Терапевтические системы с регулируемыми фармакокинетическими свойствами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кафедра фармацевтической технологии и биотехнологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

Терапевтические системы с регулируемыми фармакокинетическими свойствами

Выполнил: студент 4 курса ВО, 1 группы

фармацевтического факультета

Кандаков Дмитрий Андреевич

Проверил: доцент

Серебрянская Татьяна Викторовна

Новосибирск

2021 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

• ВВЕДЕНИЕ
• 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1.1 Общая характеристика

1.2 Классификация

• 2. УСТРОЙСТВА СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

2.1 Микрокапсулы и микросферы

2.2 Коллоидные наноносители

2.3 Мультифункциональные системы

2.4 Антитела и гликопротеиды

• 3. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ УЛУЧШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

3.1 Использование скаффолдов

• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
• ПРИЛОЖЕНИЕ
• ВВЕДЕНИЕ
• В современном производстве лекарственных препаратов есть два основных направления разработки новой продукции. К первому направлению относится поиск, синтез новых активных фармацевтических субстанций (АФС) методом скрининга и последующее использование их в виде целесообразной лекарственной формы (ЛФ).
• Ко второму направлению промышленной технологии относится разработка новых, более эффективных и биодоступных, лекарственных форм для уже имеющихся в обороте фармацевтических субстанций, и совершенствование их для достижения максимально эффективного терапевтического действия. Зачастую, это достигается изменением фармакокинетических показателей действия лекарственного средства (ЛС): повышением биодоступности, регуляцией всасывания, выведения, посредством модификации лекарственной формы, то есть создания системы регулируемого высвобождения и распределения активного вещества препарата.
• С момента производства первой модифицированной формы пероральных пеллетов с оболочкой в 1938 году, и по сей день вопрос об изучении многообразия и возможностей применения терапевтических систем с регулируемыми параметрами фармакокинетики остается актуальным. Таким образом, целью данной курсовой работы является изучение терапевтических систем с регулируемыми фармакокинетическими параметрами. В соотвествии с целью необходимо решить следующие задачи:

1) Ознакомиться с характеристикой терапевтических систем;

2) Привести классификацию терапевтических систем с регулируемыми фармакокинетическими свойствами;

3) Охарактеризовать существующие технологические варианты систем доставки в ЛФ с контролируемым высвобождением;

4) Привести пример современного способа решения проблемы биодоступности терапевтических систем.

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1.1 Общая характеристика

Системы терапевтические ? лекарственная форма, представляющая собой систему доставки и специфического высвобождения действующего вещества (веществ) в течение определенного, как правило, продолжительного периода времени [1].

Терапевтические системы исторически относят к лекарственным формам III-го поколения, поскольку они характеризуются рядом модифицированных свойств по сравнению с формами I (суппозитории, мази, таблетки) и II (пролонгированные пероральные таблетки) поколений.

Во-первых, уникальным свойством терапевтических систем является возможность бесперебойной поставки лекарственного средства в течение длительного временного периода, исчисляемого от нескольких недель до месяцев. Каждая система имеет собственные регулируемые фармакокинетические параметры скорости высвобождения, что обеспечивает дозированное в необходимом количестве поступление активного вещества в системный кровоток, либо к органу-мишени.

Во-вторых, подача ЛВ с помощью терапевтических систем непосредственно в точку приложения препарата гарантирует эффект снижения побочных реакций со стороны иных функциональных систем организма, за исключением системного действия некоторых видов ЛФ с контролируемым высвобождением.

Собственно, данная терапевтическая лекарственная форма представляет собой систему взаимосвязанных элементов: активного лекарственного средства, регулятор фармакокинетики препарата, программу действия лекарственной формы и базу - инертную платформу для размещения перечисленных составляющих лекарственной формы. В зависимости от типа системы, она может иметь устройство доставки, или обходиться без такого приспособления.

Для условных обозначений регулируемых параметров ТЛС и непосредственно видов их форм используется ряд специальных терминов и обозначений на английском языке. Расшифровка используемых для терапевтических лекарственных систем терминов приведена в таблице 1.

Таблица 1

Термины для форм с модифицированным высвобождением [9]

1.2 Классификация

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут классифицироваться по типу системы: С-1 резервуарные терапевтические лекарственные системы (ТЛС), и С-2 системы направленной доставки ЛВ к мишеням (липосомы, наночастицы, нанокапсулы).

Классификация С-1 терапевтических лекарственных систем

I. В зависимости от физического состояния матрицы - носителя ТЛС с регулируемым высвобождением ЛВ разделяют на:

1. Пленочные терапевтические системы;

Резервуарной матрицей для систем данного типа является инертная мембрана из полимерных пористых материалов, обеспечивающая необходимую степень проходимости лекарственного вещества сквозь саму мембранную поверхность для реализации пассивного транспорта препарата по пути простой диффузии.

2. Монолитные и неразрушающиеся в организме системы;

Носителем для систем служит основа из неразлагающихся в среде биообъекта полимерных материалов (силиконы, поливиниловые и полиэтиленовые структуры), в которых расположена активная субстанция в виде жидкой растворенной, либо суспензированной форме.

3. Монолитные биорастворимые (биоэродируемые) системы;

Одной из новейших разработок ТЛС являются системы на основе биодеградируемых компонентов, позволяющих матриксной базе полностью растворяться в живых тканях организма. К таким соединениям относятся комплексные составы полиакриламидов, полиэтилакрилатов и поливинилпирролидоновые составляющие, на базе которых разрабатываются биодеструктивные офтальмологические лекарственные пленки.

4. Гидрогелевые терапевтические системы;

Гидрогели также нашли расширенное применение в качестве основы для офтальмологических лекарственных имплантантов с модифицированным высвобождением активных компонентов. Носителем для ТЛС является в данном случае пропитанный ЛВ полимерный материал из звеньев оксиэтиленметакрилата, преобразованный в гелевую форму.

5. Осмотические мини-насосы.

К формам данного типа причисляют многообразие капсульных носителей и регуляторов высвобождения, как в твердых, так и в жидких системах (таблетки OROS, L-OROS SYSTEM), преимущественно использующихся для терапии стероидными препаратами.

II. По характеру основного процесса, определяющего скорость высвобождения лекарственных веществ, системы разделяют на:

1. Пассивные, у которых высвобождение лекарственных веществ во внешнюю среду идет вследствие диффузии в соответствии с градиентом концентрации;

2. Активные, у которых высвобождение лекарственных веществ возникает под действием набухания носителя или его биодеструкции в организме;

3. В самостоятельную группу выделяют самопрограммирующиеся системы, высвобождение из которых происходит по эндосигналу, например, инсулинсодержащие системы, реагирующие на уровень глюкозы в крови.

III. С учетом пути введения терапевтических систем с регулируемым высвобождением разделяют на: пероральные, инъекционные, имплантируемые, чрескожные (трансдермальные) и внутриполостные системы [2].

Одним из представителей пероральных форм ТЛС является OROS-таблетка, покрытая особой оболочкой, пронизанной огромным количеством тонких отверстий во внешнюю среду, благодаря которым осуществляется осмотический транспорт лекарственных веществ в локализацию действия.

Строение пероральной твердой таблетированной формы OROS с модифицированным осмотическим высвобождением представлено на Рис. 1.

Рисунок 1 - Строение OROS таблетированной системы

Жидкие L-OROS системы могут характеризоваться наличием HARDCAP (твердый капсульный слой, стандартная осмотическая структура и полунепроницаемая мембрана в комплекте), либо SOFTCAP (барьер, осмотический слой, мембрана и мягкий желатиновый капсульный слой).

Схематически устройство жидких пероральных осмотических лекарственных систем представлено на Рис. 2 и Рис. 3.

Рисунок 2 - L-OROS HARDCAP система

Рисунок 3 - L-OROS SOFTCAP система

В подобных пероральных модифицированных лекарственных формах выпускают препарат Adalat OROS с субстанцией нифедипина - блокатора кальциевых каналов II поколения непрерывного действия (см. Приложение, Рис. 1)

К наиболее часто применяемым в медицинской практике формам ТЛС относятся трансдермальные терапевтические системы (ТТС). Они состоят из базовой мембраны, служащей ограничителем для поступления ЛС во внешний сегмент и проникновения загрязнителей, специального резервуарного устройства с препаратом, высвобождающей полунепроницаемой мембраны, клейкого слоя, обеспечивающего контакт с поверхностью кожи и инертного защитного пленочного покрытия системы. Два основных типа ТТС представлены схематически на Рис. 4.

Рисунок 4 - Типы трансдермальных терапевтических систем

Явное преимущество ТТС заключается в возможности использования для доставки активных фармацевтических субстанций с неустойчивыми фармакокинетическими параметрами (малой широтой терапевтического действия и коротким периодом полувыведения). Трансдермальный (чрескожный) способ введения препарата системного действия исключает возможность превышения дозировки на первичном этапе лечения, и способствует меньшему проявлению побочных эффектов. В виде ТТС на фармацевтическом рынке представлены лекарственные вещества групп гормональных (норэлгестромин/этинилэстрадиол), нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак), местных анестетиков (лидокаин), противопаркинсонических (ротиготин), антихолинэстеразных (ривастигмин), антиангинальных (нитроглицерин) препаратов, а также фентанила - опиоидного анальгетика (см. Приложение, Рис. 2).

Из числа внутриполостных ТЛС особый интерес представляют внутриматочные системы - формы для средств контрацепции. Они могут содержать необходимые дозы суспендированного в силиконах гормонального вещества с вспомогательной примесью солей бария для возможности радиофармацевтического анализа данной лекарственной формы.

Внешний вид системы представляет собой вытянутую столбообразную форму с креплением в виде длинной мономерной структуры - изображена на Рис. 5. Вдоль основной полосы расположен матрикс с ЛВ, которое, проходя путем простой диффузии через полимерный слой, проникает в место реализации терапевтического эффекта.

Рисунок 5 - Внутриполостная маточная система

терапевтический регулируемый фармакокинетический

2. УСТРОЙСТВА СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

2.1 Микрокапсулы и микросферы

К первому поколению устройств доставки ЛВ относят микрокапсулированные сферические формы. Их можно сравнить с микроразмерными (около 10^-6 м) везикулами, заполненными непосредственно активным компонентом препарата. Активация действия таких форм происходит в результате прохождения определенного количества микросфер через мембрану, в которую они заключены. Высвобождение препарата происходит строго вблизи органа-мишени, на который направлено действие вещества, это достигается наличием матричного носителя субстанции внутри структуры микрокапсулы, а также защитным полимерным покрытием (крахмал).

По типам строения различают микрокапсулы и микросферы: с твердыми частицами, кооперации агломератов, с многослойным покрытием, одноядерные и многоядерные.

Номенклатура ЛП с доставкой в микроформах имеет также расширенный диапазон по фармакологическим группам: нестероидные противовоспалительные анальгетики (ацетилсалициловая кислота, индометацин), противомикробные средства (пенициллины, тетрациклины), водо- и жирорастворимые витамины.

2.2 Коллоидные наноносители

Как следует из самого термина, наноносители - это материалы второго поколения, которые характеризуются размерностью менее 1 мкм (измеряются в нм - 10^-9 м).

Наночастицы - один из видов наноносителей, являются слитными, чаще шарообразной формы структурами, включающие в своем составе молекулы ЛВ, которое отторгается от наночастицы с регулируемой скоростью, оставляя частицу целостной (выделение с внешней части), либо осуществляя лизис наноструктуры.

Преимущество использования нанокристаллов, смоделированных из молекул лекарственной субстанции, заключается в высокой биодоступности подобного метода доставки препарата, так как скорость растворения и всасывания у наночастиц гораздо выше, чем у крупнодисперсных систем.

2.3 Мультифункциональные системы

От использования в качестве инструментов доставки ЛВ примитивных микро- и наноносителей технология постепенно перешла к созданию ЛФ доставки с несколькими функциями: контролируемое высвобождение и «триг-герность» (липосомы четвертого типа, нанокапсулы и наноэмульсии), возможность клеточного захвата и целенаправленность действия (пептиды, экзосомы), эффективный перенос через физиологические барьеры и контроль высвобождения - эритроциты, экзосомы, дендримеры [7].

Среди наноматериалов, отвечающих перечисленным требованиям, следует выделить для рассматриваемых объектов главные - липосомы, а также мицеллы, дендримеры, полимерные матрицы - платформы (чаще всего в виде гидрогелей), углеродные трубки, наночастицы металлов [6].

Нанокапсулы представляют собой вместилища шарообразной формы со стенками размером 10-30 нм, в эти «везикулы» помещают жидкую среду с раствором активной фармацевтической субстанции. Выделение лекарства идет по транспорту путем простой диффузии, либо лизиса самой нанокапсулы.

Липосомы (ЛПС) - технически синтезированные сферообразные структуры из молекул биологически активных липидных веществ (например, группы фосфолипидов), в замкнутом пространстве которых образуется сфера для включений ЛВ и иных БАВ. Максимальное соответствие оболочки органическим биолипидам макроорганизмов обеспечивает практически полное отсутствие аллергических реакций при введении данной ЛФ и повышение ее терапевтической эффективности. Как вариант инновационной технологии были разработаны магнитоуправляемые ЛПС, высвобождение ЛВ из которых производится дифузионномагнитогенным вмешательством.

Преимуществами ЛПС, потенциальных носителей ЛС, являются высокая биосовместимость и биоразлагаемость, низкая токсичность, способность инкапсулировать как гидрофильные, так и гидрофобные ЛС, возможность модификации поверхности ЛПС для контролируемого распределения в организме [8].

Как основной недостаток липосомальных форм доставки ЛВ отмечают их неустойчивость при длительном хранении, вследствие окислительно-восстановительных и гидролитических реакций билипидного слоя структуры.

В виде ЛПС производят витаминные препараты с микроэлементами (аскорбиновая кислота, холекальциферол, соединения железа), а также противоопухолевые средства (иринотекан для инъекций).

2.4 Антитела и гликопротеиды

К методам направленной поставки ЛВ к органам-мишеням также относится связывание лекарственного химического соединения с иммуноактивными молекулами белковой структуры (антитела и гликопептиды).

При помощи антител гемосывороток человека и животных разрабатывают преимущественно противоопухолевые и противовирусные средства, идентифицирующие зараженные клетки по специфическому набору антигенов на их поверхности. В результате классической иммунной реакции образования комплекса «антиген-антитело», впоследствии реализуется терапевтическое действие связанного с антигеном лекарственного препарата.

Белковые соединения типа cell-penetrating peptides имеют функцию потенцирования действия лекарственных препаратов и улучшения их биодоступности для биоструктур макроорганизма, вследствие ускоренного поглощения их клетками (путями прямого прохождения, эндоцитоза и активного транспорта при помощи иных пептидов.

3. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ УЛУЧШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

3.1 Использование скаффолдов

Впервые термин «скаффолд» был введен на конференции Definitions of Biomaterials for the Twenty-first Century в значении биоструктуры - продукта тканевой инженерии, используемой в качестве субстрата и вектора восстановления в частности, костных тканей [3]. Они обладают хорошей совместимостью с биообъектами, что исключает развитие аллергических и иммунных реакций отторжения, а также цитотоксичность.

Для перспективного применения в качестве переносчика веществ скаффолду необходимо обеспечить высокий уровень биологической активности и подобие структурам клеточных стенок организма (достигается наличием трехмерного строения и гетерогенными размерами пор).

Биодеструкция скаффолда для своевременного контролируемого высвобождения ЛВ зависит от нанополимеров, из которых он сконструирован, и возможности введения в него ингибиторов протеолитических ферментов (апротинин).

Скаффолды также можно загружать не только однокомпонентными ЛС, но и мультифункциональными системами, вроде липосомальных комплексов с препаратами нестероидных анальгетических средств и стероидных противовоспалительных. Y. Li и соавт. разработали двухфазную систему DDS для регенерации костной ткани на основе скаффолда из поликапролактона и липосом с ацетилсалициловой кислотой. В эксперименте на мышах показана более выраженная остеоиндуктивность скаффолдов, нагруженных липосомами с аспирином, по сравнению с только поликапролактоновыми скаффолдами [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для регуляции фармакокинетических свойств лекарственных препаратов фармацевтическая технология решает проблему разработки и совершенствования двух типов лекарственных форм с контролируемым (модифицированным) высвобождением - С-1 терапевтических лекарственных систем (офтальмологические, пероральные твердые и жидкие OROS SYSTEM, трансдермальные TTS и внутриполостные формы), и С-2 систем доставки ЛВ (микро- и наноструктуры). На основе С-1 систем уже производится ряд эффективных препаратов, регулярно применяемых в клинической практике.

Устройства для доставки ЛВ с контролируемым высвобождением С-2 продолжают постоянно технологически совершенствовать. Так, к первому поколению С-2 относятся микросферы и микрокапсулы, второе представлено высокобиодоступными нанокристаллами лекарственных средств. Третье поколение включает разнообразие наноструктур, выполняющих функции переносчиков и регуляторов высвобождения - мультифункциональных систем (липосомы, нанокапсулы, магнитоуправляемые системы).

Перспективным направлением для работы технологов над совершенствованием параметров биодоступности терапевтических систем является использование скаффолдов - трехмерных нанополимерных биоструктур, применяющихся в качестве контроллеров репарации костных тканей.

Таким образом, цель курсовой работы, заключающуюся в изучении терапевтических систем с регулируемыми фармакокинетическими свойствами, можно считать выполненной. В дальнейшем изучении может быть задействована новейшая информация о применении скаффолдов в клинических исследованиях.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Государственная фармакопея РФ XIV изд. [Электронное издание]. Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

2. Биофармация. Модуль 1: учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета / В.В. Гладышев, И.А. Бирюк. - Запорожье: ЗГМУ, 2016. С. 25-30.

3. Егорихина М.Н., Мухина П.А., Бронникова И.И. Скаффолды как системы доставки биологически активных и лекарственных веществ. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020; 9 (1): 92-102.

4. Краснопольский Ю.М. Технологии и перспективы использования липосомальных лекарственных препаратов в клинической практике // Российские нанобиотехнологии. - 2017. - № 7 -8. - С. 132 - 141.

5. Липосомы для направленной доставки противоопухолевых препаратов / А. О. Райков [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. -2016. - № 15 (2). - С. 90 - 96.

6. Марчио, С. Адресная доставка лекарственных нанопрепаратов в применении к моделям рака на доклиническом этапе исследований / С. Марчио, Ф. Буссолино // Вестник РГМУ. - 2018. -№ 6. - С. 5 - 15.

7. Попова Е.В., Бельтюков П.П., Радилов А.С. Современные тенденции в разработке и производстве наноразмерных систем для доставки лекарственных соединений // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2020. Т. 20. № 2. С. 206-222.

8. Совершенствование технологии и перспективы применения липосом / Швецов И.С. [и др.] // Российские нанобиотехнологии. - 2020. - № 7 -8. - С. 132 - 141.

9. Сысуев Б. Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2014. № 4. С. 52.

10. Li Y., Bai Y., Pan J., Wang H., Li H., Xu X., Fu X., Shi R., Luo Z., Li Y., Li Q., Fuh J.Y.H., Wei S. A hybrid 3D-printed aspirinladen liposome composite scaffold for bone tissue engineering. J Mater Chem B. 2019; 7: 619-629.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 1. Препарат Adalat OROS

Рисунок 2. Препараты в форме трансдермальных терапевтических систем

Размещено на Allbest.ru