Гемоглобин: строение, биологическая роль и нарушение функций

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Новосибирский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Кафедра медицинской химии

Реферат

По теме: Гемоглобин, строение и биологическая роль, нарушение функций

Выполнил(а):

студентка 1 курса факультета лечебное дело

специальности «Лечебное дело», 19 группы

Тарасенко Ксения Сергеевна

Проверила:

Старший преподаватель, Тюрина Е.Э.

Новосибирск - 2020

Содержание

Введение

1. Строение гемоглобина

1.1 Гем

1.2 Макроструктура

1.3 Формы гемоглобина

2. Биологическая роль гемоглобина

2.1 Кинетика оксигенирования гемоглобина

2.2 Транспорт двуокиси углерода

3. Нарушение функций гемоглобина

3.1 Метгемоглобинообразование

3.1.1 Причины метгемоглобинообразования

3.1.2 Врожденнаяметгемоглобинемия

3.1.3 Приобретённаяметгемоглобинемия

Заключение

Список литературы

Приложения

Введение

ГЕМОГЛОБИН, Hb (haemoglobinum; греч. haima кровь + лат. globus шарик)-- гемопротеид, сложный белок, относящийся к гемсодержащим хромопротеидам; осуществляет перенос кислорода от легких к тканям и участвует в переносе углекислого газа от тканей в органы дыхания. Гемоглобин содержится в эритроцитах всех позвоночных и некоторых беспозвоночных животных (черви, моллюски, членистоногие, иглокожие), а также в корневых клубеньках некоторых бобовых растений. Мол. вес (масса) Гемоглобина эритроцитов человека равен 64 458; в одном эритроците находится ок. 400 млн. молекул Гемоглобина. В воде Гемоглобин хорошо растворим, нерастворим в спирте, хлороформе, эфире, хорошо кристаллизуется (форма кристаллов Гемоглобина различных животных неодинакова).

Гемоглобин представляет собой одну из разновидностей довольно сложного железосодержащего белка в крови человека и животных. Гемоглобин принимает участие в процессе переноса кислорода в ткани человека.

Основная задача гемоглобина заключается в транспортировке кислорода. В капиллярах легких при превышенной дозе кислорода последний объединяется с гемоглобином. Поток крови, содержащий гемоглобин, соединенный с кислородом, переносится к органам и тканям, где кислород содержится в меньших дозах, здесь, нужный для проведения окислительных процессов газ избавляется от соединения с гемоглобином. Помимо этого, гемоглобин способствует соединению малого количества диоксида углерода (углекислый газ) - CO2 в тканях и его высвобождению в легких. Монооксид углерода (угарный газ) - CO соединяется с гемоглобином сильнее, чем кислород, формируя карбоксигемоглобин(HbCO). Кое-какие патологические процессы способствуют окислению железа гема до Fe (III). В итоге формируется патологический тип гемоглобина - метгемоглобин (HbOH), также известный как гемоглобин М либо ферригемоглобин. И в том и в другом случаях перечисленные формы гемоглобина лишены способности переносить кислород. Норма содержания гемоглобина в организме человека составляет: у мужчин -130--170 грамм на литр крови. у женщин -120--150 грамм на литр крови. удетей-120--140 грамм на литр крови.

1. Строение гемоглобина

Гемоглобин (Нв)- белок, состоящий из простетической группы (гема) и простого белка (глобина). гемоглобин углерод метгемоглобинемия

1.1 Гем

Гем - железосодержащий протопорфирин. Железо в составе гемоглобина является двухвалентным. Оно соединяется двумя ковалентными связями с кислыми пиррольными ядрами (II и IV), двумя координационными связями - с основными (I и III), пятой координационной связью - с остатком гистидина белковой части и шестой - с лигандами (в отсутствии лигандов - со свободной гидроксильной группой) (приложение1) Структура гема Глобин- простой белок, содержащий в своём составе большое количество диаминомонокарбоновых кислот (изоэлектрическая точка гемоглобина лежит при рН 7,5-8,1). Молекула глобина, выделенная из состава гемоглобина взрослого человека, состоит из двух - и двух -олипептидных цепей - (22). -цепь включает 141 аминокислотный остаток, а -цепь - 146. -цепи накладываются на -цепи и внедряются между ними, в результате чего образуется достаточно плотная их упаковка. Каждая из этих цепей имеет третичную структуру и располагается в углах тетраэдра. Так как эти цепи неравнозначны, то молекулы гемоглобина имеют сферическую форму. Связь гема и глобина осуществляется, во-первых, за счет координационной связи атома железа с гистидином глобина, а во-вторых, за счет гидрофобных взаимодействий радикалов аминокислот глобина с метильными и винильными радикалами гема. Макроструктура.

1.2 Макроструктура

Гемоглобин - классический олигомерный белок, имеющий четвертичную структуру, состоящую из четырёх субъединиц. Субъединицей гемоглобина является гем, связанный с одной полипептидной цепью. Каждая из субъединиц имеет молекулярную массу 16-17 тысяч (молекулярная масса гемоглобина 66-68 тысяч). Отдельные субъединицы связаны друг с другом ионными (солевыми) связями. Гем располагается в «гемовом кармане», образованном полипептидными цепями, и как бы обвернут со всех сторон молекулой белка (приложение 2). При таком расположении, с одной стороны, повышается растворимость гема и его функциональная способность связываться с кислородом (за счёт белка), а с другой стороны, увеличивается способность глобина к кристаллизации и определяется характерная форма его кристаллов (за счет гема). Расстояние между двумя ближайшими атомами железа составляет 25 А. При этом каждая -цепь контактирует с обеими -цепями, в то время 5 как взаимодействия между двумя - или между двумя -цепями незначительны.

1.3 Формы гемоглобина

В эритроцитах человека обнаружено несколько форм гемоглобина, отличающихся друг от друга белковой частью - количеством или качественным составом аминокислот, входящих в состав глобина. -цепи присутствуют в молекуле гемоглобина на протяжении всей жизни человека. На ранних стадиях эмбрионального развития они соединяются с -цепями (22) с образованием Нв Р - примитивного гемоглобина; у трёхмесячного эмбриона гемоглобин Р заменяется на гемоглобин F. Нв F состоит из двух - и двух -цепей (22). В -цепи содержится 141 аминокислотный остаток, из которых 37 отличаются от гемоглобина А. Характерными его особенностями являются высокое сродство к кислороду, однако меньшая продолжительность жизни. К моменту рождения Нв F составляет до 80% всего гемоглобина, но к концу первого года жизни практически полностью заменяется на Нв А и у взрослого на долю Нв F приходится лишь 1,5%. Помимо Нв А в крови содержится 2,5% Нв А2 (22). Наряду с нормальными различают мутантные или патологические формы гемоглобина. В настоящее время известно около 150 мутантных 6 форм и поэтому для их обозначения используются как буквы латинского алфавита, так и названия тех мест, где они были впервые обнаружены (Нв «Волга», Нв «Канзас», Нв «Бостон» и т.д.). Эти формы появляются в крови отдельных людей в результате точечных мутаций и отличаются от нормальных заменой одной или нескольких аминокислот в белковой части гемоглобина, величиной заряда, формой и другими признаками.

2. Биологическая роль гемоглобина

2.1 Кинетика оксигенирования гемоглобина

Гемоглобин связывает четыре молекулы кислорода на тетрамер (по одной на гем в каждой субъединице); особенно важным отличаем его от миоглобина является кривая насыщения кислородом, которая имеет сигмоидную форму (рис. 6). Таким образом, способность гемоглобина связывать кислород зависит от того, содержатся ли в данном тетрамере другие молекулы кислорода. Если да, то последующие молекулы кислорода присоединяются легче. Следовательно, для гемоглобина характерна кинетика кооперативного связывания, благодаря которой он связывает максимальное количество кислорода в легких и отдает максимальное количество кислорода при тех парциальных давлениях кислорода, которые имеют место в периферических тканях.

Сродство гемоглобинов к кислороду характеризуется величиной Р50 - значением парциального давления кислорода, при котором наблюдается полунасыщение гемоглобина кислородом. Значение Р50 у разных организмов существенно различается, но во всех случаях оно превышает значение парциального давления кислорода в периферических тканях рассматриваемого организма. Это хорошо иллюстрирует фетальный гемоглобин человека (НВF). Для HbA Р50=26 мм. рт. ст., а для HbF Р50=20 мм. рт. ст. Благодаря этой разнице гемоглобин F отбирает кислород у HbA, находящегося в плацентарной крови. Однако после рождения ребенка HbF утрачивает свою функцию; обладая более высоким сродством к кислороду, он высвобождает меньшее его количество в тканях.

Связывание кислорода сопровождается разрывом солевых связей, образованных концевыми карбоксильными группами субъединиц (рис.7) Это облегчает связывание следующих молекул кислорода, поскольку при этом требуется разрыв меньшего числа солевых связей. Указанные изменения заметно влияют на вторичную, третичную и особенно четвертичную структуру гемоглобина. При этом одна А/В-пара субъединиц поворачивается относительно другой А/В-пары, что приводит к компактизации тетрамера и повышению сродства гемов к кислороду (рис. 8 и 9).

Оксигенирование гемоглобина сопровождается структурными изменениями в окружении гемогруппы. При оксигенировании атом железа, который в дезоксигемоглобине выступал на 0,06 нм из плоскости гемового кольца, втягивает в эту плоскость (рис. 10). Вслед за атомом железа ближе к гему перемещается проксимальный гистидин (F8), а также связанные с ним соседние остатки.

2.2 Транспорт двуокиси углерода

Гемоглобин не только переносит кислород от легких к периферическим тканям, но и ускоряет транспорт углекислого газа от тканей к легким. Гемоглобин связывает углекислый газ сразу после высвобождения кислорода; примерно 15% углекислого газа, присутствующего в крови, переносится молекулами гемоглобина. Находящаяся в эритроцитах карбоангидраза катализирует превращение поступающего из тканей углекислого газа в угольную кислоту (рис.11). Угольная кислота быстро диссоциирует на бикарбонат-ион и протон, причем равновесие вдвинуто в сторону диссоциации. Для предотвращения опасного повышения кислотности крови должна существовать буферная система, способная поглощать избыток протонов. Гемоглобин связывает два протона на каждые четыре освободившиеся молекулы кислорода и определяет буферную емкость крови (рис. 12). В легких идет обратный процесс: присоединение кислорода к дезоксигемоглобину сопровождается высвобождением протонов, которые связываются с бикарбонат-ионами, переводя их в угольную кислоту. Далее эффективно действующая карбоангидраза катализирует превращение угольной кислоты в углекислый газ, выдыхаемый из легких. Таким образом, связывание кислорода тесно сопряжено с выдыханием углекислого газа. Это обратимое явление известно как эффект Бора. Эффект Бора является свойством тетрамерного гемоглобина и определяется гем-гемовым взаимодействием, лежащим в основе кооперативных эффектов.

3. Нарушение функций гемоглобина

Одна из важнейших функций крови - транспорт кислорода от легких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами:

- в форме соединения - гемоглобином;

- в форме раствора - плазмой.

В растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл О2 на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). 1 г гемоглобина способен обратимо связать около 1,5 мл О2, а в 100 мл крови содержится около 14 - 16 г гемоглобина.

В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (HbО) (приложение 3).

При повышении парциального давления кислорода в среде (сатурация крови в легких) содержание НbО увеличивается и при 100 mmHg приближается к 100%. При понижении парциального давления О2 (в тканях) НbО распадается, при этом кислород выделяется в среду и утилизируется тканями организма. Процесс насыщения и рассыщения гемоглобина О2 описывается S-образной кривой. Такая форма зависимости между рО2 и %НbО есть следствие явления взаимодействия субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие), физиологический смысл которого - обеспечение максимально возможного выделения кислорода в ткани при незначительном различии парциального давления газа в крови и тканях (рО2 крови - около 40 mmHg; рО2 тканей - около 20 mmHg; выделяется около 50% связанного кислорода).

В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочисленные факторы. Среди основных: рН, рСО2 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат).

Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглобином и изменяющие его свойства, будут существенно нарушать кислородтранспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

3.1 Метгемоглобинообразование

В процессе жизнедеятельности железо гемоглобина постоянно окисляется, превращаясь из двухвалентной в трёхвалентную форму. Гемоглобин, железо которого трёхвалентно, называется метгемоглобином. Метгемоглобин не участвует в транспорте кислорода, поэтому в нормальных эритроцитах постоянно идёт процесс восстановления образующегося метгемоглобина в гемоглобин. Эритроциты, содержащие метгемоглобин, склонны к гемолизу. Физиологический уровень метгемоглобина в крови - менее 1%. Высокое содержание метгемоглобина, развивающееся как правило в результате действия некоторых токсикантов, приводит к нарушению кислородтранспортной функции крови, а спустя некоторое время и гемолизу, что сопровождается снижением парциального давления кислорода в тканях, развитию тяжёлой гипоксии.

Поддержание метгемоглобина на уровне менее 1% обеспечивается двумя физиологическими механизмами.

Первый связан с восстановлением или связыванием ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в эритроциты, предотвращая их метгемоглобинобразующее действие. Недостаток субстратов, поддерживающих содержание оксидантов в эритроцитах на низком уровне, может привести к накоплению этих веществ, умеренной метгемоглобинемии, гемолизу и появлению в крови телец Гейнца. Тельца Гейнца представляют собой продукты денатурации гемоглобина. Механизм, посредством которого окислители вызывают их образование и взаимоотношения этого процесса с метгемоглобинообразованием остаются не выясненными.

Второй механизм обеспечивает восстановление образовавшегося в крови метгемоглобина до гемоглобина при участии двух ферментативных систем (приложение 4).

В обеих системах донорами электронов (редуцирующие агенты) являются продукты анаэробного этапа метаболизма глюкозы и гексозомонофосфатного превращения. Поскольку в эритроцитах отсутствуют энзимы цикла трикарбоновых кислот и цепь дыхательных ферментов, единственными источниками энергии в клетках являются как раз гликолиз и гексозомонофосфатный шунт. В количественном отношении более значимыми являются механизмы связанные с гликолизом (95% восстановительной активности in vivo; 67% общей восстановительной активности in vitro). Основным донором электронов для процесса восстановления метгемоглобина является восстановленный никатинамидадениндинуклеотид (НАДН). Система достигает полного развития к 4 месяцу жизни новорожденного.

В процессе гексозомонофосфатного превращения под влиянием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ф-ДГ) образуется восстановленный никатинамидадениндинуклеотд фосфат (НАДФН), который не только участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и переводит окисленный глутатион в восстановленную форму (последний связывает ксенобиотики-окислители - см. выше). Поэтому недостаток НАДФН также может сопровождаться образованием телец Гейнца.

3.1.1 Причины метгемоглобинообразования

Метгемоглобинемией называется состояние, при котором в крови определяется более 1% метгемоглобина. Метгемоглобинемия бывает врождённой и приобретённой. Приобретенная метгемоглобинемия развивается в результате действия на организм некоторых лекарств, промышленных и экотоксикантов, которые либо непосредственно окисляют железо, входящее в структуру гемоглобина, либо метаболизируют в организме с образованием реактивных продуктов, обладающих этим свойством.

3.1.2 Врожденнаяметгемоглобинемия

Врожденная метгемоглобинемия может быть обусловлена синтезом в организме гемоглобина М. Гемоглобин М представляет собой изменённую молекулу гемоглобина, с необычным аминокислотным составом - или - субъединиц глобина. При всех вариантах нарушений структуры глобина железо пигмента находится в трехвалентном состоянии. Ни физиологические, ни вводимые восстановители (аскорбиновая кислота, метиленовый синий) не уменьшают содержание метгемоглобина в крови. Это наследственная патология, передающаяся по механизму гетерозиготной аутосомальной доминанты. У больных уровень метгемоглобина в крови составляет 25 - 30%. Клинически патоглогия проявляется только выраженным цианозом. Гомозиготная патология не совместима с жизнью, так как весь синтезирующийся в организме гемоглобин, в этом случае, представлен метгемоглобином.

Наиболее частой причиной врождённых метгемоглобинемий является дефицит НАДН - метгемоглобинредуктазы. Лица с дефектом этого энзима справляются с перманентным образованием метгемоглобина в нормальных условиях за счет эритроцитарной НАДФН - метгемоглобинредуктазы и редуцирующих субстратов. Эта патология также генетически обусловлена и передаётся как по гетерозиготному, так и по гомозиготному механизму.

Уровень метгемоглобина в крови у пациентов с гомозиготной недостаточностью составляет 10 - 50%. Клинически патология проявляется цианозом. Кроме того у больных с содержанием метгемоглобина 40% и более отмечается диспное, быстрая утомляемость, частая головная боль. Ежедневный прием метиленового синего или больших доз аскорбиновой кислоты позволяет поддерживать метгемоглобинемию на уровне 10%. У больных с гетерозиготной недостаточностью НАДН - редуктазы уровень метгемоглобина в крови - до 2%, однако они чрезвычайно чувствительны к действию метгемоглобинобразующих токсикантов.

Врождённый дефицит НАДфН - редуктазы встречается редко. Поскольку энзим имеет небольшое функциональное значение, в крови отмечается нормальное содержание гемоглобина.

При врождённом дефиците Г-6Ф-ДГ отмечается пониженное содержание НАДФН и глутатиона в эритроцитах. В этих условиях повышается содержание оксидантов в клетках, вызывающих образование метгемолглобина, гемолиз, анемию, появление в крови телец Гейнца. У таких лиц особенно тяжело протекают инфекционный или токсический процессы. Нередко развивается острый гемолитический криз, особенно при действии токсикантов со свойствами оксиданта. В этих ситуациях назначение восстановителей не предотвращает бурное развитие метгемоглобинообразования.

3.1.3 Приобретённаяметгемоглобинемия

Метгемоглобинемия развивается в тех случаях, когда скорость образования метгемоглобина под влиянием токсикантов превышает скорость его обратного превращения в гемоглобин. В этой связи тяжесть патологии определяется скоростью поступления ксенобиотика в организм, а затем в эритроциты, его окислительным потенциалом, дозой, скоростью элиминации. Если действующим агентом является не исходное вещество, а продукт его метаболизма, то глубина патологического процесса зависти также от интенсивности процесса биоактивации. Химизм реакции метгемоглобинообразования для большинства токсикантов не установлен.

Заключение

Гемoглoбин - oдин из наибoлее хoрoшo изученных белкoв. Десятки лет исследoваний гемoглoбина вo мнoгих лабoратoриях мира привели к значительнoму прoгрессу в oписании и пoнимании физических, химических и биoлoгических аспектoв егo функциoнирoвания. Oгрoмный вклад внесли рабoты Макса Перутца. Oднакo важнoсть этих рабoт касается не тoлькo гемoглoбина. Oни пoслужили oснoвoй развития сoвременных представлений o механизмах ферментативнoгo катализа. Если oтвлечься oт непoсредственнoй практическoй пoльзы пoлученных результатoв для медицины, фармакoлoгии, тo фундаментальнoе значение рабoт пo изучению механизма функциoнирoвания гемoглoбина заключается в стимулирoвании прoгресса в устанoвлении закoнoв прoтекания важнейших прoцессoв: ферментативнoгo катализа и внутриклетoчнoй трансфoрмации энергии в биoлoгических системах.

Продолжаются работы по созданию кровезаменителей для трансфузии. Тем не менее, перфторуглероды показали хорошие результаты в клинической практике, но их применение ограничено, в том числе из-за высокой стоимости.

Существует еще нескoлькo пoдхoдoв к сoзданию крoвезаменителей. Например, делаются пoпытки выращивания клетoк крoви из сoбственных ствoлoвых клетoк пациента. Такoй вариант пoлнoстью снял бы вoпрoсы иммунoлoгическoй несoвместимoсти и передачи инфекций, oднакo сам прoцесс-- вo всякoм случае, сейчас-- oчень трудoемoк и дoрoг. Предпринимаются и пoпытки синтеза аналoгoв челoвеческoгo или oчень эффективнoгo крoкoдильегo гемoглoбина с пoмoщью трансгенных микрooрганизмoв.

Список литературы

1. Багненкo С.Ф., Шлык И.В., Батoцыренoв Б.В., Резник O.Н., Драчук А.В., Пушкин С.Ю., Масленникoв И.А., Бoндарь O.Г. Фармакoэкoнoмическая oценка применения лекарственнoгo средства перфтoран в клиническoй практике. Вестник службы крoви Рoссии, № 2, июнь 2015 с. 49-55.

2. Блюменфельд Л.А. Гемoглoбин. Сoрoсoвский oбразoвательный журнал, 2014 №4, с. 33-38.

3. Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл, Биохимия человека, том 1, "Мир", Москва 2013.

4. Рябцева Е., Чубенкo А. Крoвнoе делo. Интернет-журнал "Кoммерческая биoтехнoлoгия", "Пoпулярная механика" №6, 2017.

5. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии: Учеб. Для студ. хим. и биол. спец. пед. Инс-тов.-2-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 2015. 503 с.

6. Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В.Родуэлл, Биохимия человека, том 1, "Мир", Москва 1993г., стр. 52.

7. И.Тодоров, Клинические лабораторные исследования в педиатрии, "Медицина и физкультура", София 1968г., стр. 278-281.

8. Биологическая химия / В.К. Кухта, Т.С. Морозкина. Э.И. Олецкий, А.Д. Таганович; // под ред. А.Д. Тагановича. Минск: Асар, М.: Издательство БИНОМ, 2008. с. 515-541.

9. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. Екатеринбург, 1994. с. 261 - 266.

Приложения

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Размещено на Allbest.ru