Динамика показателей электрофизиологической негомогенности миокарда на фоне интенсивной статинотерапии у пациентов в постинфарктном периоде

Размещено на http://www.allbest.ru/

Динамика показателей электрофизиологической негомогенности миокарда на фоне интенсивной статинотерапии у пациентов в постинфарктном периоде Работа выполнена при финансовой поддержке проектной части государственного задания в сфере научной деятельности Министерства образования и науки РФ «Новые технологии системного использования двухмерного отслеживания пятен у больных острым инфарктом миокарда на основе математического моделирования», договор № 574 от 12.01.2017.

Ю.А. Барменкова, Е.В. Душина, М.В. Лукьянова, В.А. Галимская

Аннотация

Актуальность и цели. Оценивалось влияние эффективной терапии статинами на динамику параметров электрической гетерогенности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ЗТ

Материалы и методы. В рандомизированное, одноцентровое, клиническое исследование включены 73 больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ЗТ, к 48-й неделе лечение аторвастатином в дозе 20 или 80 мг/сут закончили 70 человек (96 %). В дальнейшем, в зависимости от эффективности лечения, ретроспективно выделены две группы пациентов: группу высокоэффективной терапии (ВТ) составили 38 человек (54,3 %), которые на фоне лечения достигли целевых значений липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в группу умеренно эффективной терапии (УТ) вошли 32 больных (45,7 %), не достигших оптимального уровня ЛПНП. Всем включенным на 7-9 сут, 24-й и 48-й неделях проводилось суточное мониторирование ЭКГ по 12 отведениям с анализом показателей электрической нестабильности миокарда: поздних потенциалов желудочков, длительности и дисперсии QT и турбулентности сердечного ритма.

Результаты. Достижение целевого уровня ЛПНП на фоне высокодозовой статинотерапии регистрировалось у 74 % больных против 36 % пациентов, получавших аторвастатин в дозе 20 мг/сут. В группе ВТ выявлена благоприятная динамика показателей поздних потенциалов желудочков: QRSf (p < 0,01), HFLA (p < 0,001), RMS (p < 0,05), кроме того, зафиксировано укорочение QTe (р < 0,05) в период сна и QB; (р < 0,05) в дневные часы, а также уменьшение QTa disp (p < 0,05) и sdQTa (p < 0,01) ночью.

Выводы. Достижение целевых значений ЛПНП благоприятно сказывается на стабилизации электрофизиологических процессов, протекающих в миокарде, о чем свидетельствует снижение частоты регистрации поздних потенциалов желудочков, укорочение периода реполяризации в пораженном миокарде.

Ключевые слова: аторвастатин, инфаркт миокарда, поздние потенциалы желудочков, турбулентность сердечного ритма, дисперсия интервала QT.

Abstract

Yu. A. Barmenkova, E. V. Dushina, M. V. Luk'yanova, V. A. Galimskaya

INDICATORS' DYNAMICS OF ELECTROPHYSIOLOGICAL NON-HOMOGENEITY OF MYOCARDIUM ON THE PATIENTS' INTENSIVE STATINOLOGY IN POSTINFARCTIC PERIOD

Background. The effective statin therapy on the dynamics of electrical heterogeneity parameters in patients with myocardial infarction with ST segment elevation was evaluated.

Material and methods. 73 patients with STEMI were included in a randomized, single-center, clinical study, of whom 70 people (96%), had completed atorvastatin at a dose 20 or 80 mg/day at 48 weeks. In the future, two groups of patients were identified retrospectively: the highly effective therapy group "HT" comprised 38 people (54,3%) who at the background of treatment reached the target values of low density lipoprotein (LDL), and the group of moderately effective therapy "MT " which included 32 patients (45,7%) who did not achieve the optimal level of LDL. All patients who was included at 7-9 days, 24th and 48th weeks had daily ECG monitoring of the 12-lead with analysis of the electrical instability of the myocardium: late ventricular potentials (LVP), duration and dispersion of QT and heart rhythm turbulence.

Results. Achievement of the target LDL level against high-dose statin therapy was registered in 74% of patients compared to 36% of patients receiving atorvastatin at a dose 20 mg/day. In the "HT" group, favorable dynamics of the LVP indices was revealed: QRSf (p < 0,01), HFLA (p <0,001), RMS (p < 0,05), in addition, a shortening of QTe (p < 0,05) and QTc (p < 0,05) during the day, as well as a decrease in QTa disp (p < 0,05) and sdQTa (p < 0,01) at night.

Conclusions. Achievement target values of LDL favorably affects the stabilization of electrophysiological processes occurring in the myocardium, as evidenced by a decrease in the frequency registration of LVP, a shorter repolarization period in the affected myocardium.

Key words: atorvastatin, myocardial infarction, late ventricular potentials, heart rhythm turbulence, QT interval variance.

Введение

В основе этиопатогенетического лечения больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента Sy (ИМ^Т) лежит назначение ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы - статинов [1]. Данная группа пациентов относится к категории очень высокого риска развития повторных сердечно-сосудистых событий [2, 3], к которой применимы более жесткие критерии достижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛІ ІНП) - менее 1,8 ммоль/л и/или снижение их уровня на 50 % от исходного [1]. Эксперты ESC отмечают, что раннее назначение статинов направлено на стабилизацию атеросклеротической бляшки, достижение противовоспалительного эффекта, восстановление функции эндотелия.

В двух крупных исследованиях PROVE IT-TIMI 22 и MIRACLE было показано, что аторвастатин в высоких дозах, помимо гиполипидемического действия, обладает дозозависимыми плейтропными эффектами [2, 3], а именно оказывает влияние на основные маркеры воспаления и окислительного процесса, снижая концентрацию С-реактивного белка и сывороточного амилоида А [4], а также увеличивает высвобождение и клиренс окисленных фосфолипидов, обладающих провоспалительным действием [5].

Цель настоящего исследования состояла в оценке влияния эффективной терапии аторвастатином на маркеры электрической нестабильности миокарда у больных ИМ^Т через 24 и 48 недель от дебюта болевого синдрома.

1. Материалы и методы

В настоящее исследование включены 73 пациента с HMnST, которые были рандомизированы не позднее 96 ч от начала заболевания. К концу исследования 48-недельную терапию завершили 70 (96 %) пациентов: один больной умер во время госпитализации вследствие острой сердечной недостаточности, два человека выпали из исследования в связи со сменой места жительства. Все больные находились на стационарном лечении в отделении кардиологии с палатой реанимации и интенсивной терапии, где получали стандартную медикаментозную терапию согласно рекомендациям по лечению ИMпSТ [6].

В исследование включались лица в возрасте от 35 до 65 лет с подтвержденным ИMпSТ по данным электрокардиограммы (ЭКГ) и повышенному уровню кардиоспецифических ферментов, при наличии по результатам коро- нароангиографии окклюзии только инфаркт-связанной артерии (при условии стеноза других артерий не более 50 %, а ствола левой коронарной артерии - не более 30 %).

Критерии исключения: повторные и рецидивирующие инфаркты миокарда, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции инсулином, индивидуальная непереносимость статинов, а также другие хронические заболевания тяжелого течения.

В дальнейшем пациенты были рандомизированы методом генерации случайных чисел на две группы: в основную группу (А) вошли 34 человека (48,6 %), которые принимали аторвастатин в дозе 80 мг/сут; группу сравнения (С) составили 36 больных (51,4 %), получавших аторвастатин 20 мг/сут.

На 7-9-е сут, 12-й, 24-й и 48-й неделях наблюдения проводили анализ липидного профиля с оценкой уровня общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов. Эффективной липидоснижающую терапию считали при достижении значений ЛПНП менее 1,8 ммоль/л и/или снижение на 50 % от исходного уровня.

Таким образом, в соответствии с целью исследования через 48 недель лечения аторвастатином в разных дозах больные были распределены на следующие группы: группу высокоэффективной терапии (ВТ) - 38 пациентов (54,3 %), которые достигли целевых значений ЛПНП, и группу умеренного эффекта (УТ) - 32 человека (45,7 %), ЛПНП которых не соответствовал целевому. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и антропометрическим показателям.

Всем больным на 7-9-е сут, 24-й и 48-й неделях от дебюта заболевания проводилась суточная регистрация ЭКГ в 12 отведениях с использованием комплекса «Холтеровский анализ - Astrocard» (ЗАО «Медитек», Россия). Для углубленного анализа использовались дополнительные методики с определением турбулентности сердечного ритма (ТСР), поздних потенциалов желудочков (I IIІЖ), дисперсии и длительности интервала QT [7].

При статистической обработке данных использовали программу Statistica 6.0 компании StatSoftInc. При нормальном распределении значения представлены в виде среднего (М) и среднего квадратичного отклонения (х). В случае неправильного распределения данные указаны в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q 25 %; Q 75 %). Сравнение групп с симметричным распределением проводили с использованием критерия Стьюдента для несвязанных групп. При непараметрическом распределении признака группы сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных. Для сравнения качественных переменных использовали критерий х2 с коррекцией на непрерывность по Йетсу. В качестве достоверной статистической значимости принималось значение р < 0,05.

2. Результаты

Среди 70 пациентов, средний возраст которых составил 52,5 ± 8,7 года, большинство были лица мужского пола - 61 человек (87 %). Для 55 человек (78,6 %) настоящее заболевание стало клиническим дебютом ишемической болезни сердца. Всем больным была проведена ранняя реваскуляризация ин- фаркт-связанной коронарной артерии: 1 человеку (1,4 %) выполнили системный тромболизис, 30 пациентам (42,9 %) провели первичное чрескожное коронарное вмешательство, 39 (55,7 %) - фармакоинвазивную реперфузию. Период «боль-игла» составил 2 ч (1,1; 5,6), «боль-баллон» - 6,6 ч (4; 15,9).

По показателям липидного профиля (рис. 1), наиболее благоприятная динамика к 48-й неделе лечения наблюдалась у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Так, у данной когорты больных выявлено снижение ОХ на 43 % за счет уменьшения ЛПНП на 56 %, против 25 и 30 % соответственно у пациентов группы С. Целевой уровень ЛПНП в группе А достигнут у 73,5 %, а в группе С лишь в 36,1 % случаев (р < 0,01).

Рис. 1. Динамика значений ОХ и ЛПНП

Примечание. # - р < 0,01 - достоверные отличия между значениями показателей на 7-9-е сут и последующими визитами.

После деления на группы ВТ и УТ, как указано ранее, в каждой из них оценивали маркеры электрической нестабильности миокарда при суточной регистрации ЭКГ. Так, патологические значения ТСР реже регистрировались у пациентов группы ВТ - 26,3 %, чем в группе УТ - 28,1 %. К 48-й неделе наблюдения в обеих группах получено снижение количества больных, имеющих нарушенную барорефлекторную чувствительность, до 7,9 и 9,4 % соответственно (р < 0,05). Однако достоверной динамики абсолютных значений независимых количественных характеристик ТСР - начальной турбулентности (ТО) и наклона турбулентности (Т8) - зафиксировано не было.

На начальном этапе лечения ППЖ регистрировались в группе ВТ у 15,8 %, а в группе УТ - у 18,8 %. К 48-й неделе терапии положительная динамика наблюдалась лишь у лиц, которые достигли целевого уровня ЛПНП, - количество поздних деполяризаций снизилось на 13,2 % (р < 0,05). При анализе эволюции значений ППЖ получено явное снижение параметра QRSf у пациентов с высокоэффективной гиполипидемической терапией на 3 мс к 24-й неделе наблюдения (р < 0,01) и на 5 мс к окончанию лечения (р < 0,01). В то же время показатели HFLA и RMS достоверно изменились только к 48-й неделе: отмечено снижение HFLA на 8 мс (р < 0,001) и увеличение RMS на 14,1 мкВ (р < 0,05). Достоверных отличий динамики вышеперечисленных параметров, а также частоты регистрации ППЖ у пациентов группы УТ не выявлено.

При оценке интервала QТ в обеих группах зафиксировано увеличение продолжительности показателя QТa за все временные промежутки (р < 0,001). Однако динамика QТе наблюдалась только у лиц группы ВТ: удлинение интервала с 392 (370; 407) до 401 ± 21 мс к 24-й неделе (р < 0,01) и до 398 (383; 412) мс к 48-й неделе наблюдения (р < 0,05), преимущественно в период сна. Кроме того, у данной когорты пациентов возрастала продолжительность Q^ в дневные часы с 392 ± 41 до 404 ± 24 мс (р < 0,05). При анализе дисперсии и стандартного отклонения интервала QТ были получены следующие результаты: в обеих группах выявлено снижение QTe disp в часы бодрствования (р < 0,05), sdQTa за сутки и день (р < 0,01), а sdQTe за все временные интервалы (р < 0,01). Лишь у пациентов, достигших оптимальных значений ЛПНП, получено уменьшение QTa disp (р < 0,05) и sdQTa (р < 0,01) в ночные часы.

3. Обсуждение

В многочисленных рандомизированных исследованиях доказано, что раннее назначение высоких доз статинов больным, перенесшим ИМ^Т, благоприятно влияет на риски развития сердечно-сосудистых осложнений как в ближайшие, так и отдаленные сроки наблюдения.

Исследование CEPHEUS II показало, что лишь 20 % пациентов, принимающих регулярно статины с целью первичной профилактики сердечнососудистых осложнений, достигают оптимальных значений ЛПНП [8]. В рамках настоящего исследования целевой уровень ЛПНП к 48-й неделе терапии аторвастатином среди 70 пациентов был зарегистрирован у 38 больных ИМпSТ (54 %), что соответствует данным доказательной базы по применению высокодозовой гиполипидемической терапии [4, 7].

Влияние статинов на аритмогенез ряд исследователей связывают с их плейотропными эффектами, реализуемыми за счет подавления внутриклеточного образования мевалоновой кислоты, увеличения образования оксида азота, что способствует развитию антиишемического эффекта и снижению аритмогенной готовности миокарда, а также подавлению чувствительности эндотелия к действию вазоконстрикторных факторов, обладающих проарит- мическим действием [9].

Наличие поздних деполяризаций, патологической турбулентности и дисперсии интервала Q7 является предиктором развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечно-сосудистой смерти, что находит подтверждение в исследованиях MUSTT, ATRAMI, MPIP [10].

Регистрация ННЖ связана с чередованием в миокарде участков с различными электрофизиологическими свойствами: здоровые кардиомиоциты, соединительная ткань, зоны некроза. Такая негомогенность структуры сердечной мышцы способствует формированию электрической нестабильности. По данным нашего исследования, исходное количество больных с ННЖ в обеих группах было практически одинаковым: в группе ВТ - 15,8 %, в группе УТ - 18,8 %. В результате приема высоких доз аторвастатина у пациентов, достигших целевого значения ЛПНП, к моменту окончания наблюдения отмечено снижение частоты регистрации патологической постдеполяризации (р < 0,05) на 13,2 %. Причем положительная динамика по критерию QRSf была отмечена раньше других показателей ННЖ уже к 24-й неделе наблюдения (р < 0,01), в то время как HFLA (р < 0,001) и RMS (р < 0,05) достоверно снизились лишь к 48-й неделе. Данный факт, вероятно, может указывать на большую чувствительность критерия QRSf к восстановлению электрических процессов в пораженных участках миокарда. В группе УТ количество пациентов с ППЖ в течение года после перенесенного инфаркта достоверно не изменилось.

Во многих исследованиях ТСР показала себя независимым предиктором неблагоприятных аритмических событий с относительным риском смерти 2,8-11,4 при однофакторном и 3,1-5,9 - при многофакторном анализе (MPIP, EMIAT, ATRAMI, FINGER, CARISMA, REFINE) [11]. При наличии патологического наклона турбулентности TS < 2,5 мс/RR у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда следует учитывать повышение риска смерти [12]. В нашей работе патологические значения ТСР регистрировались у пациентов группы ВТ в 26,3 % случаев, в группе УТ - 28,1 %, а к 48-й неделе лечения частота регистрации нарушенной барорефлекторной чувствительности снизилась до 7,9 и 9,4 % соответственно (р < 0,05). В более ранние сроки мониторирования ТСР достоверная динамика не регистрировалась. Из этого может следовать, что оценка ТСР в отдаленном периоде является более эффективной в отношении прогноза смерти после перенесенного инфаркта миокарда.

В литературных источниках описаны несколько гипотез, объясняющих феномен дисперсии интервала QT. Некоторые исследователи говорят о генетической детерминанте его происхождения [13], другие объясняют разную длительность интервала QT как исключительно электрофизиологический феномен. В основе дисперсии QT при ИМпSТ лежит органическое повреждение миокарда, обусловливающее нарушения функции ионных каналов, что удлиняет время реполяризации желудочков. Эти нарушения в остром периоде инфаркта миокарда, сопровождающегося «вегетативной бурей» с повышением симпатического тонуса, опосредуют появление ранних деполяризаций, провоцирующих возникновение аритмий.

При анализе дисперсии интервала Q7 отмечено, что только у пациентов из группы ВТ зафиксировано уменьшение параметров QTa disp (p < 0,05) и sdQTa (p < 0,01) в ночное время, которое является наиболее опасным для возникновения аритмии. В обеих группах больных получено удлинение интервала QТа, что связано с регулярным приемом b-адреноблокаторов и нивелированием симпатических влияний по истечении 48 недель по сравнению с острым периодом инфаркта миокарда.

Таким образом, эффективная терапия аторвастатином благоприятно влияет на маркеры электрической нестабильности миокарда. Необходимо заметить, что до настоящего времени не проводилось клинических исследований, в которых изучались бы патогенетические аспекты влияния интенсивной статинотерапии на электрофизиологические процессы, протекающие в сердечной мышце после ИМ^Т.

Заключение

Эффективное лечение статинами в постинфарктном периоде сопровождается снижением частоты регистрации ППЖ, причем наибольшей чувствительностью к восстановлению электрических процессов обладает критерий QRSf.

При оценке барорефлекторной чувствительности на фоне лечения высокими дозами статинов патологическая ТСР регистрировалась значительно реже, а достоверное снижение ее происходило к 48-й неделе терапии.

Удлинение интервала QT к 48-й неделе после ИМпST свидетельствует о стабилизации электрофизиологических свойств миокарда и снижении его аритмогенной готовности.

Библиографический список

терапия статинами инфаркт миокарда

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. - V пересмотр. - М., 2012.

2. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults (2013) / N. J. Stone, J. G. Robinson, A. H. Lichtenstein et al. // Circulation. - 2014. - Vol. 129 (25 suppl 2). - Р. 1-45.

3. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke et al. // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - Р. 1635-1701.

4. High dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study / S. Kinlay, G. G. Schwartz, A. G. Olsson et al. - Circulation. - 2003. - Vol. 108 (13). - Р. 1560-1566.

5. Tsimikas, S. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. High dose atorvastatin reduces total plasma levels of oxidized phospholipids and immune complexes present on apolipoprotein B 100 in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL trial / S. Tsimikas, J. L. Witztum, E. R. Miller, G. G. Schwartz // Circulation. - 2004. - № 110 (11). - Р. 1406-1412.

6. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 10 (6). - Приложение 2.

7. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике / Л. М. Макаров, В. Н. Комолятова, О. О. Куприянова, Е. В. Первова, Г. В. Рябыкина, А. В. Соболев, В. М. Тихоненко, А. Н. Туров, Ю. В. Шубик // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 2 (106). - С. 6-71.

8. Boytsov, S. Positive and negative predictors of LDL-C goals achievement in patients at moderate to very high cardiovascular risk on lipid-lowering drug therapy (CEPHEUS II) Poster presented at EuroPrevent congress (6 April 2017) / S. Boytsov, N. Logunova, Yu. Khomitskaya. - Spain, Malaga, 2017.

9. Chung-Wah Siu. Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with atrial fibrillation after successful cardiversion / Chung-Wah Siu, Chu-Pak Lau, Hung-fat Tse // American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol. 92. - Р. 13431345.

10. Bigger, J. T. The Multieenter Post-Infarction Research Group. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction and mortality in the 2 years after myocardial infarct ion / J. T. Bigger, J. L. Fleiss, R. Kleiger et al. // Circulation. - 1984. - Vol. 69. - Р. 250-258.

11. Фуштей, И. М. Перспективы оценки турбулентности сердечного ритма как предиктора фатальных аритмий у пациентов после острого инфаркта миокарда / И. М. Фуштей, Ф. Мохамед, Е. В. Сидь // Кардиология в Беларуси. - 2016. - № 2 (45). - С. 237-243.

12. Гареева, Д. Ф. Турбулентность сердечного ритма как предиктор риска сердечно-сосудистой смерти / Д. Ф. Гареева, Б. И. Загидуллин, И. А. Нагаев // Практическая медицина. - 2012. - № 6. - С. 39-43.

13. Barr, C. S. QT - dispersion and sudden unexpected dealth in chronic heart failure / C. S. Barr, A. Naag, M. Freeman et al. // Lancet. - 1994. - Vol. 334. - P. 327-329.

References

1. Diagnostika i korrektsiya narusheniy lipidnogo obmena s tsel'yu profilaktiki i lecheniya ateroskleroza. Rossiyskie rekomendatsii. - V peresmotr. [Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations]. Moscow, 2012.

2. Stone N. J., Robinson J. G., Lichtenstein A. H. et al. Circulation. 2014, vol. 129 (25 suppl. 2), pp. 1-45.

3. Perk J., G. De Backer, Gohlke H. et al. Eur Heart J. 2012, vol. 33, pp. 1635-1701.

4. Kinlay S., Schwartz G. G., Olsson A. G. et al. Circulation. 2003, vol. 108 (13), pp. 1560-1566.

5. Tsimikas S., Witztum J. L., Miller E. R., Schwartz G. G. Circulation. 2004, no. 110 (11), pp 1406-1412.

6. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cariovascular therapy and prevention]. 2011, no. 10 (6), app. 2.

7. Makarov L. M., Komolyatova V. N., Kupriyanova O. O., Pervova E. V., Ryabykina G. V., Sobolev A. V., Tikhonenko V. M., Turov A. N., Shubik Yu. V. Rossiyskiy kar- diologicheskiy zhurnal [Russian cardiological journal]. 2014, no. 2 (106), pp. 6-71.

8. Boytsov S., Logunova N., Khomitskaya Yu. Positive and negative predictors of LDL-C goals achievement in patients at moderate to very high cardiovascular risk on lipid- lowering drug therapy (CEPHEUS II) Poster presented at EuroPrevent congress (6 April 2017). Spain, Malaga, 2017.

9. Chung-Wah Siu., Chu-Pak Lau, Hung-fat Tse American Journal of Cardiology. 2003, vol. 92, pp. 1343-1345.

10. Bigger J. T., Fleiss J. L., Kleiger R. et al. Circulation. 1984, vol. 69, pp. 250-258.

11. Fushtey I. M., Mokhamed F., Sid' E. V. Kardiologiya v Belarusi [Cardiology in Belarus]. 2016, no. 2 (45), pp. 237-243.

12. Gareeva D. F., Zagidullin B. I., Nagaev I. A. Prakticheskaya meditsina [Applied medicine]. 2012, no. 6, pp. 39-43.

13. Barr C. S., Naag A., Freeman M. et al. Lancet. 1994, vol. 334, pp. 327-329.

Размещено на Allbest.ru