Лекарственная нефротоксичность

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

Кафедра поликлинической терапии

Реферат

На тему: Лекарственная нефротоксичность

Выполнила студентка: Бабанова Т.Р.

Москва - 2020



Причины лекарственной нефротоксичности

В последние годы значительно участилось количество лекарственных поражений почек в практике врачей всех специальностей. Причина - непрерывное расширение арсенала лекарственных средств. В некоторых европейских странах осложнения лекарственной терапии возникают у 30% больных, находящихся в стационаре. Из них у 25% эти осложнения являются причиной летальных исходов.

Ренальные лекарственные поражения возникают гораздо реже, чем поражения печени или костного мозга. Однако исследования последних лет, проведенные большой группой ученых, показали, что 30% случаев неолигурической острой почечной недостаточности (ОПН) связаны с приемом лекарственных средств. Уязвимость почек для токсического воздействия лекарств объясняется четырьмя основными факторами:

1) высокая интенсивность почечного кровотока (25% сердечного выброса по сравнению с другими органами);

2) наличие в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона многочисленных ферментных систем, обеспечивающих большую скорость метаболических и транспортных процессов;

3) выведение большинства лекарств из организма посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции;

4) нефротоксичность многих лекарственных препаратов, усугубляющаяся снижением функций почек по каким-либо причинам. Кроме токсического действия важнейшим механизмом лекарственных нефропатий является аллергия, в рамках которой запускается иммунное воспаление гломерул, поражаются сосуды, интерстиций, страдают почечная гемодинамика и эндокринная функция почек.

ЛС и химические вещества повреждают почки различным образом:

Прямое биохимическое (токсическое) воздействие на почки оказывают:

Тяжелые металлы - медь, золото, железо, свинец;

Противомикробные препараты - аминогликозиды, амфотерицин, сульфаниламиды, цефалоспорины;

Рентгеноконтрастные вещества;

Анальгетики, комбинации НПВС;

Растворители - четыреххлористый углерод, этиленгликоль.

Непрямое биохимическое воздействие:

Цитотоксические препараты и средства, способствующие выведению мочевой кислоты, вызывают осаждение уратов в почечных канальцах;

Кальциферол способствует кальцификации почек вследствие гиперкальциемии;

Злоупотребление мочегонными и слабительными ЛС может вызвать повреждение почечных канальцев вследствие дефицита калия и натрия в организме;

Антикоагулянты могут провоцировать почечные кровотечения.

Иммунологическое воздействие:

Многие ЛС вызывают поражение почек различного характера - дифенин (фенитоин), препараты золота, пенициллины, сульфамиды, гидралазин, изониазид, рифампицин, новокаинамид, пеницилламин, пробенецид.

Эти ЛС могут быть причиной артериита, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, СКВ. Повреждение клубочков:

Очень большая площадь клубочковых капилляров способствует их повреждению циркулирующими иммунными комплексами. Так, при лечении пенициллином к нему могут появляться антитела, которые способствуют развитию гломерулонефрита, протеинурии и нефротического синдрома.

Степень поражения почек отражается в показателе клиренса креатинина, определяющего скорость клубочковой фильтрации.

Повреждение канальцев:

Клетки почечных канальцев концентрируют 180 л клубочкового фильтрата в 1,5 л мочи ежедневно;

Пропускают большое количество растворенных веществ и токсинов экзогенного происхождения по сравнению с другими клетками организма;

Проксимальные канальцы повреждаются высокими концентрациями веществ и ЛС (тяжелые металлы, рентгеноконтрастные вещества, анальгетики) в большей степени, чем последующие отделы канальцев. Специфические транспортные процессы способствуют концентрации кислоты (салицилаты, в том числе аспирин, цефалоспорины) и оснований (аминогликозиды). Токсические повреждения проксимальных канальцев проявляются выделением с мочой глюкозы, фосфатов, бикарбонатов и аминокислот. Концентрирование мочи способствует накоплению некоторых ЛС в мозговом веществе почек. Так, анальгетическая нефропатия развивается вследствие повреждения мозгового слоя почек за счет высокой концентрации в ткани анальгетика и частично ишемии, обусловленной ингибированием продукции локальных сосудорасширяющих простагландинов под влиянием НПВС.

Дистальные канальцы также повреждаются за счет нефротоксичности препаратов лития.

Закупорка канальцев:

Отложение кристаллов в просвете канальцев развивается при определенных физико-химических условиях. Так, например, метотрексат при низких значениях рН малорастворим и может осаждаться в дистальных отделах нефрона при кислой реакции мочи;

Отложение уратов в канальцах и развитие нефропатии наблюдается при лечении больного лейкозом, если распад нуклеиновых кислот, высвободившихся при разрушении лейкозных клеток, приводит к образованию большого количества нерастворимых уратов. С целью 18 предупреждения данного осложнения показано предварительное назначение аллопуринола.

Другие повреждения почек, обусловленные применением ЛС:

Васкулиты (сульфаниламиды, аллопуринол, изониазид):

Аллергический интерстициальный нефрит (пенициллины, сульфаниламиды, тиазиды, аллопуринол, дифенин);

Системная красная волчанка (гидралазин, новокаинамид);

Острая почечная недостаточность (аминогликозиды, циспластин);

Нефротический синдром (пенициламин, препараты золота, каптоприл в больших дозах);

Хроническая почечная недостаточность (НПВС);

Функциональные нарушения, обусловленные снижением разводящей и концентрационной функции почек (препараты лития), потерями калия с мочой («петлевые» диуретики) и нарушениями кислотнощелочного равновесия (ацетазоламид).

Воздействие ЛС на почки:

Могут вызвать обострение заболевания почек;

Накапливаться в организме вследствие недостаточности экскреторной функции почек;

Оказаться неэффективными (тиазидные диуретики при средней или тяжелой почечной недостаточности, урикозурические ЛС).

Механизм лекарственных нефропатий

Среди наиболее распространенных патофизиологических механизмов, посредством которых проявляется лекарственная нефротоксичность, следует упомянуть нарушения гемодинамики в клубочках, токсическое влияние на эпителий канальцев, воспаление, нефропатию, обусловленную выпадением кристаллов, рабдомиолиз и тромботическую микроангиопатию. Для того чтобы распознать и предотвратить ятрогенную почечную недостаточность, важно знать о препаратах группы риска и механизмах повреждающего действия на почки (табл. 1).

лекарственный нефротоксичность патофизиологический

Таблица 1. Медикаменты, вызывающие токсические реакции со стороны почек

Класс препаратов / конкретный препарат	Патофизиологический механизм поражения почек
Анальгетики
Парацетамол, аспирин	Хронический интерстициальный нефрит
Нестероидные противовоспалительные средства	Острый интерстициальный нефрит, нарушение внутриклубочковой гемодинамики, хронический интерстициальный нефрит, гломерулонефрит
Антидепрессанты / Психотропные
Амитриптилин, доксепин, флуоксетин	Рабдомиолиз
Литий	Хронический интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, рабдомиолиз
Антигистаминные препараты
Дифенгидрамин, доксиламин	Рабдомиолиз
Противомикробные препараты
Ацикловир	Острый интерстициальный нефрит, кристаллическая нефропатия
Аминогликозиды	Токсическое воздействие на эпителий канальцев
Амфотерицин B (фармакологическая форма с дезоксихолевой кислотой токсичнее, чем липидная форма)	Токсическое воздействие на эпителий канальцев
в-лактамы (пенициллины, цефалоспорины)	Острый интерстициальный нефрит, гломерулонефрит (ампициллин, пенициллин)
Фоскарнет	Кристаллическая нефропатия, токсическое воздействие на эпителий канальцев
Ганцикловир	Кристаллическая нефропатия
Пентамидин	Токсическое воздействие на эпителий канальцев
Хинолоны	Острый интерстициальный нефрит, кристаллическая нефропатия (ципрофлоксацин)
Рифампицин	Острый интерстициальный нефрит
Сульфаниламиды	Острый интерстициальный нефрит, кристаллическая нефропатия
Ванкомицин	Острый интерстициальный нефрит
Антиретровирусные препараты
Адефовир, цидофовир, тенофовир	Токсическое воздействие на эпителий канальцев
Индинавир	Острый интерстициальный нефрит, кристаллическая нефропатия
Бензодиазепины	Рабдомиолиз
Ингибиторы кальциневрина
Циклоспорин	Нарушения внутриклубочковой гемодинамики, хронический интерстициальный нефрит, тромботическая микроангиопатия
Такролимус	Нарушения внутриклубочковой гемодинамики
Сердечно-сосудистые препараты
Ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов	Нарушения внутриклубочковой гемодинамики
Клопидогрель, тиклопидин	Тромботическая микроангиопатия
Статины	Рабдомиолиз
Химиотерапевтические препараты
Кармустин, семустин (на этапе исследований)	Хронический интерстициальный нефрит
Цисплатин	Хронический интерстициальный нефрит, токсическое воздействие на эпителий канальцев
б-интерферон	Гломерулонефрит
Метотрексат	Кристаллическая нефропатия
Митомицин C	Тромботическая микроангиопатия
Контрастные препараты	Токсическое воздействие на эпителий канальцев
Диуретики
Петлевые диуретики, тиазиды	Острый интерстициальный нефрит
Триамтерен	Кристаллическая нефропатия
Наркотики
Кокаин, героин, кетамин, метадон, метамфетамин	Рабдомиолиз
Растительные препараты
Китайские травы, содержащие аристохолевую кислоту	Хронический интерстициальный нефрит
Ингибиторы протонной помпы
Ланзопразол, омепразол, пантопразол	Острый интерстициальный нефрит
Другие препараты
Аллопуринол	Острый интерстициальный нефрит
Препараты золота	Гломерулонефрит
Галоперидол	Рабдомиолиз
Памидронат	Гломерулонефрит
Фенитоин	Острый интерстициальный нефрит
Хинин	Тромботическая микроангиопатия
Ранитидин	Острый интерстициальный нефрит
Золедронат (Зомета)	Токсическое воздействие на эпителий канальцев

При приеме терапевтических доз лекарств причиной развития ОПН является прямое токсическое действие медикамента на эпителий проксимального канальца с развитием канальцевого некроза. Реже отмечается гиперчувствительность с возникновением острого интерстициального нефрита, в патогенезе которого играют определенную роль клеточные иммунные механизмы. Острые лекарственные поражения почек включают:

1) сосочковые некрозы (при длительном приеме анальгетических средств);

2) внутрипочечную блокаду кристаллами сульфаниламидов или уратов (при цитостатической или лучевой терапии опухолей);

3) нарушение центральной гемодинамики вследствие гиповолемии (при лечении диуретиками, гипотензивными препаратами);

4) нарушения местной внутрипочечной гемодинамики.

Возникновение лекарственных нефропатий не означает, что многие лекарства являются безусловно повреждающими агентами. Для развития заболевания под действием того или иного препарата необходимы определенные предпосылки: биологические, биохимические, биофизические, морфологические, генетические и др. Концентрация многих лекарств в почках и моче выше, чем в крови. Лекарства и их метаболиты чаще всего выводятся посредством клубочковой фильтрации и реже - канальцевой секреции при участии ферментных систем переноса. При этом наиболее высокая концентрация лекарства обнаруживается в почечной лимфе. Скорость экскреции лекарств и их метаболитов зависит от клубочковой фильтрации, концентрации вещества в крови и рН мочи.

При изменениях этих параметров концентрация лекарственных веществ возрастает, что может быть неблагоприятным для почек и всего организма. В почках происходит биотрансформация многих лекарств с помощью реакций окисления, восстановления, гидролиза и связывания. Метаболиты медикаментов часто имеют большую активность, чем сами лекарства, и их действие иногда бывает непредсказуемым.

Среди лекарств, приводящих к развитию хронического тубулоинтерстициального нефрита, одно из первых мест занимают нестероидные противовоспалительные препараты. Для возникновения тубулоинтерстициального нефрита имеет значение не столько доза препарата, сколько длительность приема и чувствительность к нему. Я.Н. Залькалис и Н.Н. Журавлева, проводившие скрининговое обследование, выявили патологический мочевой синдром у 1262 человек. Около 20% из них принимали нестероидные препараты и анальгетики. Мочевой синдром при хронических медикаментозных поражениях почек характеризовался снижением относительной плотности мочи, протеинурией, лейкоцитурией и эритроцитурией. Среди лиц, принимавших эти средства, наиболее частым оказалось снижение относительной плотности мочи. Примерно 70% больных с выявленной протеинурией систематически принимали анальгетики.

Анальгетическая нефропатия характеризуется как хроническое заболевание, морфологической основой которого являются хронический интерстициальный нефрит, сосочковые некрозы, атрофия коркового вещества и каппилярный склероз. Иногда отчетливо видно коричневое окрашивание почечной паренхимы и слизистой оболочки мочевыводящих путей. Такая морфологическая картина обычно наблюдается при приеме комбинаций анальгетиков: «фенацетин + парацетамол + салицилаты + пиразолоновые препараты» и «кофеин + кодеин или кофеин + барбитураты». Спустя годы был описан так называемый «анальгетический синдром», включающий 9 составляющих:

1) анальгетическая нефропатия

2) желудочные язвы

3) психиатрические расстройства

4) сердечно-сосудистые осложнения

5)гематологические расстройства

6) обесцвечивание кожи

7) преждевременное старение

8) опухоли мочевыделительной системы

9) преобладание патологии у женщин.

Почечные колики, вызванные некротическими изменениями, могут быть первыми проявлениями анальгетической нефропатии, однако чаще некроз сосочков протекает бессимптомно или с картиной пиелонефрита. Диагноз устанавливается только с помощью ретроградной пиелографии. Обструкция мочеточников некротическими массами в сочетании с инфицированием может вызвать клинику пионефроза и острой почечной недостаточности. В более легких случаях может выявляться гематурия, невыраженная абактериальная пиурия и протеинурия, редко превышающая 1 г в сутки в сочетании с небольшими повышениями креатинина и мочевины в плазме. Реже встречается макрогематурия, вследствие разрыва кальцифицированной чашечно-лоханочной системы или свежего острого некроза.

Гораздо чаще как первое проявление опухоли уроэпителия встречается гематурия. Ранними симптомами болезни считаются полиурия и никтурия как следствие деструкции сосочкового слоя. Особенностью анальгетической нефропатии считается ацидоз и почечный канальцевый ацидоз.

Артериальная гипертензия встречается у большинства больных анальгетической нефропатией (до 80%), но протекает обычно мягко, не достигая таких цифр, как при гломерулопатиях. Высокая гипертензия наблюдается реже и объясняется сочетанием нефропатии с атеросклерозом почечных артерий или нефроангиосклерозом. Течение анальгетической нефропатии бывает часто доброкачественным, если больные прекращают принимать анальгетики, функция почек улучшается. Как и при других нефропатиях, прогноз значительно выигрывает от отсутствия артериальной гипертензии.

Концепция лекарственной нефропатии сформулирована Б.И. Шулутко. В основе патологического процесса лежит значительная сенсибилизация организма к различным лекарственным веществам, развивающаяся на фоне врожденных или приобретенных нарушений гемодинамики почек. Сенсибилизация проявляется повышенной выработкой иммуноглобулинов, что приводит к образованию комплексов лекарств с белком и активирует выброс медиаторов анафилаксии. Далее вовлекаются простагландины, что ведет к отеку и повреждению интерстиция и формированию интерстициального нефрита.

Классификация лекарственных нефропатий

Формы лекарственных поражений почек:

1. Острый канальцевый некроз. Проявляется клинической картиной острой почечной недостаточности, развивается на фоне лечения канамицином, гентамицином, тобрамицином, цефалоспоринами, ампициллином, хинином;

2. Острый ишемический некроз коры с клиникой ОПН. Развивается в составе анафилактического шока, чаще во время прививок без учета противопоказаний;

3. Острый интерстициальный нефрит. Осложняет курс лечения пенициллином, рифампицином, сульфаниламидами;

4. Хронический интерстициальный нефрит. Возникает на фоне длительного приема анальгетиков - анальгетическая нефропатия. Встречается чаще у женщин старше 40 лет, страдающих мигренями или люмбалгиями. Морфологически патогномоничным признаком считается обнаружение коричневой пигментации почечных сосочков и слизистой оболочки мочевыводящих путей. Отмечается увеличение объема интерстициальной соединительной ткани в мозговом веществе, атрофия канальцевого эпителия, некроз сосочков. Клинически нефропатия может протекать бессимптомно, или обнаруживаются гипостенурия, полиурия, анемия. В 50% случаев нефропатия выявляется на стадии хронической почечной недостаточности;

5. Острый нефрит в рамках лекарственной болезни. Проявляется на фоне лечения препаратами золота, купренилом, противосудорожными средствами. Морфологически под маской острого гломерулонефрита выявляется мембранозный гломерулонефрит;

6. Хронический гломерулонефрит как исход «острого нефрита». Развивается в виде нефротической формы при лечении солями ртути, гидралазином, новокаином и другими медикаментами. Возможно течение болезни в виде изолированного мочевого синдрома;

7. Электролитно-гемодинамические расстройства. Возникают на фоне лечения индометацином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибирующими простагландины в мозговом веществе и снижающими внутрипочечную гемодинамику. Изменения гемодинамики развиваются при приеме мочегонных, гипотензивных средств, ганглиоблокаторов, периферических вазодилататоров.

Ферменты и метаболизм

В 70-е годы ХХ века было начато изучение индукции и ингибиции ферментов почек. Установлено, что почка, обладающая активными ферментными системами, способна, подобно печени, активировать метаболизм лекарств и других химических веществ, причем иногда во вред себе.

Больше всего работ в этом направлении посвящено облюбованному английскими самоубийцами ацетоминофену - препарату, известному у нас как парацетамол. Этот препарат по своей структуре и эффекту близок к фенацетину.

Экспериментальные исследования показали, что прием нелетальной дозы ацетоминофена однократно вызывает острый некроз проксимальных извитых канальцев нефрона во внутреннем слое коркового вещества в условиях высокой концентрации в почках цитохрома Р-450. Последний является конечной оксигеназой, регулирующей окисление в почках большинства лекарственных препаратов. Считается, что причиной поражения почек является образование и воздействие метаболита ацетомифена. Эта гипотеза получила экспериментальное подтверждение. Дело в том, что в нормальных условиях в почке образуется глутатион, защищающий почку от некроза. Лишь при истощении запасов глутатиона в клетках проксимальных канальцев реализуется токсическое действие метаболита ацетоминофена.

Иной характер имеют поражения почек при злоупотреблении анальгетическими смесями, в состав которых входят салицилаты, парацетамол и фенацетин. В этих случаях возникает папиллярный некроз и интерстициальный фиброз как в корковом, так и в мозговом слоях почек. При этом салицилаты и парацетамол имеют свойство накапливаться в мозговом веществе, что не выявлено в отношении фенацетина. Терапевтические дозы салицилатов снижают клубочковую фильтрацию некоторых веществ (3-ацетил-в-глюкозомидиназы) посредством угнетения простагландинов. Вследствие токсического воздействия на эпителий проксимальных канальцев угнетаются и канальцевые функции. В эксперименте введение хлорида кобальта - ингибитора микросомальных ферментов - уменьшает степень повреждения эпителия.

Морфологические процессы в почках у лиц, систематически принимающих фенацетин, представлены картиной хронического пиелонефрита с явлениями папиллярного некроза. Анализ случаев фенацетиновой нефропатии часто делает сомнительной причастность фенацетина у части больных. Тем не менее клинико-эпидемиологические исследования устанавливают клинически очевидные поражения почек у 70% пациентов, лечившихся фенацетином. Замечена четкая зависимость тяжести ренальных поражений от длительности приема и суммарной дозы фенацетина. По современным взглядам, при токсическом воздействии препарата первично развивается папиллярный некроз с последующей кортикальной атрофией и склерозом. Позднее возможно присоединение хронического пиелонефрита. Развитие кортикального склероза связывается с образованием в сосочковой зоне метаболита парааминофенола.

Аллергия обсуждается как один из механизмов фенацетинового поражения. В этой связи учащение возникновения пиелонефрита расценивается как наслоение инфекционной патологии на аллергическую реакцию в почках. Кроме того, воздействие метаболитов фенацетина и 2-гидроксифенацетина сульфата якобы обуславливает учащение развития опухолей лоханки. Во всяком случае, не подлежит сомнению, что длительный прием анальгетиков, особенно фенацетина, в больших дозах способствует повышению восприимчивости почки к инфекции, в том числе и к туберкулезу.

Сравнивая различные группы лекарственных препаратов, мы видим, что наиболее часто нефропатии осложняют лечение антибиотиками: аминогликозидами, рифампицином, полусинтетическими пенициллинами. Из группы аминогликозидов наибольшей нефротоксичностью обладает неомицин, а самым «мягким» препаратом этой группы является стрептомицин. Мишенью токсического действия этих препаратов являются клетки проксимальных канальцев. Лечение препаратами данной группы лучше проводить в виде монотерапии при постоянном мониторинге функций почек.

На втором месте по частоте развития лекарственной нефропатии стоят нестероидные противовоспалительные средства. По наблюдениям О.А. Андросовой, у 20% больных, леченных индометацином, отмечено снижение клубочковой фильтрации и умеренное повышение уровня креатинина и калия в крови. Снижение клубочковой фильтрации возникло через 1-2 суток после начала приема индометацина.

При иммуногистохимическом исследовании нестероидные противовоспалительные препараты обнаруживаются в составе иммунных комплексов на базальной мембране. Интересно, что снижение функций почек больше выражено, если лечение индометацином проводится на фоне гиперренинемии или стеноза почечной артерии.

На третьем месте по частоте осложнений стоят рентгеноконтрастные средства. Чаще поражение почек возникает на неблагоприятном фоне. Развитие острой почечной недостаточности при введении рентгеноконтрастного вещества характерно для страдающих миеломной болезнью.

Четвертое место по частоте развития лекарственной нефропатии принадлежит диуретикам, пятое - солям лития.

Острый интерстициальный нефрит

Острый интерстициальный нефрит - острое иммунное абактериальное недеструктивное воспаление, поражающее исходно интерстициальную ткань и канальцы. Возможно вовлечение клубочков и сосудов. У большинства больных с острой почечной недостаточностью (76%) в ее основе лежит острый интерстициальный нефрит. Доказана иммунная природа острого интерстициального нефрита, так как выявлены иммунные комплексы, расположенные в интерстиции почки и вдоль базальных мембран канальцев. Описываются два источника аллергизации при лечении пенициллином: примеси в препарате при его полусинтетическом изготовлении и химическое изменение белков организма при воздействии на них пенициллина, в результате чего образуется гаптен диметоксифенилпенициллоид.

Б.И. Шулутко предложил следующую схему патогенеза острого интерстициального нефрита: воспалительный отек межуточной ткани - рефлекторный спазм сосудов - ишемия почки. Клубочки в начальном периоде интактны. При дальнейшем нарастании отека усиливается сдавление сосудов, что ведет к снижению почечного кровотока, росту сопротивления постгломерулярных сосудов и снижению клубочковой фильтрации. Эти процессы обуславливают ишемию сосочковой зоны, папиллярный некроз, гематурию. Отек интерстиция приводит к полиурии, нарушению электролитного обмена, канальцевому ацидозу и т.д.

Часто острый интерстициальный нефрит возникает на фоне ангин и острых респираторных вирусных инфекций. На 2-3-й день после введения пенициллина, сульфаниламидов или других лекарственных препаратов у больных возникают боль в пояснице и голове, тошнота, адинамия. Отеков, как правило, не отмечается. Рано нарушается азотовыделительная функция. Однако уремия вариабельна и обратима. Острая почечная недостаточность исчезает через 2-3 недели. На фоне азотемии вначале отмечается полиурия, в тяжелых случаях - олигурия, но характерно, что при этом имеет место низкий удельный вес мочи, который выявляется еще до азотемии и держится в течение нескольких месяцев до исчезновения отека интерстиция, восстановления нормальной концентрации осмотических веществ в мозговом веществе почки. Вообще, олигурия или анурия - частые симптомы в начальном периоде болезни - могут и отсутствовать при так называемой «неолигурической почечной недостаточности», особенно в случаях применения нефротоксических антибиотиков. При этом у больных просто начинает возрастать концентрация креатинина в крови или развивается полиурическая форма острой почечной недостаточности. Изменения в мочевом осадке неспецифичны. Возможны лейкоцитурия и микро- или макрогематурия. Протеинурия обычно минимальная.

Другие формы лекарственных нефропатий

Острый канальцевый некроз, ишемический некроз, острый интерстициальный нефрит - все эти нефропатии проявляются острой почечной недостаточностью с теми или иными вариациями в клинической картине. Острые лекарственные нефропатии с развитием синдрома острой почечной недостаточности могут возникать и при лечении препаратами других групп. Например, острый канальцевый некроз может развиться на фоне лечения циклоспорином А. Лечение ингибиторами АПФ может вызвать снижение клубочковой фильтрации вплоть до почечной недостаточности. Факторами риска развития острой почечной недостаточности являются двусторонний стеноз почечной артерии, хроническая сердечная недостаточность, нефроангиосклероз, поликистозная болезнь. Если нефротоксичность аминогликозидов, рентгеноконтрастных веществ, амфотерицина В общеизвестны, то развитие острой почечной недостаточности на фоне лечения аллопуринолом, тиазидами, ранитидином, ацикловиром встречается реже.

Кроме того, клинической картиной острой почечной недостаточности могут проявляться и некоторые другие осложнения: гемоглобинурийный нефроз, гепаторенальный и гемолитически-уремический синдромы.

Гемоглобинурийный нефроз - острый гемолиз с явлениями острой почечной недостаточности. Развивается на фоне лечения сульфаниламидами, анальгетиками, резохином, аминазином, ПАСК, левомицетином, фурадонином. Неблагоприятным фоном служит врожденная недостаточность эритроцитарного фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Гепаторенальный синдром - острая почечная недостаточность - развивается у больных хроническим гепатитом или циррозом печени на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, салуретиками. Проявляется олигурией, гипотонией, гипернатриемией. Нарастание креатининемии сопровождается печеночно-клеточной недостаточностью.

Гемолитически-уремический синдром - полисиндромное состояние, включающее синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, гемолитическую анемию, геморрагический синдром и острую почечную недостаточность. Встречается редко, по литературным данным чаще в Южной Америке, в основном у детей. В последние десятилетия описаны случаи развития заболевания и у взрослых, причем оно развивается преимущественно летом, во время приема пероральных контрацептивных препаратов или при лечении цитостатиками (5-фторурацил). Легкая желтуха, пурпура, олигоанурия развиваются внезапно. Острая почечная недостаточность сопровождается высокой артериальной гипертензией. У большинства пациентов выражены кровоточивость, мелена. В крови выявляются тромбоцитопения, снижение уровней фибриногена, V и VIII факторов свертывания крови. Олигоанурия в большинстве случаев сопровождается гематурией. По литературным данным, от 10 до 50% больных умирает.

Хронический интерстициальный нефрит

H. Zollinger и M.J. Minatsch выявили хронический интерстициальный нефрит в 0,48% случаев на 25000 биопсий. Причем у 30% больных с установленным диагнозом хронического интерстициального нефрита выявляются врожденные анатомические аномалии структуры почек. Лечение анальгетиками становится причиной 20% случаев хронического интерстициального нефрита. У 11% больных неблагоприятным фоном служит мочекислый диатез.

Клиническая картина характеризуется общей слабостью, головной болью, анемией, болями в костях, иногда - спонтанными переломами. Изменения мочевого осадка неспецифичны. Единственный характерный признак - полиурия с низким удельным весом.

Появляющаяся гематурия - признак папиллярного некроза. Этот симптом характерен, хотя и не обязателен для анальгетической нефропатии. Диагноз хронического интерстициального нефрита вероятен, если все указанные симптомы, особенно полиурия, гипостенурия, анемия появляются на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками или другими медикаментами какого-либо заболевания в виде длительных курсов.

С.И. Рябов выделил три основных клинико-биохимических синдрома хронического интерстициального нефрита:

1) полиурия с гипостенурией;

2) почечный канальцевый ацидоз (неспособность почек подкислять мочу ниже значения рН 5,5);

3) синдром «сольтеряющей почки» (нарушение способности регулировать выделение натрия при сохранении гломерулярных функций: снижение объема циркулирующей жидкости, гипотония, потеря веса, тошнота, в более тяжелых случаях - судороги).

Лечение лекарственных нефропатий

Лечение больных с учетом иммунного патогенеза проводится сообразно тем клинико-морфологическим формам, в которых они проявляются. Патогенетической можно считать кортикостероидную терапию, которую приходится проводить в средних и высоких терапевтических дозах. В случаях развертывания острой почечной недостаточности, в основе которой лежит кортикальный некроз, острый интерстициальный нефрит, канальцевый некроз, приходится применять экстренный гемодиализ. Патогенетическая терапия гломерулонефритов лекарственного происхождения дополняется карбогемоперфузией и плазмаферезом. Наименее благоприятна в прогностическом отношении анальгетическая нефропатия.

Таким образом, в связи со значительным увеличением лекарственного арсенала в клинической практике и, следовательно, возрастанием частоты лекарственных реакций, в том числе и ренальных, участие врача-клинического фармаколога в лечебном процессе становится необходимым.

Профилактические мероприятия

Общие профилактические мероприятия включают назначение препаратов с аналогичной эффективностью, однако не обладающих нефротоксическим действием, коррекцию факторов риска поражения почек, оценку функции почек перед началом терапии, коррекцию дозы лекарственных средств в зависимости от функции почек и избежание комбинации нефротоксических препаратов. Функцию почек до начала фармакотерапии можно оценить у постели больного по формуле МДЗП или Кокрофта-Холта -- у взрослых и формулы Шварца -- у детей (табл. 2). Национальное нефрологическое общество (США) для выявления хронических заболеваний почек и установления их стадии рекомендует использовать формулу МДЗП.

Профилактика медикаментозной нефротоксичности

Коррекция доз лекарственных препаратов согласно формуле Кокрофта-Холта (у взрослых) или Шварца (у детей)

Оценка функции почек до начала лечения при помощи формулы МДЗП, проверка функции почек до назначения нового препарата

Избегание комбинаций нефротоксических препаратов

Коррекция факторов риска нефротоксичности до начала терапии

Обеспечение адекватной гидратации перед лечением потенциальными нефротоксинами и во время него

Назначение препаратов с аналогичным эффектом, не обладающих нефротоксическим действием

Таблица 2. Формулы для оценки функции почек, применяющиеся с целью коррекции дозы лекарственных средств

Название	Формула	Применение
Кокрофт и Холт	Клиренс креатинина = (140 - возраст)(вес в кг) Ч (0,85, для пациентов-женщин)/ Сывороточный креатинин (мкмоль/л) Ч 0,81	Коррекция дозы препарата в зависимости от функции почек у взрослых
МДЗП (модификация диеты при заболеваниях почек, англ. MDRD)	Скорость клубочковой фильтрации = 186,3 Ч (сывороточный креатинин)-1,154 Ч вік -0,203 Ч (0,742, для пациентов-женщин) Ч (1,21, для темнокожих пациентов)	Оценка функции почек и определение стадии хронического заболевания почек
Шварц	Клиренс креатинина = 88,4 Ч длина в см Ч k/ Сывороточный креатинин в мкмоль/л k = 0,45 (новорожденные 1-52 недели), 0,55 (дети от 1 до 13 лет), 0,7 (юноши 14-17 лет), 0,55 (девушки 14-17 лет)	Коррекция дозы препарата в зависимости от функции почек у детей

Большинство препаратов, которые выводятся из организма через почки, не требуют коррекции дозы, пока клиренс креатинина не станет ниже 50 мл/мин. Согласно рекомендациям FDA, для расчета дозы препаратов у взрослых применяется формула Кокрофта-Холта, поскольку она использовалась практически во всех фармакокинетических исследованиях для разработки рекомендаций относительно дозирования препаратов. Если сравнивать с МДЗП, при использовании формулы Кокрофта-Холта часто получаются завышенные показатели СКФ, результаты расчета в значительной степени зависят от особенностей пациентов. Например, у 64-летней женщины с массой тела 86 кг и креатинином сыворотки крови на уровне 0,110 ммоль/л (норма: 0,07-0,12 ммоль/л) СКФ составляет 59 мл/мин. при расчете по формуле Кокрофта-Холта и 44 мл/мин./1,73 м2 -- по формуле МДЗП. В данном примере результаты расчета по обеим формулам свидетельствуют о наличии почечной недостаточности, однако наиболее вероятно, что в коррекции дозы препаратов необходимости не будет.

Для поддержания перфузии почек и во избежание медикаментозного поражения почечной ткани очень важна адекватная гидратация. Перед началом лечения нефротоксическими препаратами следует оценить и скорригировать ОЦК. Данные мероприятия особенно показаны при назначении ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов и НСПВП, нарушающих почечную гемодинамику у больных с выраженным дефицитом ОЦК. Выраженный дефицит ОЦК проявляется ортостатической гипотензией, артериальным давлением ниже 90/60 мм рт. ст., снижением тургора кожи и исхуданием более чем на 5% по сравнению с состоянием до начала лечения. До сих пор нет единого мнения относительно оптимального раствора, объема или времени проведения инфузии для восстановления адекватной перфузии почек.

Согласно данным крупномасштабного исследования амбулаторных пациентов (Gurwitz J. H. et al., 2003), неадекватный лабораторный мониторинг имел место в 36% случаев всех побочных реакций на медикаменты, которые можно было предотвратить. Помимо оценки функции почек до начала лечения, необходимо контролировать уровень креатинина в сыворотке крови после назначения или повышения дозы нефротоксических препаратов, особенно при долгосрочном лечении пациентов со множественными факторами риска поражения почек.



Литература

1. Maкдональд Д. // Руководство по нефрологии / Под ред. Дж. Витворта, Д. Лоренса, Ю.В. Наточина. - М.: Медицина, 2000.

2. Бреннер Б. Механизмы прогрессирования почечных болезней. - СПб.: ТНФ, 1995.

3. Глазами нефролога: диагностика и лечение болезней почек / Лозинский Е.Ю., Татаркина Н.Д., Новиков С.П. и др. - Владивосток: Изд-во ДВГУ, 1993.

4. Лозинский Е.Ю. Современная нефрология. - Владивосток: Изд-во ДВГУ, 2002. 5. Нефрология: руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. - М.: Медицина, 2000.

5. Внутренние болезни: учебник. В 2 т. / Под ред. В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина. 3-е изд., испр. и доп. 2013.

6. Батюшин, М.М. Клиническая нефрология. Руководство. / М.М. Батюшин, П.Е. Повилайтите - Элиста: ЗАОр НПП «Джангар», 2009.

Размещено на Allbest.ru

...