Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза и ремоделирования

Размещено на http://allbest.ru

Министерство образования и науки Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования «Башкирский государственный университет»

Биологический факультет

Кафедра генетики и фундаментальной медицины

Курсовая работа

на тему: Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза и ремоделирования

по дисциплине: «Методы молекулярно-генетического анализа

Выполнила: Герасимова К.А., студентка 4 курса,

Проверила Надыршина Д.Д. : к.б.н., доцент кафедры

генетики и фундаментальной медицины

УФА-2020



Содержание

Введение

Глава 1. Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза

1.1 Альдостерон и иммунная система

1.2 Альдостерон и макрофаги

1.3 Альдостерон и адаптивный иммунитет

Глава 2. Каналы, транспортеры и рецепторы в иммунных клетках и альдостероне

Вывод

Список литературы



Введение

Альдостерон - это минералокортикоидный гормон, контролирующий жидкость в организме и электролитный баланс. Избыток альдостерона связан с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями.

Роль альдостерона в повреждении сосудов и усугубляет сосудистые аномалии, включая дисфункцию эндотелия, сосудистые ремоделирование, фиброз и окислительный стресс, а также другие проявления поражения органов-мишеней, связанные с гипертонией, другими формами сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метаболических синдром. За последние несколько лет многие исследования неизменно показано, что альдостерон активирует клетки врожденной и адаптивной иммунной систем.

Макрофаги и Т-клетки накапливаются в почках, сердца и сосудов в ответ на альдостерон и инфильтрацию иммунные клетки способствуют повреждению органов-мишеней сердечно-сосудистой системы и метаболические заболевания.

Альдостерон активирует различные группы врожденных иммунные клетки, такие как дендритные клетки и моноциты / макрофаги, а также адаптивные иммунные клетки, такие как Т-лимфоциты, и, активируя минералокортикоидные рецепторы, стимулирует воспалительные факторы транскрипции и производство молекул адгезии и воспалительные цитокины и хемокины.

В этом обзоре кратко освещены некоторые исследования участия альдостерона в активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета и его влияния на сердечно-сосудистая система. Поскольку альдостерон играет ключевую роль во многих сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, эти данные откроют многообещающие перспективы для выявления новых биомаркеров и терапевтических целей для профилактики и лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем альдостерона, например, артериальной гипертензией, ожирение, метаболический синдром и сердечная недостаточность.

Альдостерон-минералокортикоидный гормон, открытый более 60 лет назад и участвующий в поддержании баланса жидкости и электролитов. Влияние альдостерона на регуляцию концентрации ионов жидкости в организме было впервые описано в 1952 году Джеймсом Тейт, Сильвия Симпсон и Хилари Гранди. Структура альдостерона была определена в 1954 году этими же учеными при поддержке Тадеуша Райхштейна [13, 29].

Основным местом выработки и секреции альдостерона является клубочковая зона коры надпочечников и несколько стимулов вносят свой вклад к продукции и высвобождению альдостерона в физиологических ситуациях, включая активацию ренин-ангиотензинной системы, высвобождение адренокортикотропна и повышение концентрации Иона калия (К+). гормон альдостерон рецептор иммунный

Синтез альдостерона также происходит во внепочечных тканях, таких как центральная. нервная система, сердечно-сосудистая система (миокард и сосудистые гладкомышечные клетки [VSMCs]) и совсем недавно было показано, что он встречается в адипоцитах.

Нет прямых доказательств того, что иммунные клетки продуцируют альдостерон, хотя тучные клетки надпочечников могут способствовать пролиферации клеток и стероидогенезу в клубочковой зоне. Они также могут высвобождать серотонин, чтобы активировать выработку минералокортикоидов совместно с ренин-ангиотензиновой системой.

Основные эффекты альдостерона связаны с регулированием баланса жидкости и электролитов. Альдостерон вызывает почечная реабсорбция натрия (Na+) и воды, а также экскреция К+ и водорода (Н+) на уровне главных клеток дистального канальца и собирательного протока. Реабсорбция Na+ и воды считается основным механизмом ассоциированного повышения артериального давления, наблюдаемого при активации минералокортикоидного рецептора (МР) [17].

Через несколько лет после открытия альдостерона его избыток был связан с повышенным кровяным давлением. Джером Конн описал в 1955 году первый случай первичного альдостеронизма характеризуется гипокалиемией, низкой активностью ренина плазмы и высоким уровнем альдостерона плазмы и мочи у пациентов с артериальной гипертензией, что с тех пор было показано как частая причина резистентной артериальной гипертензии.

Повышенные концентрации альдостерона были также зарегистрированы в самом начале альдостероновой эры у пациентов с первичной гипертензией в отсутствие опухоли надпочечников, что позволяет предположить, что гипертензия может быть состоянием легкого хронического гиперальдостеронизма.

В 1957 году Gross et al. показали, что высокие дозы альдостерона у крыс, связанные с односторонней нефрэктомией и 1% NaCl в питьевой воде, повышали кровяное давление и вызывали гипертонию. Аналогичный эффект наблюдался при использовании аналога альдостерона-дезоксикортикостерона ацетата.

Гипертензия, индуцированная альдостероном или дока, вызывает сосудистые изменения и поражения конечных органов, такие как сосудистый и интерстициальный фиброз в сердце и почках, тогда как эффекты, индуцированные дока, были более тяжелыми.

Сердечно-сосудистые эффекты альдостерона опосредованы геномными и негеномными механизмами через активацию MR-и G-белковых рецепторов эстрогена.

Антагонисты MR снижают кровяное давление и оказывают защитное действие на сердечно-сосудистые заболевания, уменьшая повреждение сосудов и конечных органов, а также существенно снижая риск как заболеваемости, так и смертности среди пациентов с сердечной недостаточностью.

Применение антагониста MR спиронолактона также было продемонстрировано как очень эффективное антигипертензивное средство в недавнем исследовании у пациентов с резистентной артериальной гипертензией-исследовании PATHWAY-2 [10, 35].

Избыток альдостерона является сердечно-сосудистым фактором риска не только гипертонии, но и инсульта, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и сахарного диабета. Альдостерон индуцирует сосудистую дисфункцию и ремоделирование, увеличивает выработку активных форм кислорода (АФК) и воспаление.

Воспаление или активация иммунной системы играет решающую роль в патофизиологии гипертонии и повреждения сосудов, вызванного альдостероном.

С эволюционной точки зрения было доказано, что альдостерон развился как часть защитного механизма, который через соль задержка, сужение сосудов и воспаление защищают от травм и кровоизлияний, что приводит к гомеостазу кровяного давления и заживлению ран. MR, возможно, обеспечил критическое эволюционное преимущество выживания при наличии травмы, чтобы контролировать потерю жидкости после травмы.

Однако современный образ жизни и сидячий образ жизни, связанный с нездоровой диетой, богатой солью, возможно, превратили защитный механизм альдостерона/ MR во вредный, который способствует повышению кровяного давления, сердечно-сосудистым заболеваниям и событиям в популяциях с ожирением и пожилым возрастом.

С терапевтической точки зрения, после первоначального описания первичного альдостеронизма в 50-е годы рандомизированные исследование Aldactone Evaluation Study (RALES), проведенное в 1999 году, продемонстрировало терапевтическую роль антагонистов альдостерона при хронической тяжелой систолической сердечной недостаточности (класс NYHA III/IV).

В 2003 году исследование эффективности и выживаемости Эплеренона после инфаркта миокарда (EPHESUS) показало, что польза антагонистов рецепторов альдостерона у пациентов с фракцией выброса <40% после инфаркта миокарда и после этого TOPCAT показал умеренные эффекты спиронолактона при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса с уменьшением госпитализации по поводу сердечной недостаточности [16, 31, 40,].

Совсем недавно, как уже упоминалось, исследование PATHWAY-2 показало эффективность блокирования MR при резистентной артериальной гипертензии. Этот обзор теперь будет сосредоточен на важных и сложных взаимодействиях между альдостероном и иммунной системой, а также на том, как это влияет на сердечно-сосудистую систему.



Глава 1. Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза и ремоделирования

С момента своего открытия альдостерон был связан с воспалением, фиброзом, повреждением сосудов и недостаточностью конечных органов. Важно отметить, что ремоделирование и фиброз являются конечным процессом воспаления. Первым шагом к воспалению является выработка медиаторов воспаления, которые рекрутируют иммунные клетки, которые затем способствуют местному воспалению.

В ситуациях, когда первоначальная травма не контролируется, происходит активное воспаление с инфильтрацией клеток, разрушением тканей и попыткой восстановить повреждение (заживление). Если без контроля это может привести к ремоделированию органа, выработке внеклеточного матрикса и отложению коллагена, что приводит к характерным изменениям тканей и фиброзу.

Как альдостерон вызывает воспалительную реакцию, активируя иммунную систему, чтобы воздействовать на сердечно-сосудистую систему? Первые доказательства того, что альдостерон стимулирует иммунный ответ, были получены через 1 год после его идентификации, в 1955 году. Эксперименты на крысах, перенесших двустороннюю адреналэктомию и подвергшихся воспалительному вызову-гранулеме-мешочкам, показали, что альдостерон подавляет действие кортизола и увеличивает экссудат, а также вес селезенки и тимуса. [8, 20].

Однако влияние альдостерона на воспалительные реакции не изучалось в течение следующих 40 лет, пока Brilla et al. предположил, что гипертоническая болезнь, индуцированная альдостероном, вызывает воспаление сердца с ремоделированием правого и левого желудочков. Миокардиальный интерстициальный и периваскулярный фиброз, конечное проявление воспалительного процесса, наблюдался у крыс, получавших альдостерон. Эти эффекты были опосредованы MR, так как лечение спиронолактоном, антагонистом MR, предотвращало гипертрофию левого желудочка и притупляло повышение артериального давления. Последующие исследования показали, что альдостерон усиливает экспрессию медиаторов воспаления, а не только конечный процесс фиброза. Инфузия альдостерона увеличивала экспрессию молекул адгезии, таких как внутриклеточные молекула адгезии-1 (ICAM-1) и молекула адгезии сосудистых клеток -1 (VCAM-1), а также инфильтрация кластера дифференцировки (CD68)-позитивных клеток (маркер макрофагов).

Инфильтрации воспалительных клеток сердца предшествовала повышенная экспрессия других маркеров воспаления, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и остеопонтин (OPN).

Кроме того, инфузия альдостерона способствовала развитию тяжелых коронарных воспалительных поражений, характеризующихся моноцитарным/ макрофагальная инфильтрация и очаговая ишемическая и некротическая изменения. Антагонист МР ослаблял экспрессию этих провоспалительных маркеров в сердце крыс и уменьшал повреждение сосудов и миокарда. Ассоциация альдостерона и воспаления с окислительным стрессом была также описана в сердце крыс, подтверждая, что альдостерон индуцирует воспаление и окислительный стресс в сердечно-сосудистой системе и таким образом способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Другим важным фактом, подтверждающим участие альдостерона в воспалении, была его ассоциация с транскрипционными факторами, индуцирующими экспрессию большого спектра генов, вовлеченных в воспаление. В дополнение к запуску воспалительных реакций в сердце и сосудистой системе, альдостерон стимулирует инфильтрацию макрофагов и увеличивает ДНК-связывающая активность транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор-kB (NF-kB) и активаторный белок-1 (AP-1) в почках крыс. Эти процессы были ослаблены антагонистом MR, но также и BMS 182874, селективным антагонистом рецепторов эндотелина (ET) типа А, что указывает на то, что повреждение почек в ответ на альдостерон связано с воспалительным процессом. Процессы, которые частично опосредованы ET-1. MR-антагонист эплеренон также снижал системную ОПН, альбуминурию и экспрессию провоспалительных генов, таких как MCP-1, интерлейкин (IL)-6, IL-1в и ОПН в почках. Кроме того, воспалительная клеточная инфильтрация (моноциты/макрофаги), ассоциированные с очаговыми ишемическими и некротическими изменениями, а также с сосудистыми, миокардиальными и почечными повреждениями, а также с ассоциированными воспалительными маркерами, были снижены [15, 21].

Лечение больных артериальной гипертензией эплереноном было связано со снижением провоспалительных медиаторов, включая MCP-1, OPN, основной фактор роста фибробластов (bFGF) и IL-8, а также снижением соотношения коллаген/эластин среды и жесткости мелких артерий. Противовоспалительные цитокины IL-10 и IL-1Ra также были снижены эплереноном, возможно, как следствие компенсаторных механизмов в ответ на снижение маркеров воспаления.

Рецептор ангиотензина (Ang) типа 1a (AGTR1a или AT1a) необходим для передачи сигналов альдостерона в VSMCs для путей, приводящих к увеличению экспрессии воспалительных маркеров, таких как внеклеточная сигнальнорегулируемая киназа (ERK)1/2, c-Jun N-концевая протеинкиназа (JNK) и сигнализация NF-kB. Отсутствие этого рецептора у нулевых мышей Agtr1a защищало этих мышей от альдостерон-индуцированной дисфункции и сосудистого ремоделирования [11].

Эффекты альдостерона не требуют повышенного уровня альдостерона в плазме, возможно, из-за этих взаимодействий с другими рецепторами внутриклеточно, такими как рецептор AT1, или с другими системами, такими как система ET.

Действительно, в модели грызунов инсульт склонен спонтанно гипертензивных крыс, что уже активированной ренин-ангиотензиновой системы и системы ет как показано ответы на блокаду, лечение с селективных мистер антагонист эплеренона даже в присутствии нормальный альдостерона в плазме крови, снижение сосудистого ремоделирования и сердечного фиброза.56 Еще один пример ассоциации МР-опосредованной и рецептор-опосредованные АТ1 эффектов не найдено в исследовании мышей с VSMC-специфическое удаление-Н. Эти мыши имеют более низкое кровяное давление с возрастом, несмотря на отсутствие изменений в экскреции натрия, что исключает роль почек в этих эффектах.

Однако наблюдается снижение миогенного тонуса и вызванное Ang II сужение сосудов. Механизм этого заключается в снижении экспрессии и активности Са2+-каналов L-типа. Это говорит о том, что MR в VSMC способствует индуцированному Ang II сокращению сосудов и повышению артериального давления.

Альдостерон также индуцирует экспрессию С-реактивного белка (СРБ) в ВСМЦ in vitro и in vivo, которая отменяется антагонизмом MR. Кроме того, альдостерон стимулировал выработку АФК и активировал фосфорилирование ERK1 / 2, что приводит к активации внутриклеточных путей к повышена экспрессия маркеров воспаления, которая ингибировалась МР-антагонистом спиронолактоном.

Альдостерон также увеличивал экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека и адгезию моноцитов человека. Стимуляция альдостерона усилилась фосфорилирование c-Src и его транспорт к липидным плотам / кавеолам в VSMCs, которые способствовали индуцированию провоспалительных маркеров ICAM-1 и VCAM-1 [4, 12, 26].

Различные пути, участвующие в воспалительной реакции на альдостерон. Выработка медиаторов воспаления через альдостерон может возникать либо через активацию MRs, либо через связанные с G-белком рецепторы эстрогена, которые также реагируют на альдостерон. Хемокиновые рецепторы также связаны с повреждением сосудов, вызванным альдостероном. Дока-соль-индуцированная гипертензия повышала с-с хемокиновый рецептор типа 2 (CCR2) экспрессия лигандов CCR2 хемокина C-C мотива лиганда (CCL) 2 (MCP-1), моноцитарный хемотаксический белок 3 (CCL7), моноцитарный хемоаттрактантный белок 2 (CCL8) и моноцитарный хемотаксический белок 5 (CCL12), а также инфильтрация макрофагов в сосудистую стенку.

Лечение антагонистом CCR2 обратило вспять индуцированное DOCA / солью увеличение экспрессии CCR2 и накопление макрофагов в сосудистой стенке, а также уменьшило повышение артериального давления. C-X3-c мотив хемокина лиганд 1 (CX3CL1 или фракталкин), уникальный хемокин, который является лейкоцитарным хемоаттрактантом и молекулой адгезии, и его рецептор, CX3CR1, были связаны синтерстициальным фиброзом в почках мышей DOCA/salt. Мыши, лишенные CX3CR1, демонстрировали снижение фиброза вместе с снижение отложения коллагена, экспрессии трансформирующего фактора роста (TGF)-в1 и меньшее количество моноцитов/макрофагов, инфильтрирующих почки, что интересно, без снижения повышения артериального давления из-за DOCA/соли.

У пациентов с легкой и умеренной стабильной хронической сердечной недостаточностью уровень альдостерона в плазме крови повышен и связан с повышением уровня маркеров окислительного стресса (8-iso-PGF2a), воспаление (ICAM-1) и оборот внеклеточного матрикса (TIMP-1) после корректировки на потенциальные смешивающие факторы (возраст, пол, раса, диабет, курение, частота сердечных сокращений, масса левого желудочка и индекс массы тела). Однако никаких различий в открытых и СРБ-биомаркерах нет обычно связанные с повышением уровня альдостерона, наблюдались у этих больных. [18, 36, 38].

Недавнее исследование показало, что уровни ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) в периренальной жировой ткани выше у пациентов с первичным альдостеронизмом, чем у нормотензивных субъектов или пациентов с эссенциальной гипертензией. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, таких как фибронектин, коллаген I, TGF-в, а также генов, связанных с адипогенезом, была повышена у пациентов с первичным альдостеронизмом по сравнению с другими пациентами с артериальной гипертензией.

Показало, что у пациентов с первичным альдостеронизмом также наблюдаются более высокие уровни ИЛ-6 в плазме крови, индекс массы левого желудочка, степень фиброза миокарда и более нарушенная диастолическая функция, чем у пациентов с эссенциальной гипертензией. Это исследование показало важную корреляцию уровня ИЛ-6 в плазме крови с 24-часовым мочевым альдостероном и эхокардиографическими параметрами.

Внутриклеточный путь стимуляции экспрессии IL-6 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека альдостероном осуществляется через MR/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназа B (Akt)/NF-kB путь. Транссигнализация IL-6 играла критическую роль в индуцированной альдостероном экспрессии фибронектина и коллагена 1-го типа. Ингибирование ИЛ-6 транс-сигнализации, растворимого рецептора ИЛ-6 и растворимых gp130, также предотвратить фиброза миокарда и гипертрофии сердца индуцированной настой альдостерона, блокируя связывание ИЛ-6 и IL-6 рецептор gp130 в качестве посредника альдостерон влияние на сердечные фибробласты. VSMCs, стимулированные альдостероном и предварительно обработанные аторвастатином, демонстрировали снижение продукции АФК.

Аторвастатин ингибировал транслокацию Rac 1 / 2 и p47phox из цитозоля в мембрану и ослаблял индуцированное альдостероном воспаление сосудов и адгезию макрофагов к VSMCs. Ингибитор Rac 1 / 2 и АФК падальщики смогли снизить адгезию макрофагов в VSMCs, что позволяет предположить, что в условиях, связанных с альдостерон-индуцированным повреждением сосудов, статины могут оказывать вазопротекторное действие, ингибируя окислительный стресс и воспаление.

Изучение новых молекул, потенциально играющих роль биомаркеров или мишеней для терапии, таких как микроРНК, в последнее время стало предметом исследований в области альдостерона в отношении сердечно-сосудистых вредных эффектов этого гормона. Saed и др. показано, что альдостерон/соль повышают уровень miR-21 экспрессия в левом желудочке мышей.

Генетическая абляция miR-21 усугубляет альдостерон / соль-опосредованную сердечную гипертрофию, повреждение, дисфункцию и продукцию воспалительных маркеров в качестве ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), MCP-1, OPN и IL-6 в левом желудочке. Эти сердечные действия могут быть опосредованы, по крайней мере частично, повышением регуляции целевого гена miR-21 Sprouty 2, предполагая, что miR-21 играет защитную роль при сердечной патологии, вызванной избытком альдостерона. [9, 33, 39].

1.1 Альдостерон и иммунная система

Иммунная система координирует несколько защитных процессов в ответ на патогены, вредные вещества из окружающей среды и повреждения клеток/тканей. Координированное действие клеток врожденной и адаптивной иммунной систем совместно с медиаторами воспаления регулирует острое или хроническое воспаление.

В то время как врожденная иммунная система обеспечивает быстрый и неспецифический ответ, опосредованный активацией фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и естественных киллерных клеток), адаптивная иммунная система активируется позже, полагаясь на координацию и расширение В - и Т-лимфоциты.

В - лимфоциты опосредуют гуморальныеиммунные реакции и продуцируют антитела. Т-лимфоциты, представленные подмножествами Т-клеток (CD8+ или цитотоксические Т-клетки, гд Т-клетки, CD4+ или хелперные Т-клетки [Th], которые поляризуются в Th1, Th2, Th17 и Т-регуляторные клетки (Treg)) участвуют в клеточно-опосредованных иммунных реакциях. [6, 19].

Скоординированные действия как врожденной, так и адаптивной иммунной систем обеспечивают высокоспециализированные реакции, которые приводят к длительной и усиленной реакции на последующие вторжения патогенов или к повреждению клеток.

Было предложено множество механизмов, объясняющих, как иммунные клетки могут повышать кровяное давление: индуцируя выработку АФК и проокислительную среду; через высвобождение цитокинов, которые непосредственно влияют на функции почечных, сердечных и сосудистых клеток; активация металлопротеиназ и профибротических факторов и, следовательно, индуцирование ремоделирования тканей; и изменение функции жировой ткани, что влияет на функцию соседних тканей и органов. Воспаление в периваскулярной жировой ткани (ПВАТ) индуцирует сосудистый окислительный стресс, снижает биодоступность оксида азота (NO), снижает уровень противовоспалительного адипонектина и усиливает экспрессию ФНО-б, способствуя ремоделированию и эндотелиальной дисфункции [1].

За последние несколько лет многие исследования последовательно показали, что альдостерон активирует клетки врожденной и адаптивной иммунной систем. Макрофаги и Т-клетки накапливаются в почках, сердце и сосудистой системе в ответ на альдостерон, и инфильтрация этих иммунных клеток способствует повреждению конечных органов при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях. В следующей теме мы обсудим некоторые новаторские исследования, демонстрирующие участие альдостерона в активации клеток врожденной и адаптивной иммунной систем.



1.2 Альдостерон и макрофаги

Моноциты / макрофаги, клетки, принадлежащие к врожденной иммунной системе, участвуют в выработке альдостерона и DOCA вызванное солью повышение артериального давления и повреждение сосудов.

Osteopetrotic гомозиготных мышей, дефицитных макрофагов колониестимулирующего фактора (м-КСФ или CSF-1) и соответственно подшипник неблагополучных моноцитов/макрофагов, когда представленный дока/соль-индуцированной артериальной гипертонии, выставлены снижается высота артериального давления, затупил воспаление и окислительного стресса, и меньше эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов, по сравнению с DOCA / солью - лечение мыши дикого типа и гетерозиготы впервые предположили, что врожденные иммунные клетки, моноциты/макрофаги, способствуют воспалению и повреждению конечных органов, связанным с гипертензией DOCA/соли. Кроме того, эндотелиальная дисфункция, отложение коллагена и генерация АФК у мышей, получавших альдостерон/соль, также были притуплены у гетерозиготных остеопетротических мышей [7, 34].

Истощение макрофагов у крыс с использованием инкапсулированного липосомами клодроната также снижало кровяное давление и сосудистый АФК при восстановлении функции б2-адренергических рецепторов симпатического нерва в брыжеечной ткани, артерии DOCA / солевых крыс. Врожденные иммунные клетки экспрессируют рецепторы, которые распознают специфические компоненты, связанные с патогенами или клеточными повреждениями.

Эти рецепторы называются рецепторами распознавания образов (PRRs) , и они активируются (i) патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), которые это молекулы, экспрессируемые микробными патогенами, и (ii) связанные с повреждением молекулярные паттерны (демпферы), то есть клеточные компоненты, которые высвобождаются во время повреждения или гибели клеток. Как только PRR активируются, врожденные иммунные клетки высвобождают цитокины и хемокины, которые рекрутируют дополнительные клетки в место инфекции или травмы. [3, 24, 39]. PRRs включают в себя большие семейства Toll-подобных рецепторов(TLRs), лектиновых рецепторов с-типа (CLRs), RIG-I-подобных рецепторов (RLRs) и NOD-подобных рецепторов (NLRs). НЛР - это цитоплазматические белки, которые распознают эндогенные или микробные молекулы. Подсемейство НЛР, названный NACHT-LRR-PYD-содержащим белком или NLR pyrindomain-содержащим белком (NALP или NLRP), получил повышенное внимание при сердечно-сосудистых заболеваниях. NALP3 или NLRP3 (NACHT, LRR и PYD Домены, содержащие белок 3 или NLR Пирин-домен, содержащий белок 3) является одним из наиболее характерных членов семейства NLRs. NLRP3 регулирует сборку инфламмасомы и приводит к активации каспазы-1, которая обрабатывает про-интерлейкин-1в (Ил-1в) и про-интерлейкин-18 (Ил-18), увеличивая высвобождение Ил-1в и Ил-18. NLRP3 активируется различными сигналами, которые указывают на повреждения, в том числе мурамилдипептид, бактериальная ДНК, аденозинтрифосфат (АТФ), токсины, двухцепочечная РНК, парамиксовирусы, кристаллы мочевой кислоты и холестерина, загрязнители окружающей среды, производные митохондрий.

АФК, низкие внутриклеточные концентрации к+, липосомы, городские твердые частицы и неорганические частицы (диоксид титана, диоксид кремния и асбест). Активация представляет собой 2-ступенчатый процесс, в котором первый сигнал или процесс прайминга приводит к экспрессии NLRP3 и pro-IL-1в через активацию NF-kB. Затем второй сигнал, указывающий на повреждение, приводит к активации NLRP3 и стимулирует сборку инфламмасомы [5, 20, 34].



1.3 Альдостерон и адаптивный иммунитет

Т-клетки играют важную роль в механизмах, приводящих к повышению артериального давления и повреждению сосудов при гипертонии. Многие изящные исследования показали, что альдостерон активирует или модулирует действие Т-лимфоцитов. В новаторское исследование Анаис в 2007 году показало,о что у мышей отсутствуют B и Т-лимфоцитов за счет recombinase-активируя гена (Rag1) нокаут, выставочная затупил артериальное давление повышение, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов и производство супероксид, который был восстановлен приемных перевод т но не в-клеток.

Кроме того, они расширились их наблюдения на обработанных DOCA / солью rag1 нулевых мышах показали притупленное повышение кровяного давления и повышенную выработку сосудистого супероксида. Т-клеткам требуется 2 сигнала для активации, включая взаимодействие Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным в контексте основного комплекса гистосовместимости, и стимуляцию костимулирующими молекулами на антигенпрезентирующей клетке [2].

Активация наивных Т-клеток требует костимулирующего сигнала, такого как связывание лигандов В7 на антигенпрезентирующей клетке с CD28 и костимулирующими молекулами, рецептор экспрессируется в Т-клетках. Использование препаратов, блокирующих этот костимуляции, таких как цитотоксические Т-лимфоцит-связанного антиген-4-иммуноглобулин (CTLA4-IG и абатацепт), что тормозит В7 лигандов на антиген-представляющих клеток, притупляет Т-клеток активации, сосудистой инфильтрации и увеличение артериального давления в обеих Анг II-индуцированной и Дока/соль АГ.

Лечение CTLA4-Ig также отменяло индуцированную Ang II продукцию TNF-б и интерферона (IFN)-г Т-клетками. Аналогичные результаты наблюдались у мышей с нокаутом B7 (CD80/CD86). Эти наблюдения свидетельствуют о том, что костимуляция Т-клеток через В7 лиганды необходимы для развития гипертензии, индуцированной либо ангиотензином II, либо минералокортикоидами. Херрада показали, что альдостерон активирует CD8+ Т-клетки по механизмам, которые опираются на дендритные клетки. Дендритные клетки, стимулированные альдостероном, также поляризуют CD4+ Т-клетки до фенотипа Th17. Антагонист МР предотвращал активацию или поляризацию, индуцированную альдостероном. Кроме того, альдостерон притупляет поляризацию и активацию супрессорных P3-позитивных Treg-клеток, которые отрицательно модулируют иммунные реакции [30].

Касал показал, что индуцированное альдостероном повышение артериального давления, эндотелиальная дисфункция, сосудистое ремоделирование, окислительный стресс и усиленная макрофагальная и Т-клеточная инфильтрация коры аорты и почек могут быть предотвращены адоптивным переносом Treg-клеток. Адоптивный перенос Т-клеток паршивых мышей, которые дефицит Treg-клеток у rag1-нулевых мышей ухудшал Ang II-индуцированная эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс в ПВАТ брыжеечных артерий, а также клеточная инфильтрация и провоспалительная поляризация в ПВАТ и коре почек и Т-клеточная инфильтрация в коре почек по сравнению с Rag1 null мыши, получающие Т-клетки дикого типа. Коинъекция Treg-клеток у rag1 null мышей адаптивно переносится с Scurfy Т-клетки притупляли пагубные эффекты Ang II. В отличие от других исследований, в которых ангиотензин II и альдостерон оказывают подобные эффекты на иммунные клетки эти исследования не были воспроизведены с помощью альдостерона или дока, но аналогичные результаты можно было бы ожидать.

Дальнейшую поддержку альдостерон-индуцированным изменениям в соотношении Th17 / Treg клеток оказали исследования при гипертензии DOCA/salt. Сосуды, сердце и почки крыс, обработанных DOCA/солью, демонстрируют активацию Th17-клеток и снижение регуляции Treg-клеток.95 обработка крыс DOCA/солью спиронолактоном предотвращала активацию Th17-клеток и снижение регуляции Treg-клеток. Блокада действия ИЛ-17 антителами против IL-17А снижала артериальную гипертензию и экспрессия профибротических и провоспалительных медиаторов и отложение коллагена в сердце и почках DOCA / соляные крысы. Th17-клетки продуцируют IL-17-провоспалительный цитокин, секретируемый врожденными и адаптивными иммунными клетками. Th17-клетки нуждаются в IL-23 для экспансии и выживания. Ил-23 высвобождается активированными дендритными клетками и макрофагами. Кребс оценили вовлечение оси IL-17/IL-23 в тяжелую гипертензивную модель с повреждением почек, индуцированным совместным лечением с DOCA и Ang II. 97 мыши с дефицитом IL-17 демонстрировали повышенную альбуминурию и большее повреждение клубочков и почечной инфильтрации гд Т-клеток, чем у мышей дикого типа после 14 дней DOCA / Ang II. Аналогично, повышенная альбуминурия, повреждение клубочков и гд-Т-клеточная инфильтрация были обнаружены в IL-23p19-дефицитные мыши с индуцированной DOCA / Ang II гипертензией. Дефицит IL-17/IL-23 ускорил развитие DOCA / Ang II-индуцированная альбуминурия и повреждение почек, предполагающие проективную роль оси IL-17/IL-23 в этой модели артериальной гипертензии.



Глава 2. Каналы, транспортеры и рецепторы в иммунных клетках и альдестероне

Последние данные об альдостерон-индуцированной активации иммунной системы относятся к внутренним белкам в развитии сердечно-сосудистых повреждений, вызванных альдостероном. Глюкокортикоид-регулируемой киназы 1-зависимые (sgk1 как-зависит) сигнализации в Т-лимфоциты способствует развитию гипертонии и способствует конц-органа повреждений, вызванных Анг II и

DOCA / соль.101 потеря sgk1 как в Т-клетках притупляет гипертонии, отменяет почек и воспаления сосудов, и защищает против гипертонической почечной и повреждение сосудов по сравнению с контролем мышей. Кроме того, выражение нескольких Na+ - каналы и натриевые транспортеры были обнаружены на Т- лимфоцитах, а Na+ - K+ - 2Cl-котранспортер 1 (NKCC1) был повышен в клетках Th17 и был необходим для вызванного солями повышения уровня SGK1 и рецептора IL-23 свидетельствуют о причастности Н-ХЛ увеличивает его активность (NCC) и CD8+ Т-клетки в развитии артериальной гипертензии на солечувствительной модели. Почечные клетки из дистального извитого канальца, культивируемые совместно с CD8+ Т-клетками, повышают регуляцию NCC через ROS-индуцированную активацию Src-киназы, усиление регуляции K+ - канала и стимуляцию Cl-канала. последнее событие увеличило CL-отток, что привело к компенсаторному CL-приток через активацию NCC и удержание Na+ [22, 32].

Адаптивный иммунитет участвует в дефекте почек при обработке Na+ и патогенезе солечувствительной гипертензии. Эти исследования показывают, что Т-клетки и этот котранспортер могут быть новыми терапевтическими мишенями для лечения гипертонии, связанной с избытком альдостерона и соли.

Альдостерон, по-видимому, требует интактного симпатического влечения к селезенке для воспламенения иммунитета и повышения кровяного давления. Связь нервной системы и активация иммунных клеток в маргинальной зоне селезенки устанавливается через симпатико-опосредованный рост плаценты высвобождение фактора (PIGF). Мыши с гипертензией DOCA/salt после спленэктомии или левой целиакии не могли демонстрировать повышенное кровяное давление. Экспрессия PIGF в селезенке была повышена у мышей DOCA/salt, если нейропленочный симпатический привод был интактным. Нокаутные мыши Pigf были защищены от повышенного кровяного давления, индуцированного DOCA / солью, а также от костимуляции Т-клеток и инфильтрации в почке [27,41].

Эти данные подтверждают гипотезу о том, что соединение мозга с селезенкой является нейроиммунным путем, усиливающим действие альдостерона на необходимый иммунный ответ. Развить повышенное кровяное давление. Отсутствие МР в Т-клетках снижало как систолическое, так и диастолическое артериальное давление и ослабляло повреждение почек и сосудов, вызванное Анг II. МР-нокаут Т-клеток предотвращал накопление IFN-г-продуцирующих Т-клеток, особенно CD8+ - популяции, как в почках, так и в аорте. Точно так же селективный МР-антагонист эплеренон ослаблял Ang II-индуцированное повышение артериального давления и накопление IFN-г-продуцирующих Т-клеток у мышей дикого типа. В культивируемых CD8+ Т-клетках МР-нокаут Т-клеток подавлял IFN-г в то время как сверхэкспрессия МР Т-клеток и альдостерон усиливали экспрессию ИФН-г. Кроме того, Т-клетка.

Сверхэкспрессирующие MR мыши демонстрировали более высокое кровяное давление по сравнению с контрольными мышами после инфузии Ang II, которая была отменена IFN-г-нейтрализующими антителами. МР может взаимодействовать с ядерным фактором активированных Т-клеток 1 (NFAT-1) и АП-1 регулирует выработку ИФН-г в Т-клетках, модулирует повреждение органов-мишеней и контролирует кровяное давление. Нацеливание МР-специфичность в Т-клетках может быть эффективным новым подходом к лечению артериальной гипертензии. Шао и др. показано, что МР модулирует активацию Treg-клеток при застойной сердечной недостаточности. Прогрессирующая застойная сердечная недостаточность активирует пролиферацию Treg-клеток через повышенную регуляцию KV1. 3 K+ - канала, который способствует сердечному фиброзу, стимулируя секрецию TGF-в. Совпадение сердечных фибробластов с Treg-клетками увеличивало пролиферацию и уровень коллагена I, III и матриксной металлопротеиназы (ММП)-2. Внутриклеточный TGF-в был повышен в Treg-клетках, а ток Kv1. 3 был выше у пациентов и крыс с застойным сердцем. Неудача по сравнению со здоровыми добровольцами и контрольными крысами. Эплеренон антагонизировал каналы Kv1. 3 в Treg-клетках и способствовал подавлению активации/пролиферации Treg-клеток. [2, 23, 39].



Вывод

Все эти изящные и сложные исследования показывают, что избыток альдостерона модулирует многие компоненты иммунной системы, вызывая воспаление, которое способствует повреждению сосудов, сердца и почек, приводя к обострению повреждения конечных органов при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях. Применение MR -антагонистов, а также селективных блокаторов или антител против специфических рецепторов или цитокинов, оказывающих благотворное воздействие при профилактике и лечении гипертонической болезни. Однако механизмы, посредством которых альдостерон взаимодействует с иммунной системой, остаются неизвестными, и необходимы дополнительные исследования, чтобы обеспечить лучшее понимание механизмов, вызывающих гипертонию и повреждение сосудов, вызванное альдостероном. Некоторые из пробелов в наших знаниях включают роль иммунных клеток в выработке альдостерона и дальнейшее исследование гд Т-клеток и Th17-клеток в повреждении сосудов при гипертонии, индуцированной альдостероном. Истощение MR. рецепторы в специфических подтипах воспалительных клеток, нокаут каналов и различные белки, участвующие в опосредующих эффектах альдостерона, также могут быть важными подходами к разработке новых терапевтических мишеней для лечения гиперальдостеронизма. или резистентная гипертония. Использование MR-антагонистов, связанных с ингибированием иммунной системы, открывает многообещающие перспективы для выявления новых биомаркеров и терапевтических мишеней для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут быть особенно важны в условиях, связанных с повышенным уровнем альдостерона, таких как ожирение, метаболический синдром, высокое кровяное давление и сердечная недостаточность.



Список литературы

1. Biron P, Koiw E, Nowaczynski W, Brouillet J, Genest J. The effects of intravenous infusions of valine-5 angiotensin II and other pressor agents on urinary electrolytes and corticosteroids, including aldosterone. J Clin Invest 1961; 40:338-347.

2. Bartter FC. The role of aldosterone in the regulation of body fluid volume and composition. Scand J Clin Lab Invest 1958; 10(Suppl 31):50-61.

3. Briones AM, Nguyen Dinh Cat A, Callera GE, Yogi A, Burger D, He Y, Corrкa JW, Gagnon AM, Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP, Sorisky A, Ooi TC, Ruzicka M, Burns KD, Touyz RM. Adipocytes produce aldosterone through calcineurin-dependent signaling pathways: implications in diabetes mellitus-associated obesity and vascular dysfunction. Hypertension 2012; 59:1069-1078.

4. Briet M, Schiffrin EL. Vascular actions of aldoster. J Vasc Res 2013; 50:89-99.

5. Bruder-Nascimento T, Da Silva MA, Tostes RC. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2014; 6:90.

6. Brown NJ. Aldosterone and vascular inflam. Hypertension 2008; 51:161-167.

6. Biwer LA, Wallingford MC, Jaffe IZ. Vascular mineralocorticoid receptor: evolutionary mediator of wound healing turned harmful by our modern lifestyle. Am J Hypertens 2019; 32:123-134.

7. Brilla CG, Pick R, Tan LB, Janicki JS, Weber KT. Remodeling of the rat right and left ventricles in experimental hypertension. Circ Res 1990; 67:1355-1364.

8. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldosteronism. J Mol Cell Cardiol 1993; 25:563-575.

9. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, Blomme EA, Polly ML, Mcmahon EG. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003; 63:1791-1800.

10. Briet M, Barhoumi T, Mian MOR, Coelho SC, Ouerd S, Rautureau Y, Coffman TM, Paradis P, Schiffrin EL. Aldosterone-induced vascular remodeling and endothelial dysfunction require functional angiotensin type 1a receptors. Hypertension 2016; 67:897-905.

11. Carpenter CC, Davis JO, Ayers CR. Relation of renin, angiotensin II, and experimental renal hypertension to aldosterone secretion. J Clin Invest 1961; 40:2026-2042.

12. Conn JW. Primary aldosteronism. J Lab Clin Med 1955; 45:661-664.

13. Caprio M, Newfell BG, La Sala A, Baur W, Fabbri A, Rosano G, Mendelsohn ME, Jaffe IZ. Functional mineralocorticoid receptors in human vascular endothelial cells regulate intercellular adhesion molecule-1 expression and promote leukocyte adhesion. Circ Res 2008; 102:1359-1367.

14. Callera GE, Yogi A, Briones AM, Montezano AC, He Y, Tostes RC, Schiffrin EL, Touyz RM. Vascular proinflammatory responses by aldosterone are mediated via c-Src trafficking to cholesterol-rich microdomains: role of PDGFR. Cardiovasc Res 2011; 91:720-731.

15. Chan CT, Moore JP, Budzyn K, Guida E, Diep H, Vinh A, Jones ES, Widdop RE, Armitage JA, Sakkal S, Ricardo SD, Sobey CG, Drummond GR. Reversal of vascular macrophage accumulation and hypertension by a CCR2 antagonist in deoxycorticosterone/salt-treated mice. Hypertension 2012; 60:1207-1212.

16. Chou CH, Hung CS, Liao CW, Wei LH, Chen CW, Shun CT, Wen WF, Wan CH, Wu XM, Chang YY, Wu VC, Wu KD, Lin YH; TAIPAI Study Group. IL-6 trans-signalling contributes to aldosterone-induced cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2018; 114:690-702.

17. Cooper SA, Whaley-Connell A, Habibi J, Wei Y, Lastra G, Manrique C, Stas S, Sowers JR. Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293:H2009-H2023.

18. Dluhy RG, Axelrod L, Underwood RH, Williams GH. Studies of the control of plasma aldosterone concentration in normal man. II. Effect of dietary potassium and acute potassium infusion. J Clin Invest 1972; 51:1950-1957.

19. Ferrario CM, Schiffrin EL. Role of mineralocorticoid receptor antagonists in cardiovascular disease. Circ Res 2015; 116:206-213.

20. Ganong WF, Mulrow PJ. Rate of change in sodium and potassium excretion after injection of aldosterone into the aorta and renal artery of the dog. Am J Physiol 1958; 195:337-342.

21. Genest J, Lemieux G, Davignon A, Koiw E, Nowaczynski W, Steyermark P. Human arterial hypertension: a state of mild chronic hyperaldosteronism? Science 1956; 123:503-505.

22. Gross F, Loustalot P, Meier R. Production of experimental hypertension by aldosterone. Acta Endocrinol (Copenh) 1957; 26:417-423.

23. Gros R, Ding Q, Liu B, Chorazyczewski J, Feldman RD. Aldosterone mediates its rapid effects in vascular endothelial cells through GPER activation. Am J Physiol Cell Physiol 2013; 304:C532-C540.

24. Gros R, Ding Q, Sklar LA, Prossnitz EE, Arterburn JB, Chorazyczewski J, Feldman RD. GPR30 expression is required for the mineralocorticoid receptor-independent rapid vascular effects of aldosterone. Hypertension 2011; 57:442-451.

25. Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, Mccann LA, Rahman A, Dikalov S, Goronzy J, Weyand C, Harrison DG. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J Exp Med 2007; 204:2449-2460.

26. Hobbiger F, Simpson SA, Tait JF. The hydrolysis of cortisone acetate by enzymes of human blood. Biochem J 1954; 58 (330th Meeting):X.

27. Lopez AG, Duparc C, Naccache A, Castanet M, Lefebvre H, Louiset E. Role of mast cells in the control of aldosterone secretion. Horm Metab Res 2020; 52:412-420.

28. Lefebvre H, Contesse V, Delarue C, Soubrane C, Legrand A, Kuhn JM, Wolf LM, Vaudry H. Effect of the serotonin-4 receptor agonist zacopride on aldosterone secretion from the human adrenal cortex: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1662-1666.

29. Lemariй CA, Simeone SM, Nikonova A, Ebrahimian T, Deschкnes ME, Coffman TM, Paradis P, Schiffrin EL. Aldosterone-induced activation of signaling pathways requires activity of angiotensin type 1a receptors. Circ Res 2009; 105:852-859.

30. Mulrow PJ, Ganong WF. Stimulation of aldosterone secretion by angiotensisn. II. A preliminary report. Yale J Biol Med 1961; 33:386-395.

31. Mackenzie SM, Clark CJ, Fraser R, Gуmez-Sбnchez CE, Connell JM, Davies E. Expression of 11beta-hydroxylase and aldosterone synthase genes in the rat brain. J Mol Endocrinol 2000; 24:321-328.

32. Mccurley A, Pires PW, Bender SB, Aronovitz M, Zhao MJ, Metzger D, Chambon P, Hill MA, Dorrance AM, Mendelsohn ME, Jaffe IZ. Direct regulation of blood pressure by smooth muscle cell mineralocorticoid receptors. Nat Med 2012; 18:1429-1433..

33. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-1321.

34. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-717.

35. Tait JF, Simpson SA, Grundy HM. The effect of adrenal extract on mineral metabolism. Lancet 1952; 1:122-124.

36. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T, Iki K, Hatakeyama H, Blair IA, Hsieh FY, Takeda R. Production of aldosterone in isolated rat blood vessels. Hypertension 1995; 25:170-173.

37. Terada Y, Ueda S, Hamada K, Shimamura Y, Ogata K, Inoue K, Taniguchi Y, Kagawa T, Horino T, Takao T. Aldosterone stimulates nuclear factor-kappa B activity and transcription of intercellular adhesion molecule-1 and connective tissue growth factor in rat mesangial cells via serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase-1. Clin Exp Nephrol 2012; 16:81-88.

38. Tostes RC, Touyz RM, He G, Chen X, Schiffrin EL. Contribution of endothelin-1 to renal activator protein-1 activation and macrophage infiltration in aldosterone-induced hypertension. Clin Sci (Lond) 2002; 103(Suppl 48):25S-30S.

39. Thang LV, Demel SL, Crawford R, Kaminski NE, Swain GM, Van Rooijen N, Galligan JJ. Macrophage depletion lowers blood pressure and restores sympathetic nerve б2-adrenergic receptor function in mesenteric arteries of DOCA-salt hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015; 309:H1186-H1197.

40. Williams B, Macdonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, Mcinnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ; British Hypertension Society's PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015; 386:2059-2068.

41. Wu C, Zhang H, Zhang J, Xie C, Fan C, Zhang H, Wu P, Wei Q, Tan W, Xu L, Wang L, Xue Y, Guan M. Inflammation and fibrosis in perirenal adipose tissue of patients with aldosterone-producing adenoma. Endocrinology 2018; 159:227-237.

42. Wenceslau CF, Mccarthy CG, Szasz T, Spitler K, Goulopoulou S, Webb RC; Working Group on DAMPs in Cardiovascular Disease. Mitochondrial damage-associated molecular patterns and vascular function. Eur Heart J 2014; 35:1172-1177.

Размещено на Allbest.ru

...