Молекулярные механизмы опухолевого роста: опухолевый процесс как биологическое явление

Размещено на http://www.allbest.ru/

Онкология

Молекулярные механизмы опухолевого роста: опухолевый процесс как биологическое явление

1. Опухолевый процесс как биологическое явление

Опухолевый процесс - это процесс, сопровождающийся прибавлением клеточной массы. Для новообразований характерен автономный тип роста. В норме количество клеток регулируется посредством точной балансировки двух противоположных процессов - клеточного деления и клеточной элиминации.

При онкологическом заболевании прибавление клеточной массы опережает клеточную гибель либо за счет активации процессов пролиферации, либо вследствие угнетения процессов апоптоза, а чаще всего - при сочетанном нарушении этих процессов. Существенно, что дисбаланс регуляции количества клеток вызван неспособностью трансформированного клона реагировать на внешние сигналы; таким образом, объем клеточной массы перестает зависеть от потребностей организма, что и подразумевается под понятием «автономность».

Все или почти все опухоли характеризуются несколькими неотъемлемыми чертами.

2. Самодостаточность опухоли в отношении сигналов пролиферации

Самодостаточность опухоли в отношении сигналов пролиферации, связанная с аутопродукцией факторов роста, соответствующих рецепторов или других компонентов сигнального промитотического каскада.

Существенно, что нормальная клетка никогда не делится сама по себе; для запуска пролиферативной программы необходим сигнал извне, доставляемый эндокринной системой (гормоны), паракринными механизмами (тканевые факторы роста), или через синаптические окончания нейронов (нейротрофика).

Трансформированная клетка продуцирует подобные сигналы сама для себя, вне зависимости от потребностей организма, что и приводит к безостановочному делению опухолевого клона.

Рис. Аутостимуляция пролиферативного сигнала

3. Потеря чувствительности опухоли к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации

Потеря чувствительности опухоли к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации, -обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков (рис.).

Клоны, обладающие аномальной способностью к аутостимуляции пролиферативного каскада, могут возникать в организме достаточно часто, что связано с постоянным мутационным процессом в клетках организма. Однако все многоклеточные представители живой природы выработали в процессе эволюции несколько уровней защитных систем, препятствующих несанкционированному накоплению клеток.

В случае появления клеток со способностью к аутокринной стимуляции деления организм-хозяина продуцирует сдерживающие сигналы, доставляемые к клеткам. Трансформированные клетки в отличие от нормальных утратили способность к восприятию таких сигналов. Подобная нечувствительность к супрессорным воздействиям может происходить в результате утраты соответствующих мембранных рецепторов или других компонентов сигнальных каскадов, участвующих в проведении экстрацеллюлярного сигнала к клеточному ядру.

Рис. Потеря чувствительности к сигналам, прекращающим клеточное деление в виде гуморальных факторов и направленные на прекращение пролиферации

4. Замедление процессов программируемой клеточной гибели

Замедление процессов программируемой клеточной гибели, - опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов апоптоза.

Принято выделять 2 основные разновидности клеточной смерти:

· непрограммируемая;

· программируемая.

Непрограммируемая гибель клеток (некроз) - роисходит в результате выраженных неблагоприятных воздействий (гипоксия, ожог и т.д.). Подобное событие может негативно отражаться на структуре и функции органа и сопровождаться формированием рубцовой ткани.

Программируемая клеточная гибель - в отличие от некроза является управляемым, энергозатратным процессом, направленным на сохранение и поддержание морфофункциональных характеристик органов и тканей.

Рис. Иммортализация (бессмертие)

Разновидность программируемой клеточной гибели (апоптоз) - обеспечивает «плановую» элиминацию клеток; этот процесс особенно выражен в тканях с высокой интенсивностью обновления клеток - в эпителии ЖКТ, коже, крови.

Помимо этого клетка способна распознавать собственные повреждения ДНК и другие биохимические изменения, представляющие угрозу с точки зрения злокачественной трансформации. При появлении подобных нарушений запускается «суицидная» программа, приводящая к самоуничтожению потенциально опасных клеток.

Раковые клетки в отличие от нормальных утратили способность к самоэлиминации, что позволяет им сохранять жизнеспособность, несмотря на наличие повреждений ДНК и ассоциированных с гиперпролиферацией стрессовых условий существования.

5. Неограниченный репликативный потенциал опухолевых клеток

Неограниченный репликативный потенциал опухолевых клеток, - сопряжен с реактивацией экспрессии фермента теломеразы и как следствие отсутствием физиологического укорачивания теломер.

Если предположить, что в организме возник клон клеток, обладающий способностью к аутостимуляции деления, не чувствительный к супрессорам митоза и утративший способность к самоэлиминации посредством апоптоза. Но даже подобные клетки, обладающие целым набором характеристик злокачественной трансформации, не смогут сформировать клинически распознаваемую опухоль!

В многоклеточных организмах существует еще один уровень защиты: ограничение репликативного потенциала делящихся клеток. В 1961-1962 гг. американский ученый L. Нау Шек установил, что нормальные клетки могут делиться не более 100-150 раз, после чего весь клон (т.е. исходная клетка и ее потомки, обладающие соответственно меньшим резервом возможных делений) утрачивает возможность к самовоспроизведению. Этот феномен, зачастую называемый лимитом Хэйфлика, по крайней мере отчасти лежит в основе биологических механизмов старения: установлено, что репликативный потенциал клеток уменьшается с возрастом индивидуума.

Преодоление лимита Хэйфлика является необходимым условием злокачественной трансформации; демонстрацией этого свойства является тот факт, что в лабораторных условиях только опухолевые клетки могут подвергаться многолетнему культивированию, в то время как долгосрочные культуры нормальных клеток получить не удается. Неограниченный репликативный потенциал опухолевых клеток принято объяснять активацией фермента теломеразы, которая компенсирует наблюдаемое в ходе клеточного деления физиологическое укорочение концевых участков хромосом. Теломераза, по-видимому, является одной из самых перспективных молекулярных мишеней для противоопухолевой терапии.

Рис. Неограниченный репликативный потенциал (бесконечное деление)

6. Стимуляция в опухоли процессов ангиогенеза

Стимуляция в опухоли процессов ангиогенеза, вызванная экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей быстроделящихся неопластических компонентов в оксигенации.

Длительное время опухолевым клеткам приписывалась полная самодостаточность. Предполагалось, что трансформированный клон пролиферирует сам по себе, а все остальные элементы опухоли - строма, сосуды, фибробласты - являются лишь пассивными вспомогательными компонентами. Изменение этих представлений связано с именем выдающегося американского ученого J. Folkman, который предположил и экспериментально доказал, что опухолевые клетки могут сформировать клинически распознаваемое новообразование лишь в том случае, если они продуцируют факторы неоангиогенеза.

Таким образом, формирование сосудистой сети опухоли происходит не само по себе, а за счет активных, управляемых трансформированными клетками биологических процессов. К настоящему времени идентифицированы десятки факторов, провоцирующих или, наоборот, ингибирующих ангиогенез. Примечательно, что разработка антиангиогенных препаратов считается одним из самых перспективных направлений в онкологии. Дело в том, что во взрослом организме практически не происходит формирования новых сосудов (исключение составляют посттравматическая регенерация тканей и некоторые процессы, связанные с репродуктивным циклом у самок). Предполагается, что антиангиогенные препараты должны обладать прекрасным терапевтическим индексом, т.е. эффективно тормозить рост опухолевой массы без каких-либо побочных воздействий на организм. опухоль пролиферация гуморальный

Рис. Индукция ангиогенеза

7. Способность опухоли к инвазии и метастазированию

Способность опухоли к инвазии и метастазированию, - ассоциированна с продукцией опухолью гистолитических ферментов (протеаз), а также факторов, угнетающих локальный иммунитет.

Эта особенность злокачественной трансформации почти всегда упоминается как ключевой компонент опухолевого роста. Внимание к инвазии и метастазированию связано с клинической значимостью данных процессов: именно они компрометируют результаты хирургического лечения рака и приводят к летальному исходу у онкологических больных. В контексте сказанного отметим, что ни один из перечисленных признаков опухолевого роста не является достаточным для клинической манифестации онкологического процесса. В частности, процесс метастазирования нетрансформированных клеток характерен для заболевания женской репродуктивной системы - эндометриоза, которое никоим образом не является онкологической патологией.

Рис. Инвазия и метастазирование

8. Геномная нестабильность опухоли

Геномная нестабильность опухоли, - опосредованна инактивацией систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла.

Для опухолевой клетки характерно ускоренное накопление мутаций, что по крайней мере отчасти связано со снижением эффективности процессов репарации ДНК. Подобная особенность приводит к чрезвычайной биологической пластичности новообразований, которые способны быстро приспосабливаться к изменяющимся условиям метаболизма и разнообразным лечебным воздействиям. Существенно, что геномная нестабильность, по-видимому, является основным свойством опухолевых клеток, обеспечивающим «терапевтическое окно» при назначении цитостатических препаратов. Ранее полагали, что механизм лечебного действия цитостатиков связан с избирательным подавлением делящихся клеток. Это утверждение остается в силе, однако нуждается в важном дополнении. Противоопухолевый эффект химиотерапии и радиации связан с индукцией повреждений ДНК, которые действительно проявляются лишь в процессе клеточного деления; однако опухолевые клетки, по крайней мере в теории, обладают большей чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам, так как их способность к репарации химических изменений структуры нуклеиновых кислот ниже, чем у неизменных компонентов органов и тканей.

Рис. Геномная нестабильность

9. Перестройка стромальных компонентов опухоли, создающая условия для эволюции злокачественного клона

Перестройка стромальных компонентов опухоли, создающая более благоприятные условия для эволюции злокачественного клона - длительное время предполагалось, что элементы стромы образуют лишь пассивный каркас для размножающихся опухолевых клеток. В последние годы установлено, что подобное утверждение далеко от истины. Многочисленные факты свидетельствуют о том, что стромальные компоненты опухолей заметно отличаются от таковых в нормальных тканях; некоторые исследователи даже настаивают на том, что фибробласты, инфильтрирующие эпителиальные новообразования, содержат соматические мутации, отличные от таковых в опухолевых клетках и необходимые для жизнедеятельности злокачественного новообразования. Продемонстрированы многочисленные случаи симбиоза трансформированных клеток и окружающих их фибробластов. В частности, независимость малигнизированного эпителия от внешних пролиферативных сигналов может обеспечиваться не аутокринной стимуляцией как таковой, а секрецией факторов роста фибробластами, населяющими опухоль. В свою очередь, эпителиальные клетки секретируют целый спектр биологически активных веществ, регулирующих адаптацию стромальных элементов к потребностям опухолевого роста.

Рис. Адаптация стромальных клеток к особенностям опухолевого роста

Размещено на Allbest.ru