Поражения сердца при опухолях кроветворной системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Поражения сердца при опухолях кроветворной системы

Н.Е. Дятлов

А.Ю. Шорина

Н.А. Кирсанова

Л.Ф. Бурмистрова

М.В. Петров

Аннотация

лимфома сердце пароксизм аритмия

Рассматривается клинический случай ведения пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой с поражением сердца, осложненной пароксизмами трепетания предсердий. Обсуждаются тактика ведения пациента и ошибки предшествующего лечения. Делаются выводы о неоднозначности причины аритмии и сложности ее ведения. Статья будет интересна для широкого круга врачей: кардиологов, онкологов, врачей общей практики, терапевтов, клинических ординаторов и аспирантов.

Ключевые слова: лимфомы, химиотерапия, синдром слабости синусового узла, трепетание предсердий.

Введение

Опухолевые процессы кроветворной ткани принято называть термином «гемобластозы». Выделяют две группы гемобластозов: лейкозы и лимфомы.

Лейкозы, или лейкемии, - это системные опухолевые заболевания кроветворной ткани; лимфомы - регионарные опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной ткани. В основе лимфом лежит опухолевое перерождение лимфоцитов, их бесконтрольное деление и накопление в увеличенных лимфатических узлах.

Различают два основных типа лимфом: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ).

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) - это опухоль лимфоидной ткани злокачественного характера, по гистологической структуре имеющая в своем составе гранулему, а по клеточной структуре содержащая в небольшом объеме гигантские многоядерные опухолевые клетки Рида - Березовского - Штемберга, происходящие из герминативного центра фолликулов лимфатического узла, и их мононуклеарные аналоги - клетки Ходжкина.

Неходжкинские лимфомы - это опухолевые новообразования, гистологическая структура которых представлена В- или Т- (КК)-лимфоцитами различного уровня зрелости и дифференцировки.

Классификация ВОЗ 2008 г. для лимфоидных опухолей подразделяет их на опухоли из предшественников лимфоидных клеток (В - и Т-лимфобластные лейкемии), опухоли из зрелых В-клеток (хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), В-клеточные лимфомы, в том числе диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), волосатоклеточная лейкемия, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и др.), опухоли из зрелых Т- и NK-клеток (Т- и КК-клеточные лейкемии), лимфому Ходжкина и посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства [1].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) - это разнородная группа опухолей лимфатической системы с вариабельными клиническими, цитогенетическими и морфологическими проявлениями и с разным ответом на проводимую терапию. Онкосубстратом выступают крупные полиморфные В-лимфоидные клетки с выраженным атипизмом, ядро которых в два или более раза больше ядра малого лимфоцита. Опухолевые В-лимфоидные клетки чаще всего диффузно рассредоточены, однако могут встречаться и среди зрелых В-лимфоцитов, реже - в окружении Т-клеток, либо в сформированных ими очаговых скоплениях. ДВКЛ может иметь нодальный и экстранодальный характер в зависимости от первичного и преимущественного поражения лимфоузлов или других органов.

Причиной формирования ДВКЛ являются случайные мутации генов, отвечающих за процессы переключения В-лимфоцитов в иммуноглобулины. В-лимфоидные клетки синтезируются в костном мозге в результате первичной перестройки генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов. После перестройки генов-кодировщиков незрелые В-клетки мигрируют из костного мозга во вторичные органы лимфатической системы - лимфоузлы, миндалины, селезенку и пейеровы бляшки. Под воздействием антигена в них происходит формирование фолликулов из В- и Т-клеток в совокупности с фолликулярными дендритными клетками, что в дальнейшем ведет к образованию зародышевых центров, в которых незрелые B-клетки, не способные произвести функциональное антитело и не имеющие адекватного антигена, подвергаются апоптозу и погибают; в то время как в В-клетках с функционирующими антигенами, способными произвести функциональное антитело в зародышевом центре, происходит переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE) в сочетании с соматической гипермутацией (заменой одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов), после чего В-клетки становятся дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти и покидают фолликул. Недетерминированные ошибки в процессах дифференцировки играют ключевую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе диффузной В-клеточной лимфомы [2].

Патогенез ДВКЛ изучен недостаточно. Наиболее изученным механизмом является неверное переключение класса иммуноглобулинов В-клеток в зародышевом центре, ведущее к перестройке фактора транскрипции - гена белка 6 В-клеточной лимфомы (BCL6). Ген BCL6 расположен в локусе 3q27, необходим для формирования герминативных центров лимфоидных фолликулов и экспрессируется исключительно В-клетками зародышевого центра. В норме ген BCL6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в В-клеточной активации и терминальной дифференцировке лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток герминативного центра.

ДВКЛ одинаково распространена среди мужчин и женщин, охватывая 30-50 % всех неходжкинских лимфом взрослых и около 8-10 % среди лиц возрастом до 18 лет. Распространенность ДВКЛ в популяции составляет 4-5 на 100 000 населения в год. Риск появления опухоли прямо пропорционален возрасту, а также повышен у людей -носителей вируса гепатита С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и у людей с аутоиммунными заболеваниями [3].

В клинической картине ДВКЛ преобладают симптомы дисфункции пораженного органа, а также симптомы интоксикации и астении. Поражение сердца чаще сопровождается симптомами сердечной недостаточности, хотя нередки случаи диагностики нарушений ритма сердца и проводимости [4, 5].

Подтверждение диагноза основано на морфологическом (цито-гистология) и иммуногистохимическом исследовании биоптата лимфоузла или очага поражения [6]. В редких случаях (при локализации опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевый материал, полученный с помощью «пистолетной» биопсии («кор»-биопсии).

Пациентам с лимфомой следует провести КТ или ПЭТ-КТ головного мозга, шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза; ЭКГ и ЭХОКГ, эндоскопическое исследование желудка и кишечника; сцинтиграфию костей скелета при наличии у больного жалоб со стороны этих органов [7].

Стадирование ДВКЛ осуществляется по классификации Энн Арбор [8] (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая классификация ДВКЛ по стадиям (Ann Arbor)

Экстранодальные поражения целесообразно обозначать буквенными символами через знак «+»: N - лимфатические узлы, H - печень, L - легкие, M - костный мозг, S - селезенка, P - плевра, O - кости, D - кожа.

Системные симптомы: каждая стадия подразделяется на А и В классы в зависимости от отсутствия (А) или наличия (В) одного или более симптомов: необъяснимое снижение массы тела >10 % в течение 6 мес.; необъяснимое повышение температуры тела >38 °С; ночные поты.

Массивное поражение лимфатических узлов (bulk) относится к стадии IV, обозначается символом Х и включает медиастинально-торакальный индекс (отношение максимальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком месте) более 1/3; другие опухолевые массы диаметром более 10 см.

В формулировку диагноза включают вид пораженного органа, стадию заболевания, состояние больного по шкале ECOG и Международный прогностический индекс (IPI).

В качестве первой линии лечения выступает химиотерапия [9]. При локальной ДВКЛ I-II стадии рекомендуется провести 4-6 курсов иммунохимиотерапии R-CHOP-21. При распространенной ДВКЛ III-IV стадии проводится 6-8 курсов иммунохимиотерапии R-CHOP-21 или R-CHOP-14 для лиц пожилого возраста.

Больным старческого возраста, лицам с выраженной сопутствующей патологией и/или резко ослабленным соматическим статусом рекомендуется применение менее токсичных режимов иммунохимиотерапии, например R-miniCHOP.

При наличии серьезной кардиальной патологии (снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50 %) могут использоваться режимы, не содержащие доксорубицин: R-CEPP, R-CEOP, R-GCVP и др.

При отсутствии частичной ремиссии или при прогрессировании опухоли, а также больным с рецидивами рекомендуется провести химиотерапию второй линии: DHAP,

ESHAP, ICE, GDP, GemOx, MINE и др. Если рецидив был диагностирован более чем через 6 мес. после предшествующего введения препарата, с любым из этих режимов должен применяться Ритуксимаб.

Пожилым больным или больным с коморбидностью, не являющимся кандидатами на трансплантацию, могут быть назначены те же режимы второй линии или другие схемы: R-GemOx, R-B, R-CEPP, DA-EPOCH-R, метрономная схема РЕРС.

При первичном поражении селезенки в случае отсутствия доступных для биопсии очагов поражения показана спленэктомия.

Лучевая терапия показана при локальной ДВКЛ I--II стадии с консолидирующей целью после системной химиотерапии в суммарной дозе 30 Гр. В случае распространенной ДВКЛ III--IV стадии лучевая терапия проводится только после завершения химиотерапии, в случае если регрессия какого-либо единичного остаточного очага может позволить перевести частичную ремиссию в полную или стабилизацию - в частичную ремиссию.

Цель исследования

Цель работы - продемонстрировать важность комплексной оценки функции сердечно-сосудистой системы у пациентов с онкологическими заболеваниями для своевременного выявления, лечения и предупреждения осложнений.

Материалы и методы

Исследование носило ретроспективный характер и включало анализ анамнестических данных, течения заболевания, данных лабораторных и инструментальных анализов пациента 1977 г. рождения, страдающего диффузной В-крупноклеточной лимфомой, за период 2013-2020 гг.

Исследование проведено на кафедре внутренних болезней Медицинского института Пензенского государственного университета.

Анализируемые данные: анамнез; пленки ЭКГ (электрокардиограммы), ХМЭКГ (суточное мониторирование ЭКГ) и ЭХОКГ (ультразвуковое исследование сердца); диски ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионной компьютерной томографии) с контрастированием; выписки из лечебно-профилактического учреждения.

Результаты

Пациент К., 1977 г.р., нормостеник, в течение 20 лет активно занимался спортом (ежедневный бег с пульсометром, хоккей в любительской команде), кандидат в мастера спорта. С молодого возраста фиксировал у себя брадикардию в покое до 40 уд/мин.

В августе 2013 г. почувствовал боль в горле, затруднение при глотании. Неоднократно обращался за медицинской помощью к разным оториноларингологам и терапевтам. Получал лечение по заболеваниям респираторного тракта (ОРВИ, фарингит). За 5 мес. больной похудел на 15 кг.

В декабре 2013 г. к боли в горле присоединилось затруднение прохождения твердой пищи. При риноскопии было выявлено опухолевидное образование в назофаринксе, лабораторно - повышение ЛДГ в сыворотке крови. Пациент был направлен на консультацию к врачу-онкологу. Пациенту был проведен экспресс-тест с предварительным диагнозом «Рак носоглотки». Через две недели по результатам биопсии новообразования был выставлен диагноз «Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома». В это время в связи с длительным ожиданием и плохим самочувствием пациент самостоятельно уехал на обследование в Израиль, где была сделана ПЭТ-КТ с контрастированием (рис. 1), спинномозговая пункция - без обнаружения клеток, биохимический анализ крови - высокий уровень ЛДГ.

Рис. 1. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с контрастированием 19.12.2013.

Лимфома накапливает контраст (свечение опухоли в правом предсердии)

Пациенту был выставлен диагноз «диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома» IV стадии с вовлечением в процесс назофаринкса, сердца (опухоль прорастает в перикард правого желудочка, правого предсердия с формированием вторичного дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП), аа IPI (Международный прогностический индекс) 2, без вовлечения костного мозга.

Проведено лечение: шесть сеансов химиотерапии по программе R-CHOP (ритукси- маб, циклофосфамид, доксорубицина гидрохлорид, винкристина сульфат, преднизон), один курс HD-MTX (высокие дозы метотрексата) как профилактическое лечение ЦНС. Ремиссия лимфомы с 2014 г. (рис. 2).

Рис. 2. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с контрастированием 27.04.2014.

Лимфома склерозирована, контраст не накапливает

После проведенного лечения пациент обследовался каждый год. Состояние без ухудшений. ДМПП впоследствии самостоятельно закрылся. Активно занимался спортом (бег, хоккей). По результатам ЭКГ сохранялась синусовая брадикардия (рис. 3).

Рис. 3. Электрокардиограмма пациента 11.09.2014. Синусовая брадикардия с ЧСС 51 в минуту

В 2017-2018 гг. во время нагрузки стал замечать неприступообразное ритмичное учащенное сердцебиение на уровне 150 уд/мин без его дальнейшего повышения по мере увеличения нагрузки с восстановлением нормальной частоты ритма вне нагрузки.

24.10.2018 вне физической нагрузки появилась сильная слабость, одышка, тахикардия. Обратился за медицинской помощью, была снята ЭКГ (рис. 4).

Рис. 4. Электрокардиограмма от 24.10.2018. Трепетание предсердий 2:1 с ЧСС 120 в минуту

Пациент госпитализирован по линии скорой медицинской помощи в кардиологический стационар, где проходил лечение с 24.10.2018 по 31.10.2018 с диагнозом «персистирующая форма трепетания предсердий, предположительно от 20.10.2018». За время лечения в течение семи дней получал «Амиодарон» внутривенно, ритм восстановить не удалось. Выписан с нормосистолией трепетания предсердий 3-4:1. ЛДГ от 25.10.2018 - 236,6 Ед/л (норма до 250 Ед/л). На УЗИ сердца лоцировалось пристеночное изоэхогенное образование 2,8х1,1 см с четкими контурами вдоль переднебоковой стенки правого предсердия, ближе к нижней полой вене.

Осмотрен кардиологом амбулаторно 07.11.2018. Назначено лечение: «Ривароксабан» 20 мг внутрь 1 раз в сутки, «Метопролол» 50 мг внутрь три раза в день. Рекомендовано ЧП-ЭХО (чреспищеводное УЗИ сердца) и консультация аритмолога на предмет радиочастотной абляции (РЧА) кавотрикуспидального перешейка.

В проведении РЧА пациенту было отказано из-за риска рецидива роста лимфомы в правом предсердии с рекомендациями продолжить консервативную терапию.

В декабре 2018 г. пациент повторно отправился на консультацию в Израиль, где на фоне трепетания предсердий была сделана ПЭТ-КТ с контрастированием (рис. 5).

Рис. 5. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с контрастированием 03.12.2018.

Накопление контраста левым желудочком обусловливает его свечение

На ПЭТ-КТ выявлено необъяснимое накопление контраста левым желудочком. В биохимическом анализе крови увеличения ЛДГ не обнаружено. Была рекомендована дополнительная терапия лизиноприлом во избежание прогрессирования сердечной недостаточности.

В декабре 2018 г. пациент госпитализирован в научно-исследовательский центр г. Москвы, где была проведена ЧП-ЭХО с обнаружением в области ушка правого предсердия мягкотканного однородной эхогенности образования 1,7х2,2 см с неровными контурами. Образование исходит из стенки предсердия, без четкой капсулы, не спаяно с перикардом, без самостоятельного кровотока. Выполнена ЧПЭС (чреспищеводная электрокардиостимуляция) с целью восстановления синусового ритма, в ходе которой ритм трепетания предсердий сменился ритмом фибрилляции предсердий с ЧСС 50 -60 в минуту с последующим восстановлением синусового ритма.

Был выписан, получая терапию «Метопрололом» 100 мг\сут и «Варфарином» под контролем МНО.

В дальнейшем у пациента наблюдалось несколько рецидивов трепетания предсердий с купированием аритмии с помощью ЧПЭС. Однократно синусовый ритм восстановился после асистолии длительностью 8 с.

19.04.2019 была проведена операция - РЧА истмуса правого предсердия с достижением блока проведения импульса. После выписки чувствовал себя удовлетворительно, однако с конца июня 2019 г. возобновились пароксизмы трепетания предсердий.

На ЭХОКГ 30.09.2019 объем правого предсердия 62 мл, объем левого предсердия 82 мл, ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) 54 %. Для сравнения ЭХОКГ от 25.10.2018 г.: объем правого предсердия 42 мл, объем левого предсердия 50 мл, ФВЛЖ 5 %.

В настоящий момент с 01.03.2020 у пациента рецидив трепетания предсердий с переходом в персистирующую форму. Пациент принимает «Верапамил», «Варфарин». МНО на целевом уровне, переносимость аритмии удовлетворительная. Однако пациента беспокоит расширение полостей сердца, вероятность прогрессирования сердечной недостаточности. Ввиду молодого возраста пациента решается вопрос о дальнейшей тактике лечения: тактика купирования аритмии (многократные ЧПЭС либо проведение повторной РЧА кавотрикуспидального перешейка с вероятной последующей имплантацией кардиостимулятора) либо тактика контроля ЧСС (продолжить прием пульсурежающих препаратов и перевести трепетание предсердий в постоянную форму).

Обсуждение

Пациент с молодого возраста отмечал брадикардию в покое до 40 уд/мин, не обращался к врачу, хотя регулярно обследовался в рамках профилактических осмотров. Не проводилась диагностика синдрома слабости синусового узла (СССУ) и его дифференциальный диагноз с вегетативной дисфункцией синусового узла.

Зная наличие у больного СССУ, можно было спрогнозировать ранний дебют нарушений ритма сердца, а также вести более осторожную тактику в отношении купирования и хирургического прерывания трепетания предсердий.

Обсуждая дальнейшую тактику, следует отметить, что ее выбор достаточно непрост. С одной стороны, молодой возраст предписывает врачу стараться максимально избавить пациента от аритмии, чтобы улучшить качество жизни. Тем не менее есть вероятность рецидива опухоли при нанесении теплового воздействия в непосредственной близости от склерозированного лимфоузла. К тому же ввиду измененной анатомии правого предсердия формирование окончательного блока проведения импульса в зоне истмуса кажется сомнительным. Кроме того, сопутствующий синдром слабости синусового узла (СССУ) с брадикардией в покое до 40 уд/мин и нарушением времени восстановления функции синусового узла (паузы после купирования ТП >8 с) является противопоказанием для РЧА.

С другой стороны, выбор тактики контроля ЧСС с сохранением аритмии также не является предпочтительным. Трепетание предсердий гемодинамически невыгодно для предсердий, так как при частоте их сокращения 250 -400 уд/мин быстро развивается дилатация полостей, прогрессирует хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и повышается риск тромбоэмболических осложнений.

Выводы

Представленный клинический случай демонстрирует сложность своевременной диагностики онкопатологии и трудности в дальнейшем ведении пациентов. Наложение двух коморбидных состояний, лимфомы в правом предсердии и синдрома слабости синусового узла, обусловило множество до конца не решенных вопросов лечебной тактики пациента. Тем не менее, анализируя данный случай, можно сделать следующие выводы и практические рекомендации:

Стоит уделять большое внимание каждому пациенту, даже с, казалось бы, столь незначительными жалобами, как боль в горле.

При сомнениях в эффективности медикаментозного или оперативного вмешательства следует направить пациента к другому специалисту и не отпускать его без рекомендаций.

Ведение пациента с коморбидной патологией, вовлекающей в патологический процесс несколько органов, обязательно должно осуществляться врачами разных специальностей при их непосредственном взаимодействии друг с другом.

Библиографический список

1. Славнова, Е.Н. Эволюция взглядов на морфологическую диагностику лимфом / Е.Н. Славнова // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2015. - № 5. - С. 69-77.

2. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohisto-chemistry using a tissue microarray / C.P. Hans, D.D. Weisenburger, T.C. Greiner [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103 (1). - P. 275-282.

3. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris [et al.]. - Lyon: IARC Press, 2008.

4. Investigation of models for prognosis of critical values of non-invasive electrophysiological parameters of pregnant women with abnormalities of heart rate / M. Mitrokhin, A. Kuzmin, N. Dyatlov [et al.] // Conference of Open Innovations Association, FRUCT. - 2017. - Vol. 21. - P. 238-243.

5. Electrophysiological effects of Valsalva manoeuver during early pregnancy in patients with paroxysms of orthodromic atrioventricular tachycardia / F. Rakhmatullov, A. Kuryaeva, I. Moiseeva, L. Burmistrova, N. Dyatlov / / Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2017. - Vol. 10 (8). - P. 108-112.

6. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484 / S.J. Horning, E. Weller, K. Kim [et al.] // Jornal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22 (15). - P. 3032-3038.

7. Outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment: the M.D. Anderson Cancer Center experience / A. Mazloom, N. Fowler, L.J. Medeiros [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2010. - Vol. 51 (7). - Р. 1217-1224.

8. Evaluation of the MD Anderson tumor score for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / A. Gutierrez, L. Bento, A. Diaz-Lopez [et al.] // European Journal of Haematology. - 2020. - Vol. 104 (5). - P. 400-408.

9. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group / M. Pfreundschuh, L. Trumper, A. Osterborg [et al.] // The Lancet Oncology. - 2006. - Vol. 7. - P. 379-391.

Размещено на Allbest.ru