид бере участь у автокринному та паракринному регулюванні функцій певних типів клітин. Причетним до РЗТ виявився ОНП Asp54Gly (rs2856966), який розташований в екзоні 2 гена PACAP (Cooper, Narasimhan, Rickels, & Lohoff, 2013). Варіанти гена PACAP причетні також до понад 70 захворювань, серед яких шизофренія, біполярний розлад, розлад настрою, глибока депресія та численні форми раку.

Ген OPRM1 (синонім MOR1; 6q25.2) кодує один із трьох опіоїдних рецепторів, який є основною мішенню ендогенних опіоїдних пептидів і опіоїдних анестетиків - бета-ендорфіну та енкефаліну. Він також відіграє важливу роль у формуванні залежності від різних наркотичних речовин, таких як кокаїн, нікотин і алкоголь. Незначний зв'язок із РЗТ показав ОНП A118G (rs1799971; Asn40Asp) у екзоні 1 гена OPRM1 (Cooper, Rickels, & Lohoff, 2013). Варіанти гена OPRM1 причетні також до шизофренії та до понад 40 форм наркоманійної залежності.

Висновки та перспективи подальших розвідок

Усі наведені вище результати необхідно сприймати досить критично. По-перше, дослідження були здійснені на статистично недостатніх вибірках усього в кілька сотень осіб. По-друге, результати цих досліджень поки-що достовірно не підтверджені іншими авторами на вибірках у декілька тисяч осіб. Проблема розладу загальної тривожності залишається вельми актуальною і потребує подальших інтенсивних зусиль дослідників.

Список використаних джерел

1. Помогайбо В.М., Березан О.І., Петрушов А.В. Генетика розладів аутистичного спектру. Світ медицини та біології. 2017. №1(59). С. 208-212.

References

1. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.). (pp. 222-226). Washington, DC: American Psychiatric Publishing.