Фармакотерапия фибрилляции предсердий при субклиническом тиреотоксикозе

Размещено на http://allbest.ru

¹Пензенский государственный университет

²Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Фармакотерапия фибрилляции предсердий при субклиническом тиреотоксикозе

Р.Ф. Рахматуллов¹, Л. В. Мельникова²,

И. Я. Моисеева¹, Ф. К. Рахматуллов¹

Пенза, Москва, Россия

Аннотация

Актуальность и цели. Фармакотерапия фибрилляции предсердий при субклинической дисфункции щитовидной железы - одна из серьезных проблем современной клинической медицины.

Цель работы - провести комплексную оценку электрофизиологических показателей сердца, тиреоидного статуса и липидного профиля у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне антиаритмической и тиреостатической терапии.

Материалы и методы. Обследованы 126 больных с частыми пароксизмами фибрилляции предсердий при субклиническом тиреотоксикозе. Всем больным проводились электрокардиографический контроль, электрофизиологическое исследование сердца, оценка уровня тиреоидных гормонов и липидного профиля. Проводимая терапия включала лечение бисопрололом, соталолом, тиамазолом и их комбинациями.

Результаты. Выявлены электрофизиологические предикторы возникновения фибрилляция предсердий при субклиническом тиреотоксикозе. Установлено, что достижение эутиреоидного статуса не снижает количество спонтанных пароксизмов фибрилляции предсердий. Доказана высокая антиаритмическая эффективность комбинированного применения бисопролола с тиамазолом и соталола с тиамазолом.

Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности комбинированного применения соталола с тиамазолом.

Ключевые слова: субклинический тиреотоксикоз, фибрилляция предсердий, тиамазол, бисопролол, соталол

Abstract

A pharmacotherapy of atrial fibrillation in subclinical thyrotoxicosis R.F. Rakhmatullov¹, L.V. Mel'nikova², I.Ya. Moiseeva¹, F.K. Rakhmatullov²

Введение

Субклинический тиреотоксикоз (СТ) характеризуется снижением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальных показателях тиреоидных гормонов - тироксина (Т4св) и трийодтиронина (Т3св) [1-3].

Распространенность его в Российской Федерации составляет около 12,0 %. Известно, что СТ повышает уровень общей и сердечной смертности, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фибрилляцию предсердий (ФП) [4-6].

Установлено, что при сочетании субклинического тиреотоксикоза с ишемической болезнью сердца (ИБС) частота возникновения ФП увеличивается в 4-6 раз.

Наличие у больного пароксизмальной ФП предрасполагает к развитию аритмогенного ремоделирования сердца.

Особенно это касается бессимптомной ФП, которая вовремя не диагностируется, из-за чего имеет более частые и более длительные пароксизмы, приводящие к закреплению аритмии и аритмогенной кардиомиопатии [7, 8].

Бессимптомные пароксизмы ФП обнаруживаются у 23,7 % больных, перенесших инсульт [9, 10].

Принципиальным является вопрос о лечении пароксизмальной ФП на фоне СТ. Согласно клиническим рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (АТА) при ТТГ менее 0,1 мМЕ/л коррекция тиреоидного статуса назначается всем больным старше 65 лет, женщинам в менопаузе и пациентам, имеющим факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, болезни сердца, остеопороз.

Таким образом, данные об антиаритмической и тиреостатической терапии у больных с СТ и пароксизмальной ФП недостаточны и противоречивы, не изучено влияние тиреостатической терапии на липидный обмен у таких пациентов, в особенности при наличии ИБС.

Перечисленные вопросы послужили основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования: провести комплексную оценку электрофизиоло- гических показателей сердца, тиреоидного статуса и липидного профиля у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне антиаритмической и тиреостатической терапии.

Материал и методы исследования

В исследование включены 126 пациентов (54 мужчины, 72 женщины, средний возраст 64,7 ± 2,8 года) с электрокардиографически документированной пароксизмальной фибрилляцией предсердий и субклиническим тиреотоксикозом.Диагноз СТ устанавливали, если уровень ТТГ составлял менее 0,1 мМЕ/л при концентрации Т3св и Т4св в пределах референсных значений, определялся дважды в течение последних трех месяцев или на основании данных амбулаторной карты.

В зависимости от клинического статуса было выделено три группы: группа 1 - больные с ФП и СТ (38 человек; 17 мужчин, 21 женщина, средний возраст 65,6 ± 3,9 года, индекс EHRA 1-3); группа 2 - пациенты с симптом- ной ФП, ИБС и СТ (42 человека; 19 мужчин, 23 женщины, средний возраст 66,7 ± 3,7 года, индекс EHRA 2b-3); группа 3 - лица с бессимптомной ФП, ИБС и СТ (46 человек; 22 мужчины, 24 женщины, средний возраст 65,2 ± 3,5 года, индекс ЕНКЛ1-2а).

Выполненное исследование являлось открытым, проспективным, сравнительным и состояло из следующих пяти этапов: скрининг, который осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения (1, 2); клиническое обследование и лечение в соответствии с разработанным протоколом (3, 4, 5). В ходе исследовательской работы применялись общеклинические методы, включающие электрокардиографию, общий анализ крови и мочи, определение холестерина, глюкозы крови.

В качестве инструментальных методов исследования были избраны: электрофизиологическое исследование сердца, холтеровское мониторирова- ние электрокардиограммы, ультразвуковое исследование щитовидной железы. Лабораторными методами исследования были выбраны: иммунофер- ментное определение уровня тиреоидных гормонов (ТТГ, Т3св, Т4св), международное нормализованное отношение, оценка липидного профиля и трансаминазы.

Всем больным последовательно проводилось лечение бисопрололом 2,55 мг (3,8 ± 1,4 мг) в течение 6,4 ± 0,38 дня, соталолом 40-80 мг (75,6 ± 4,2 мг) в течение 5,9 ± 0,32 дня, тиамазолом 10-15 мг (12,6 ± 1,4 мг) до достижения эутиреоидного состояния, комбинацией бисопролола и тиамазола в течение 72,4 ± 3,6 дня, комбинацией соталола и тиамазола в течение 75,8 ± 3,2 дня.

После каждого этапа лечения проводилось электрофизиологическое исследование сердца, регистрация ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, ультразвуковое исследование щитовидной железы, оценка уровня тиреоидных гормонов (ТТГ, Т3св, Т4св).

Критериями эффективности антиаритмической терапии (по данным холтеровского мониторирования ЭКГ) считали:

1) полное исчезновение эпизодов ФП;

2) уменьшение их количества более чем на 75 % от исходного числа (Сулимов В. А., 2013; Ревишвили А. Ш., 2017).

Для купирования спонтанных приступов ФП осуществлялись парентеральное введение прокаинамида, электрическая кардиоверсия или медикаментозная терапия пропанормом. Антикоагулянтная терапия проводилась варфарином с учетом баллов по шкале CHA2DS2-VASc (МНО = 2,0-3,0). Пациенты из групп 2 и 3 получали гиполипидемическую терапию - симвастатин 20-40 мг/сут (23,8 ± 6,4 мг) под контролем лабораторных показателей (липидный профиль, трансаминазы).

Результаты и обсуждение

Клинико-функциональные и электрофизиологические характеристики больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий и субклиническим тиреотоксикозом в зависимости от сочетания коморбидных заболеваний анализировались (табл. 1) по демографическим характеристикам, выраженности коронарной недостаточности, аритмологическому анамнезу, частоте приступов ФП, средней продолжительности пароксизма ФП, точке Венкебаха - Самойлова и эффективного рефрактерного периода (ЭРП) левого предсердия.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика и электрофизиологические показатели сердца больных, включенных в исследование (М ± SD)

Примечание. ФК - функциональный класс; нд -р > 0,05.

Анализ полученных данных свидетельствовал о том, что выделенные группы не различались между собой по демографическим характеристикам - возрасту и полу. Выраженность коронарной недостаточности в группах с ИБС была равнозначной - количество больных со стенокардией I и II ФК в группе 2 (СТ-СФП-ИБС) и группе 3 (СТ-БФП-ИБС) достоверно не отличалось. У больных с бессимптомными пароксизмами ФП приступы аритмии характеризовались большей частотой и длительностью, продолжительность аритмологического анамнеза в этой группе была больше, чем в двух других. Проведенное электрофизиологическое исследование выявило отличительные особенности пациентов с бессимптомной ФП - уменьшение эффективного рефрактерного периода и меньшую критическую частоту предсердной стимуляции для достижения атриовентрикулярной блокады (точка Венкебаха - Самойлова).

С целью изучения особенностей электрофизиологических показателей сердца и частоты возникновения аритмии на фоне тиреостатической терапии у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий проводилось консервативное лечение тиамазолом в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению тиреотоксикоза. До достижения эутиреоидного состояния (нормализация уровня ТТГ) тиамазол назначался в дозе 30-40 мг/сут, после этого пациенты принимали препарат в поддерживающей дозе 10 мг/сут (рис. 1).

Рис. 1. Время достижения эутиреоидного статуса у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий и субклиническимтиреотоксикозом в зависимости от сочетания коморбидных заболеваний

Примечание. * р < 0,0001 при сравнении всех групп между собой

Время достижения эутиреоидного состояния было наибольшим у больных группы 3, наименьшим - у группы 1. Уровень свободного тироксина и трийодтиронина у всех обследованных пациентов определялся в пределах референсных значений - Т4св от 10,8 до 22,0 пмоль/л, Т3св - от 3,1 до 6,8 пмоль/л. Диапазон референсных значений был разделен на нижние (для Т4св от 10,8 до 16,4 пмоль/л, для Т3св от 3,1 до 4,9 пмоль/л) и верхние значения (для Т4св от 16,5 до 22,0 пмоль/л, для Т3св от 5,0 до 6,8 пмоль/л).

Рис. 2. Процентное распределение больных с уровнями тиреоидных гормонов в области верхнего и нижнего диапазона референсных значений на фоне лечения тиамазолом: а - х² = 5,58, р = 0,0182; б - х² = 5,98, р = 0,0145; в - х² = 8,03, р = 0,0046; г - х² = 5,98, р = 0,0145, при сравнении с соответствующими исходными значениями

Анализ полученных результатов показал (рис. 2), что количество больных с исходным уровнем тиреоидных гормонов в верхних значениях референсного диапазона преобладало у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий и субклиническим тиреотоксикозом групп 1 и 2 по сравнению с группой 3 (р < 0,0001).

На фоне лечения тиамазолом уровень тироксина и трийодтиронина уменьшался и количество больных со значениями в нижнем диапазоне референсных значений достоверно увеличивалось.

Влияние монотерапии бисопрололом и соталолом на электрофизиологические и функциональные показатели сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий представлено в табл. 2.

Таблица 2

Электрофизиологические и функциональные показатели сердца при монотерапии бисопрололом и соталолом (М ± 81))

Примечание. СВЭ - суправентрикуларные экстрасистолы; ЖЭ - желудочковые экстрасистолы; ид -р > 0,05.

Из табл. 2 следует, что при лечении пациентов как бисопрололом, так и соталолом наблюдалось урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС), удлинение корригированного времени восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), ЭРП атриовентрикулярного соединения и левого предсердия. Кроме того, отмечалось значительное уменьшение количества экстрасистол. фибрилляция предсердие тиреотоксикоз щитовидный

Бисопролол в меньшей степени уменьшал продолжительность пароксизмов аритмии у больных с бессимптомной ФП и ИБС по сравнению с соталолом (рис. 3).

Рис. 3. Влияние монотерапии бисопрололом и соталолом на продолжительность пароксизмов фибрилляции предсердий

Примечание. * р < 0,0001 по сравнению с соталолом у больных группы 3 и бисопрололом групп 1 и 2.

Эффективность антиаритмической терапии бисопрололом была отмечена у 45,5 % пациентов группы 1, 42,9 % - группы 2 и 36,8 % - группы 3, а соталолом - у 48,5 % пациентов группы 1, 45,7 % - группы 2 и 39,5 % - группы 3 (р > 0,05 при сравнении всех групп).

Влияние комбинированной терапии бисопрололом и тиамазолом, соталолом и тиамазолом на электрофизиологические и функциональные показатели сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий представлено в табл. 3, из которой следует, что применение комбинированной терапии бисопрололом и тиамазолом, соталолом и тиамазолом у исследуемых больных, так же как и монотерапия бисопрололом и соталолом, сопровождалось достоверным урежением ЧСС, удлинением КВВФСУ, ЭРП атриовентрикулярного соединения и левого предсердия, уменьшением экстрасистолии.

Рис. 4. Влияние комбинированной терапии бисопрололом и тиамазолом, соталолом и тиамазолом на продолжительность пароксизмов фибрилляции предсердий.

На рис. 4 представлено влияние комбинированной терапии на продолжительность пароксизмов ФП. Проведенное исследование показало более выраженное влияние на продолжительность пароксизмов ФП комбинированной терапии бисопрололом и тиамазолом, соталолом и тиамазолом у больных группы 1 по сравнению с группами 2 и 3, имеющими в составе коморбидной патологии ИБС (рис. 4).

Таблица 3

Электро физиологические и функциональные показатели сердца при комбинированной терапии бисопрололом и тиамазолом, соталоломи тиамазолом (М ± SD)

Примечание. * р < 0,05 по сравнению с группами 2 и 3.

Анализ динамики липидного профиля больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий на фоне тиреостатической терапии представлен на рис. 5-7

Рис. 5. Динамика липидного профиля на фоне лечения тиамазолом у больных пароксизмальной фибрилляцией предсердий и субклиническим тиреотоксикозом

Примечание. * р < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Рис. 6. Динамика липидного профиля на фоне лечения тиамазолом у больных с симптомной пароксизмальной фибрилляцией предсердий, ИБС и субклиническим тиреотоксикозом Примечание. * р < 0,05 по сравнению с исходными данными.

В результате проведенного исследования было обнаружено, что, несмотря на то, что во всех группах на фоне терапии тиамазолом происходила нормализация уровня ТТГ, динамика липидного профиля во всех трех группах отличалась (рис. 5-7).

В группе 1 (рис. 5) наблюдалось снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 26,2 % (р = 0,0049), увеличение триглицеридов (ТГ) на 28,8 % (р = 0,0172).

Рис. 7. Динамика липидного профиля на фоне лечения тиамазолом у больных с бессимптомной пароксизмальной фибрилляцией предсердий, ИБС и субклиническим тиреотоксикозом

Примечание. р > 0,05 при сравнении всех групп.

В группе 2 (рис. 6) выявлено снижение общего холестерина на 28,3 % (р = 0,0001), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 25,7 % (р = 0,0058), триглицеридов на 25 % (р = 0,009).

В группе 3 (рис. 7) не выявили существенного изменения липидного профиля на фоне нормализации ТТГ.

Заключение

У больных с субклиническим тиреотоксикозом, ИБС и бессимптомной ФП отмечается более низкая скорость атриовентрикулярного проведения возбуждения по сравнению с больными с ФП без ИБС и пациентами с ИБС и симптомной ФП - т. Венкебаха - Самойлова 158,6 ± 12,68, 168,5 ± 13,5 (р = 0,0004) и 172,3 ± 14,2 имп/мин (р = 0,0001) и большая возбудимость левого предсердия по сравнению с пациентами без ИБС - ЭРП левого предсердия 202,8 ± 16,4 и 212,6 ± 15,8 мс (р = 0,0035), что создает предпосылки для формирования механизма re-entry, большей частоты и продолжительности пароксизмов ФП.

Монотерапия тиамазолом достоверно не влияет на электрофизиологи- ческие параметры сердца и частоту пароксизмов ФП, но в группе больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий без ИБС и в группе с ИБС и симптомной ФП способствует сдвигу к нижнему диапазону референсных значений уровня тироксина (х² = 5,58, р = 0,0182; х² = 5,98, р = 0,0145 при сравнении с исходными значениями) и трийодтироксина (х² = 8,03, р = 0,0046; х² = 5,98, р = 0,0145 при сравнении с исходными значениями), что может снижать электрофизиологическую гетерогенность предсердий.

Бисопролол и соталол у больных с субклиническим тиреотоксикозом и пароксизмальной фибрилляцией предсердий в равной степени оказывают влияние на частоту сердечного ритма, автоматизм и проводимость миокарда, однако у больных с ИБС и бессимптомной фибрилляцией предсердий бисо- пролол менее, чем соталол, уменьшает продолжительность пароксизмов фибрилляции предсердий - с 22,8 ± 1,4 до 21,9 ± 1,3 мин (3,9 %) по сравнению с 19,3 ± 1,3 мин при лечении соталолом (15,2 %, р = 0,0326), что может быть связано с меньшим влиянием на проводимость атриовентрикулярного соединения.

Комбинированная терапия бисопрололом и тиамазолом, соталолом и тиамазолом в группе больных без ИБС уменьшает суммарное количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол на 31,2 и 32,8 % (р = 0,0001), удлиняет ЭРП левого предсердия на 26,7 и 27,6 % (р = 0,0001), сопровождается уменьшением количества пароксизмов фибрилляции предсердий на 26,6 и 29,1 % (р = 0,0001) и их продолжительности на 37,0 и 40,7 % (р = 0,0001) по сравнению с исходными значениями, что определяет достижение антиаритмической эффективности в 54,5 и 60,6 % случаев.

Включение в терапию больных с субклиническим тиреотоксикозом ти- амазола приводит к смещению уровня тироксина и трийодтиронина к нижним значениям референсного диапазона, на этом фоне у пациентов без ИБС наблюдается снижение уровня холестерина ЛПВП на 26,2 % (р = 0,0049), увеличение ТГ на 28,8 % (р = 0,0172) в пределах референсных значений и коэффициента атерогенности на 31,2 % (р = 0,0054) до 2,91, у больных с субклиническим тиреотоксикозом, симптомной ФП и ИБС на фоне дополнительного приема статинов наблюдается достоверное повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение холестерина ЛПНП, ТГ, коэффициента атерогенности.

Список литературы

1. Lev S. Changing epidemiology of atrial fibrillation // Europace. 2013. Vol. 15. P. 465466.

2. An H., Girdogan M., Erdogan E. Short-term outcome of early electrical cardioversion for atrial fibrillation in hyperthyroid versus euthyroid patients // Cardiol. J. 2012. Vol. 19, № 1. P. 53-60.

3. Tenekecioglu E., Agca F. V. Disturbed left atrial function is associated with paroxysmal atrial fibrillation in hypertension // Arq Bras Cardiol. 2014. Vol. 102, № 3. P. 253-262

4. Gialdini G., Nearing K., Bhave P. D. Perioperative atrial fibrillation and the long-term risk of ischemic stroke // JAMA. 2014. № 312. P. 616-622.

5. Рахматуллов Ф. К. Чреспищеводная электростимуляция сердца и клиническая электрофизиология антиаритмических средств. Пенза : Изд-во ПГУ, 2006. 112 с.

6. Heijman J., Dobrev D. Irregular rhythm and atrial metabolism are key for the evolution of proarrhythmic atrial remodeling in atrial fibrillation // Basic Res Cardiol. 2015. Vol. 110, № 4. P. 1-5.

7. Gladstone D., Dorian P., Spring M., Panzov V., Mamdani M. Atrial premature beats predict atrial fibrillation in cryptogenic stroke: results Ffrom the EMBRACE trial // Stroke. 2015. Vol. 46, № 4. P. 936-941.

8. Моисеева И. Я., Рахматуллов Ф. К., Рахматуллов А. Ф., Бурмистрова Л. Ф. Тиреоидные и кардиальные параллели при субклиническом тиреотоксикозе // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2016. № 3. С. 78-87.

9. Рахматуллов Ф. К., Моисеева И. Я., Рахматуллов А. Ф., Бурмистрова Л. Ф. Взаимосвязь фибрилляции предсердий с тиреоидным статусом // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2016. № 3. С. 8897.

10. Schultz M., Kistorp C., Raymond I., Dimsits J., Tuxen C., Hildebrandt P, Faber J. Cardiovascular events in thyroid disease: a population based, prospective study // Horm Metab Res. 2011. Vol. 43. P. 653-659.

References

1. Lev S. Changing epidemiology of atrial fibrillation. Europace. 2013;15:465-466.

2. Ari H., Girdogan M., Erdogan E. Short-term outcome of early electrical cardioversion for atrial fibrillation in hyperthyroid versus euthyroid patients. Cardiol. J. 2012;19(1):53-60.

3. Tenekecioglu E., Agca F.V. Disturbed left atrial function is associated with paroxysmal atrial fibrillation in hypertension. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3):253-262.

4. Gialdini G., Nearing K., Bhave P.D. Perioperative atrial fibrillation and the long-term risk of ischemic stroke. JAMA. 2014;312:616-622.

5. Rakhmatullov F.K. Chrespishchevodnaya elektrostimulyatsiya serdtsa i klinicheskaya elektrofiziologiya antiaritmicheskikh sredstv = Transesophageal cardiac stimulation and clinical electrophysiology of antiarrhythmic drugs. Penza: Izd-vo PGU, 2006:112. (In Russ.)

6. Heijman J., Dobrev D. Irregular rhythm and atrial metabolism are key for the evolution of proarrhythmic atrial remodeling in atrial fibrillation. Basic Res Cardiol. 2015;110(4): 1-5.

7. Gladstone D., Dorian P., Spring M., Panzov V., Mamdani M. Atrial premature beats predict atrial fibrillation in cryptogenic stroke: results Ffrom the EMBRACE trial. Stroke. 2015;46(4):936-941.

8. Moiseeva I.Ya., Rakhmatullov F.K., Rakhmatullov A.F., Burmistrova L.F. Thyroid and cardiac parallels in subclinical thyrotoxicosis. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2016;3:78-87. (In Russ.)

9. Rakhmatullov F.K., Moiseeva I.Ya., Rakhmatullov A.F., Burmistrova L.F. The relationship between atrial fibrillation and thyroid status. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2016;3:88-97. (In Russ.)

Schultz M., Kistorp C., Raymond I., Dimsits J., Tuxen C., Hildebrandt P, Faber J. Cardiovascular events in thyroid disease: a population based, prospective study. Horm Metab Res. 2011;43:653-659.

Размещено на Allbest.ru