Эффективность и безопасность длительной терапии прямыми оральными антикоагулянтами при тромбоэмболии легочной артерии в реальной клинической практике

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРЯМЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Д.С. Злобина, Л.Ю. Королева, Г.В. Ковалева, М.В. Злобин

Аннотация

Актуальность и цели. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занимает третье место среди причин сердечно-сосудистой смертности. Необходимый длительный прием антикоагулянтов зачастую сопровождается нежелательными явлениями: кровотечениями, рецидивами тромбозов. Цель работы - изучение профиля безопасности и эффективности терапии ТЭЛА препаратами из группы антагонистов витамина К и новых пероральных антикоагулянтов в течение 3, 6, 12 месяцев, а также приверженности пациентов к антикоагулянтной терапии.

Материалы и методы. В открытое нерандомизированное проспективное исследование включены 79 пациентов с ТЭЛА. В качестве антикоагулянтной терапии пациенты первой группы получали варфарин - 31 пациент (39,2 %), второй группы - пероральные антикоагулянты - 48 пациентов (60,8 %). Всем пациентам проводились ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей, эхокардиография, электрокардиография, мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки и ангиопульмонография, а также исследование лабораторных показателей (общий анализ крови, Д-димеры, коагулограмма). Эффективность и безопасность проводимой антикоагулянтной терапии оценивались в обеих группах спустя 3, 6, 12 месяцев от начала лечения с помощью телефонного опроса пациентов и очного консультирования.

Результаты. Частота развития кровотечений статистически не отличалась между группами в период до 3 месяцев от начала антикоагулянтной терапии.

С увеличением времени приема препарата повышалась частота развития кровотечений у пациентов второй группы (при р < 0,05): через 3-6 месяцев терапии у 15 пациентов (31,3 %) и у 6 пациентов через 6-12 месяцев приема пероральных антикоагулянтов (13 %). В отдаленном периоде (6-12 месяцев) также отмечалось отсутствие кровотечений в первой группе и наличие 6 эпизодов (13,0 %) во второй группе. По числу рецидивов ТЭЛА статистически значимых различий между группами варфарина и пероральных антикоагулянтов получено не было. Повторные эпизоды ТЭЛА выявлялись в период до 3 месяцев лечения (2 случая (6,4 %) и 1 случай (2,1%) соответственно), и в сроки от 3 до 6 месяцев терапии (1 случай (2,1 %) и 4 случая (8,3 %) соответственно).

Летальный исход чаще наблюдался у пациентов, получающих варфарин, чем у больных, находящихся на лечении пероральными антикоагулянтами (6 и 3 случая соответственно прир < 0,05).

Выводы. Отсутствие лабораторного контроля антикоагулянтной эффективности пероральных антикоагулянтов представляется как неоспоримое преимущество перед антагонистами витамина К. Несмотря на очевидные преимущества современной антикоагулянтной терапии в виде фиксированных дозировок, ее назначение требует динамического длительного наблюдения за пациентами.

Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, антикоагулянтная терапия, прямые оральные антикоагулянты, варфарин, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан.

Abstract

EFFICIENCY AND SAFETY OF THE LONG-TERM THERAPY WITH DIRECT ORAL ANTICOAGULANT SAT THROMBOEMBOLISM OF THE PULMONARY ARTERY IN REAL CLINICAL PRACTICE

S. Zlobina, L. Yu. Koroleva, G. V. Kovaleva, M. V. Zlobin

Background. Pulmonary embolism is the third leading cause of cardiovascular mortality. The necessary long-term use of anticoagulants is often accompanied by adverse events: bleeding, recurrence of thrombosis. Purpose of the study is estimate risks of heavy and minor bleeding, recurrence venous thromboembolism (VTE) against the reception of warfarin and direct oral anticoagulants (DOAC) in treatment of pulmonary embolism (PE) for 3, 6, 12 months.

Materials and methods. In the open-label non-randomized prospective study included 79 patients with pulmonary embolism. As anticoagulant therapy, patients of the 1st group received warfarin - 31 patients (39,2 %), the 2nd group - DOAC - 48 patients (60,8 %). All patients underwent ultrasound dopplerography of the veins of the lower extremities, echocardiography, ECG, MSCT-angiopulmonography, as well as the study of laboratory parameters (complete blood count, D-dimers, coagulogram). The efficacy and safety of anticoagulant therapy was assessed in both groups 3, 6, 12 months after the start of treatment using a telephone survey of patients and full-time counseling.

Results. The incidence of bleeding was not statistically different between groups in the period up to 3 months from the start of anticoagulant therapy. With an increase in reception time, the incidence of bleeding increased in patients of the 2nd group (with p < 0,05): after 3-6 months of therapy in 15 patients (31,3 %) and in 6 patients after 6-12 months of taking DOAC (13 %). In the long-term period (6-12 months), there was also a lack of bleeding in the warfarin group and the presence of 6 episodes (13,0 %) in the DOAC group. There were no statistically significant differences between the warfarin and DOAC groups by the number of recurrence of PE. Repeated episodes of pulmonary embolism were detected in the period up to 3 months of treatment (2 (6,4 %) and 1 (2,1 %) cases, respectively), and in periods from 3 to 6 months of therapy (1 (2,1 %) and 4 (8,3 %) cases, respectively). Fatal outcome was more frequently observed in patients receiving warfarin than in patients treated with DOAC (6 and 3 cases, respectively, withp < 0,05).

Conclusion. The lack of laboratory control of anticoagulant efficacy of DOAC presented as an indisputable advantage over vitamin K antagonists. Despite the obvious advantages of modem anticoagulant therapy in the form of fixed dosages, the administration of DOAC also requires dynamic long-term monitoring of patients.

Keywords: pulmonary embolism, anticoagulant therapy, direct oral anticoagulation, warfarin, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban.

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая в себя тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), встречается у 5 % лиц всех возрастных категорий [1, 2]. Среднегодовая заболеваемость ВТЭ составляет 100 на 1000 человек [3]. В России ежегодно возникает 240 тыс. новых случаев венозных тромбозов и 100 тыс. легочных эмболий. При этом в 80 % случаев заболевание протекает бессимптомно, а в 70 % случаев диагноз устанавливается при аутопсии [4, 5].

Назначение антикоагулянтов является обязательным в терапии ТЭЛА, независимо от степени риска и объема поражения сосудистого русла легких, и направлено как на предотвращение ранней смертности, так и нивелирование клинической симптоматики [2-3, 6, 7]. Традиционная терапия системной венозной тромбоэмболии включает в себя назначение нефракционированного (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение первых 5-10 дней с последующим пероральным приемом антагонистов витамина К (варфарина или аценокумарола) [2, 8].

Лечение антагонистами витамина К эффективно для долгосрочной профилактики повторных тромбоэмболических событий, продолжительность зависит от степени риска рецидива, основанного на наличии таких факторов риска, как злокачественные новообразования, тромбофилии, ВТЭ в прошлом [5]. Риск развития повторного эпизода тромбоэмболии в течение первого года после проведенного начального этапа антикоагулянтной терапии составляет 5-10 % [9, 10].

Антикоагулянтная терапия, направленная на предотвращение возникновения тромбообразования и рецидива ВТЭ, должна проводиться минимум в течение 3 месяцев [4, 11-12]. В дальнейшем решение о продолжении или прекращении приема ангикоагулянтов зависит от соотношения между риском рецидива венозной тромбоэмболии (1-10 % в год) и риском кровотечения (2-4 % в год) [1].

Варфарин как препарат первой линии является золотым стандартом пероральной антикоагулянтной терапии уже в течение 50 лет и назначается в начальной дозе 5 мг под контролем международного нормализованного соотношения (МНО) каждые 5-7 дней [13].

В последние годы благодаря своему широкому профилю безопасности для лечения ТГВ и ТЭЛА чаще используются прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) в качестве альтернативы варфарину: ингибиторы Xa фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и ингибитор тромбина (дабигатран) [14-17]. ПОАК обладают многими преимуществами перед антагонистами витамина К: быстрое начало действия, фиксированная дозировка, малое взаимодействие с пищевыми и лекарственными агентами, и, наконец, отсутствие необходимого лабораторного контроля коагуляции [18-20].

Все известные прямые оральные антикоагулянты проходили сравнение с традиционным антагонистом витамина К - варфарином, и с плацебо в качестве начальной и продолжительной терапии ТГВ и ТЭЛА. По результатам исследований EINSTEIN-РЕ, AMPLIFY, RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY, RE-SONATE и Hokusai-VTE прямые оральные антикоагулянты не уступали по эффективности варфарину, а по рискам больших и малых кровотечений были безопаснее антагониста витамина К [14-16].

В реальной же клинической практике задача самостоятельного продолжения антикоагулянтной терапии зачастую становится трудновыполнимой. С одной стороны, врачи опасаются возникновения кровотечений, а с другой - около 50 % пациентов совершенно не выполняют предписанных рекомендаций и лишь только 15% из оставшихся продолжают терапию до 1 года [21-23]. По результатам метанализа 21 исследования, включавших суммарно 46847 пациентов с различными хроническими заболеваниями, было установлено, что летальность среди больных с высокой приверженностью к лечению составила 4,7 % (1462 человека), а в группе с низкой приверженностью - 8,5 % (1462 человека) [23-25].

В связи с этим целью настоящей работы является изучение профиля безопасности и эффективности терапии ТЭЛА препаратами из группы антагонистов витамина К и новых пероральных антикоагулянтов в течение 3, 6, 12 месяцев, а также приверженности пациентов к антикоагулянтной терапии.

Материалы и методы

Критериями включения в данное исследование являлось наличие доказанной ТЭЛА по результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) ангиопульмонографии у пациентов всех возрастных групп с клиренсом креатинина >50 мл/мин.

В исследование не включались пациенты, получавшие антикоагулянтную терапию по поводу фибрилляции и/или трепетания предсердий, механического протеза клапана сердца, операций вальвулопластики и/или комиссуротомии; беременные и женщины в период лактации; пациенты с выраженными нарушения функции почек с известным уровнем креатинина более чем в 1,5 раза превышающем норму; пациенты, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; пациенты с психическими заболеваниями.

В открытое нерандомизированное проспективное исследование включены 79 пациентов с ТЭЛА. Из них 39 мужчин (49,4 %), средний возраст которых составил 58,6 ± 12,6 года [24], и 40 женщин (50,6 %) - 61,1 ± 13,8 года [23].

С учетом социально-экономических возможностей пациентов разделили на две группы: первая группа принимала варфарин - 31 пациент (39,2 % случаев): 18 мужчин и 13 женщин, вторая группа принимала ПОАК - 48 пациентов (60,8 %): 21 мужчина и 27 женщин (ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 21 дня с последующим переходом на 20 мг/сут, и дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день). Средний возраст пациентов первой группы составил 59,6 ± 12,8 года, во второй группе - 60 ± 13,6 года (рис. 1, 2). Всем пациентам проводились ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей аппаратом Vivid S5, эхокардиография ультразвуковой системой Philips iE33, ЭКГ системой Cardiofax Electrocardiograph ecg-8820 k, МСКТ и/или ангиопульмонография, а также исследование лабораторных показателей (общий анализ крови, Д-димеры, коагулограмма).

Компьютерная статистическая обработка полученных результатов проводилась на основе пакета программ StatPlus:mac Pro 2017 (США). Статистические тесты проводились для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принимался равным 0,05. Нормальность распределения количественных данных определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения данных применялись: дисперсионный анализ (для данных, распределенных по нормальному закону) и критерий Манна-Уитни (для данных, распределенных по закону, отличному от нормального).

Рис. 1,2 ¦ мужчины ¦ женщины варфарин ¦ ПОАКРис 1. Гендерный состав пациентов (женщины)

¦ женщины ¦ мужчины варфарин ¦ ПОАКРис 2. Гендерный состав пациентов (мужчины)

Результаты исследования

Среди источников тромбоэмболии у пациентов обеих групп лидирует тромбоз глубоких вен нижних конечностей: у 19 пациентов первой группы (61,3 %) и у 27 пациентов второй группы (56,3 %). ТГВ нижних конечностей, спровоцированный оперативным вмешательством, имел место у 3 пациентов из второй группы (6,3 %); приемом комбинированных оральных контрацептивов - у 1 пациентки из второй группы (2,1 %); сопутствующим онкологическим заболеванием - у 1 пациента из второй группы (2,1 %). Пациенты без установленной причины развития ТЭЛА присутствовали также в обеих группах: 8 пациентов в первой группе (25,8 %) и 8 пациентов во второй группе (16,7 %). ТЭЛА, возникшая в послеоперационном периоде по поводу лечения онкологического заболевания, наблюдалась у 1 пациента из первой группы (3,2 %) и у 3 пациентов второй группы (6,3 %). Проведение оперативного лечения неонкологической патологии послужило причиной развития ТЭЛА у 1 пациента первой группы (3,2 %) и у 1 пациента второй группы (2,1 %). Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) спровоцировал эпизод ТЭЛА у 2 пациенток из второй группы (4,2 %). Тромбоз иной локализации (вены верхних конечностей) был подтвержден у пациентов обеих групп: в первой группе - 1 пациент (3,2 %), во второй группе - 2 пациента (4,2 %) соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Факторы риска развития ТЭЛА

По результатам проведенной МСКТ органов грудной клетки и ангио- пульмонографии, превалирует поражение долевых, сегментарных и субсегментарных ветвей: в первой группе - 7 (22,6 %) и 11 (35,5 %) пациентов; во второй группе - 15 (31,3 %) и 13 (27,1 %) пациентов соответственно. Инфаркт-пневмония отягощала течение ТЭЛА у 12 пациентов первой группы (38,7 %) и у 24 пациентов второй группы (50 %).

Катетерная фрагментация тромбов проведена 5 пациентам: 1 пациенту из первой группы (3,2 %) и 4 пациентам из второй группы (8,3 %). Госпитальный тромболизис проведен 7 пациентам из первой группы (22,6 %) и 17 пациентам из второй группы (35,4 %).

В каждой из групп приверженность к терапии была сопоставима (при р < 0,05) - более 6 месяцев варфарин продолжали принимать 18 пациентов (58,1 %), а в группе ПОАК - 26 человек (54,2 %).

Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Эффективность и безопасность проводимой антикоагулянтной терапии оценивались в обеих группах спустя 3, 6, 12 месяцев от начала лечения (табл. 2) с помощью очного консультирования пациента в отделении, или телефонного анкетирования.

В каждой из групп регистрировались следующие конечные точки: малые и большие кровотечения, рецидивы ТЭЛА, летальные исходы.

По результатам нашего наблюдения частота развития кровотечений статистически не отличалась между группами в период до 3 месяцев от начала антикоагулянтной терапии: 10 пациентов в первой группе (32,3 %) и 10 пациентов во второй группе (20,8 %). Однако с увеличением времени приема повышалась частота развития кровотечений у пациентов второй группы (прир < 0,05): через 3-6 месяцев терапии у 15 пациентов (31,3 %). В отдаленном периоде (6-12 месяцев) также отмечалось отсутствие кровотечений в группе варфарина и наличие 6 эпизодов (13 %) в группе ПОАК. Стоит отметить, что целевой уровень МНО (2,0-3,0) был достигнут и удержан лишь у 4 пациентов (12,9 %). Среднее значение МНО за все время наблюдения составило 1,5-1,8 у 17 человек (54,8 %), <1,5 - у 8 пациентов (25,8 %), >3 - у 2 пациентов (6,45 %) (рис. 4).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов изучаемых групп

Рис. 4. Частота развития кровотечений

В обеих группах преимущественно выявлялись носовые кровотечения (9 случаев (29,1 %) при приеме антагониста витамина К и 14 (29,2 %) - у пациентов, получающих ПОАК); следующим по частоте стали десневые кровотечения (4 (12,9 %) и 8 (16,6 %) случаев соответственно); отдельно стоит выделить группу кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что встречалось в каждой из групп (1 (3,2 %) и 1 (2,0 %) соответственно).

Частота возникших кровотечений представлена в табл. 3.

Таблица 3 Частота возникновения кровотечений

По числу рецидивов ТЭЛА статистически значимых различий между группами варфарина и ПОАК получено не было. Повторные эпизоды ТЭЛА выявлялись в период до 3 месяцев лечения (2 (6,4 %) и 1 (2,1 %) случаев соответственно), и в сроки от 3 до 6 месяцев терапии (1 (2,1 %) и 4 (8,3 %) случаев соответственно) (рис. 5).

Рис. 5. Частота рецидивов ТЭЛА на фоне антикоагулянтной терапии

Летальный исход чаще наблюдался у пациентов, получающих варфа- рин, чем у больных, находящихся на лечении ПОАК (6 (19,35 %) и 3 (6,25 %) случая соответственно прир < 0,05). За период до 3 месяцев терапии в группе варфарина зарегистрирован 1 летальный исход вследствие рецидивирующей ТЭЛА; в группе ПОАК в первые 3 месяца терапии летальных исходов не было. С увеличением срока лечения до 6 месяцев летальность возрастает в обеих группах: 3 случая (9,67 %) в группе варфарина (1 - желудочно-кишечное кровотечение, 2 - декомпенсация сахарного диабета) и 2 случая в группе ПОАК (4,16 %) вследствие рецидива ТЭЛА. Данное увеличение общей смертности можно объяснить снижением комплаентности к приему препарата и трудностями удержания целевых значений МНО. За период от 6 до 12 месяцев наблюдения в группе варфарина зарегистрировано 2 летальных исхода (6,45 %) - острое нарушение мозгового кровообращения и острый коронарный синдром; 1 летальный исход в группе ПОАК (2,08 %) вследствие желудочно-кишечного кровотечения.

Обсуждения

Представляемый анализ конечных точек не может претендовать на абсолютную истину по причине недостаточно весомой выборки пациентов, а также ввиду ограниченного времени наблюдения, однако данное исследование является результатом пилотного проекта и отражает тенденцию касательно решения вопроса выбора варфарина или ПОАК.

Полученные результаты показывают схожую приверженность к терапии в двух различных группах - длительность приема антикоагулянтов менее 6 месяцев в группе антагониста витамина К составила 41,9 %, в группе ПОАК - 45,8 %. При дополнительном расспросе пациентов, прекративших лечение, было установлено, что наиболее частыми причинам отказа от назначенной терапии являются: большое количество принимаемых препаратов, страх возможных кровотечений, непонимание необходимости приема препарата, трудности контроля МНО, а также дороговизна ПОАК.

Отдельного внимания заслуживают данные об увеличении числа малых кровотечений в группе ПОАК при их применении более 3 месяцев по сравнению с группой антагониста витамина К. Данное отличие объясняется отсутствием адекватного контроля МНО и своевременной коррекцией дозы получаемого варфарина, что может отражаться на достижении необходимых значений МНО. Косвенно данное утверждение подтверждается более высоким уровнем летальности пациентов, находящихся на терапии антагонистом витамина К, 19,35 % против 6,25 % в группе ПОАК соответственно.

Заключение

антикоагулянт тромбоэмболия венозный витамин

Отсутствие необходимости лабораторного контроля антикоагулянтной эффективности ПОАК, представляемое как неоспоримое преимущество перед антагонистами витамина К, на практике оказалось не столь основополагающим. С другой стороны, применение варфарина сопряжено с необходимостью регулярного посещения медицинских учреждений, контроля лабораторных показателей и постоянной коррекцией дозы, что всегда трудновыполнимо для пациентов. Таким образом, несмотря на очевидные преимущества современной антикоагулянтной терапии в виде фиксированных дозировок, назначение ПОАК также требует динамического длительного наблюдения за пациентами.

Библиографический список

1. Guyatt, G. H. American College of Chest Physicians, Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines / G. H. Guyatt // Chest. - 2012. - Vol. 141. - Р. 7-47.

2. Deitelzweig, S. B. Prevalence of clinical venous thromboembolism in the USA: current trends and future projections / S. B. Deitelzweig, B. H. Johnson, J. Lin, K. L. Schulman // Am J Hematol. - 2011. - Vol. 86. - Р. 217-220.

3. Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) / S. V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli, N. Danchin, D. Fitzmaurice, N. Galie, J. S. Gibbs, M. V. Huisman, M. Humbert, N. Kucher, I. Lang, M. Lankeit, J. Lekakis, C. Maack, E. Mayer, N. Meneveau, A. Perrier, P. Pruszczyk, L. H. Rasmussen, T. H. Schindler, P. Svitil, A. Vonk Noordegraaf, J. L. Zamorano, M. Zompatori // ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. - 2014. Vol. 35 (43). - Р. 3033-69, 3069a- 3069k. -

4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / В. С. Савельев и др. // Флебология. - 2010. - № 4 (2). - С. 3-37.

5. British Lung Foundation. Pulmonary embolism statistics. - London: British Lung Foundation, 2015. - [Accessed 26 April 2017].

6. Mantha, S. Indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban for the treatment of acute venous thromboembolism / S. Mantha, J. Ansell // J Thromb Thrombolysis. - 2015. - Vol. 39 (2). - С. 155-165.

7. Tagalakis, V. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real- world population: the Q-VTE Study Cohort / V. Tagalakis, V. Patenaude, S. R. Kahn, S.Suissa // Am J Med. - 2013. - Vol. 126 (832). - Р. e813-e821.

8. Bookhart, B. K. Length of stay and economic consequences with rivaroxaban vs enoxaparin/vitamin K antagonist in patients with DVT and PE: findings from the North American EINSTEIN clinical trial program / B. K. Bookhart, L. Haskell, L. Bamber, M. Wang, J. Schein, S. H. Mody // J Med Econ. - 2014. - Vol. 17 (10). - Р. 691-695.

9. Патогенез и профилактика повторных тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей / А. А. Полянцев, П. В. Мозговой, Д. В. Фролов и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 21, № 4. - С. 137-141.

10. Хруслов, М. В. Проблемы контроля эффективности профилактики рецидива венозных тромбоэмболических осложнений / М. В. Хруслов // Флебология. - 2014. - № 4. - С. 37-41.

11. Comerota, A. J. A comprehensive overview of direct oral anticoagulants for the management of venous thromboembolism / A. J. Comerota, E. Ramacciotti // Am J Med. - 2016. - Sci 352. - Р. 92-106.

12. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report / C. Kearon, E. A. Akl, J. Ornelas, A. Blaivas, D. Jimenez, H. Bounameaux, M. Huis- man, C. S. King, T. A. Morris, N. Sood, S. M. Stevens, J. E. Vintch, P. Wells, S. C. Woller, L. Moores // Chest. - 2016. - Vol. 149 (2). - Р. 315-352.

13. Safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis / T. van der Hulle, J. Kooiman, P. L. den Exter et al. // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12. - Р. 320-328.

14. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism / G. Agnelli,

H. R. Buller, A. Cohen et al. // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369 (9). - Р. 799-808.

15. Einstein, I. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism / I. Einstein, R. Bauersachs, S. D. Berkowitz et al. // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363 (26). - Р. 2499-2510.

16. Yeh, C. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism / C. Yeh, P. Gross, J. Weitz // Blood. - 2014. - Vol. 124. - Р. 1020-1028.

17. Mavrakanas, T. The potential role of new oral anticoagulants in the prevention and treatment of thromboembolism / T. Mavrakanas, H. Bounameaux // Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 130. - Р. 46-58.

18. Ghazvinian, R. Efficacy and safety of outpatient treatment with direct oral anticoagulation in pulmonary embolism / R. Ghazvinian, A. Gottsater, J. L. Elf // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2018. - Vol. 45 (2). - Р. 319-324. -

19. Torbicki, А. Et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) / А. Torbicki // Eur Heart J. - 2008. - Vol. 29 (18). - Р. 2276-2315.

20. Петров, В. И. Место новых пероральных антикоагулянтов в профилактике и лечении венозных тромбоэмболий / В. И. Петров, О. В. Шаталова, А. С. Маслаков, А. А. Шаталов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 3. - С. 89-93.

21. Обучение и самообразование пациента - важный шаг на пути повышения приверженности пациента к лечению / И. Е. Чазова, Т. В. Фофанова, М. Б. Кузнецова, М. Д. Смирнова и др. // Системные гипертензии. - 2014. - Т. 11, № 3. - С. 7-10.

22. Наумова, Е. В. Современный взгляд на проблему приверженности пациентов к длительному лечению / Е. В. Наумова, О. Н. Семенова // Кардиология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2. - С. 30-39.

23. Simpson, S. H. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S. H. Simpson, D. T. Eurich, S. R. Majumdar // BMJ. - 2006. - Vol. 333.

24. Brummel, A. Comprehensive medication management and medication adherence for chronic conditions / A. Brummel, A. M. Carlson // J. Manag. Care Pharm. - 2016. - Vol. 22, № 1. - P. 22-30.

25. Tagalakis, V. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real- world population: the Q-VTE Study Cohort / V. Tagalakis, V. Patenaude, S. R. Kahn, S. Suissa // Am J Med. - 2013. - Vol. 126 (832). - P. e813-e821.

References

1. Guyatt G. H. Chest. 2012, vol. 141, pp. 7-47.

2. Deitelzweig S. B., Johnson B. H., Lin J., Schulman K. L. Am J Hematol. 2011, vol. 86, pp. 217-220.

3. Konstantinides S. V., Torbicki A., Agnelli G., Danchin N., Fitzmaurice D., Galiи N., Gibbs J. S., Huisman M. V., Humbert M., Kucher N., Lang I., Lankeit M., Lekakis J., Maack C., Mayer E., Meneveau N., Perrier A., Pruszczyk P., Rasmussen L. H., Schindler T. H., Svitil P., A. Vonk Noordegraaf, Zamorano J. L., Zompatori M. ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J.2014, vol. 35 (43), pp. 3033-69, 3069a-3069k.

4. Savel'ev V. S. et al. Flebologiya [Phlebology]. 2010, no. 4 (2), pp. 3-37. [In Russian]

5. British Lung Foundation. Pulmonary embolism statistics. London: British Lung Foundation, 2015. [accessed 26 April. 2017].

6. Mantha S., Ansell J. J Thromb Thrombolysis. 2015, vol. 39 (2), pp. 155-165.

7. Tagalakis V., Patenaude V., Kahn S. R., Suissa S. Am J Med. 2013, vol. 126 (832), pp. e813-e821.

8. Bookhart B. K., Haskell L., Bamber L., Wang M., Schein J., Mody S. H. J Med Econ. 2014, vol. 17 (10), pp. 691-695.

9. Polyantsev A. A., Mozgovoy P. V., Frolov D. V. et al. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya [Angiology and vascular surgery]. 2015, vol. 21, no. 4, pp. 137-141.

10. Khruslov M. V. Flebologiya [Phlebology]. 2014, no. 4, pp. 37-41. [In Russian]

11. Comerota A. J., Ramacciotti E. Am J Med. 2016, Sci 352, pp. 92-106.

12. Kearon C., Akl E. A., Ornelas J., Blaivas A., Jimenez D., Bounameaux H., Huisman M., King C. S., Morris T. A., Sood N., Stevens S. M., Vintch J. E., Wells P., Woller S. C., Moores L. Chest. 2016, vol. 149 (2), pp. 315-352.

13. van der Hulle T., Kooiman J., den Exter P. L. et al. J Thromb Haemost. 2014, vol. 12, pp. 320-328.

14. Agnelli G., Buller H. R., Cohen A. et al. N Engl J Med. 2013, vol. 369 (9), pp. 799808.

15. Einstein I., Bauersachs R., Berkowitz S. D. et al. N Engl J Med. 2010, vol. 363 (26), pp. 2499-2510.

16. Yeh C., Gross P., Weitz J. Blood. 2014, vol. 124, pp. 1020-1028.

17. Mavrakanas T., Bounameaux H. Pharmacol Ther. 2011, vol. 130, pp. 46-58.

18. Ghazvinian R., Gottsвter A., Elf J. L. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2018, vol. 45 (2), pp. 319-324.

19. Torbicki A. et al. Eur Heart J. 2008, vol. 29 (18), pp. 2276-2315.

20. Petrov V. I., Shatalova O. V., Maslakov A. S., Shatalov A. A. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya [Angiology and vascular surgery]. 2014, vol. 20, no. 3, pp. 89-93. [In Russian]

21. Chazova I. E., Fofanova T. V., Kuznetsova M. B., Smirnova M. D. et al. Sistemnye gi- pertenzii [Systemic hypertension]. 2014, vol. 11, no. 3, pp. 7-10. [In Russian]

22. Naumova E. V., Semenova O. N. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: news, opinions, training]. 2016, no. 2, pp. 30-39. [In Russian]

23. Simpson S. H., Eurich D. T., Majumdar S. R. BMJ. 2006, vol. 333.

24. Brummel A., Carlson A. M. J. Manag. Care Pharm. 2016, vol. 22, no. 1, pp. 22-30.

25. Tagalakis V., Patenaude V., Kahn S. R., Suissa S. Am J Med. 2013, vol. 126 (832), pp. e813-e821.

Размещено на Allbest.ru