Механизм отторжения трансплантата

Действующими факторами клеточных иммунных реакций при отторжении трансплантата являются Т-лимфоциты-киллеры. Лимфоциты реципиентов, сенсибилизированных к аллогенным и ксеногенным тканям доноров, оказывают цитотоксическое влияние на клетки этих трансплантированных тканей.

Для активации Т-клеток необходимо поступление следующих сигналов. Один сигнал обеспечивается через антигенспецифический Т- клеточный рецептор (TCR). Но также обязательно поступление костимулирующих сигналов. В качестве костимуляторов выступают молекулы межклеточного взаимодействия, экспрессированные на поверхности Т-клеток и антигенпрезентирующих (АПК). Ключевые молекулы клеточной поверхности, вовлекаемые в костимуляцию, - CD28 и CTLA-4 на Т-лимфоцитах и их контррецепторы на АПК - В7-1 и В7-2.

Т-клеточный ответ на антигены трансплантата осуществляется одним из двух способов:

1) Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата непосредственно на поверхности донорских клеток, проявляющих костимуляторную активность (прямое представление - Direct presentation);

2) Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата опосредованно, т.е. после их процессирования и представления антигенпрезентирующими клетками хозяина (косвенное представление - Indirect presentation , или ре-презентация - re- presentation).

Прямой путь представления антигена вовлекает CD4 и CD8 Т- клетки, специфичные для молекул ГКГС классов II и I соответственно. Такие Т клетки непосредственно распознают молекулы ГКГС на АПК донора.

При реализации непрямого пути АПК хозяина процессируют и представляют антигены трансплантата в первую очередь в ассоциации с молекулами ГКГС класса II реципиента. Данный способ представления антигена приводит к преимущественной активации СD4 Т-клеток хелперов.Т-клетки, активированные по непрямому пути, рестриктированы по молекулам класса II хозяина и неспособны к непосредственному взаимодействию с донорскими клетками. Эта модель зависимого от донорских АПК (прямого) и зависимого от АПК реципиента (непрямого) путей представления антигенов трансплантата существенна для выяснения характера Т-зависимого иммунного ответа на алло- и ксеногенные ткани.

Молекулы класса I представляют антигены, синтезируемые в данной клетке. Поскольку почти все клетки организма экспрессируют молекулы класса I, такой характер презентации антигена позволяет Т- лимфоцитам распознавать изначально скрытый от них антиген (например, ранние продукты вирусного генома до выхода патогена из инфицированных клеток).

Молекулы класса II связывают антиген, попадающий в клетку из вне, и поле процессинга выносят антигенные пептиды на клеточную поверхность. Экспрессия ГКГС класса II ограничивается профессиональными АПК (дендритными клетками, моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами). В силу этого антиген становится доступным для CD4 Т-лимфоцитов.

Аллогенный ответ осуществляется преимущественно через прямое распознавание, которое определяет клинику острого отторжения трансплантата.

Иммунный ответ на ксеногенные ткани осуществляется по непрямому пути, а не за счет прямой стимуляции Т-лимфоцитов ксеногенными АПК.

Таким образом, основной путь отторжения аллотрансплантатов реализуется через распознавание антигена CD8 Т-клетками, а иммунитет к ксенотрансплантатам - через представление ксеноантигенов АПК хозяина.

В процессе отторжения трансплантата CD4 Т-лимфоциты выступают в роли:

· Т-хелперов 1-го типа для CD8 Т-лимфоцитов, которые опосредуют деструкцию трансплантата;

· Т-хелперов 2-го типа для антителопродуцирующих В-клеток, что приводит к образованию антител против трансплантируемых клеток и их продуктов;

Роль антител в реакции отторжения трансплантата двояка: они усиливают деструкцию сенсибилизированными лимфоцитами клетки- мишени, участвуют в сверхостром отторжении. Вместе с тем, доказано, что антитела могут оказывать прямо противоположный эффект - способствовать приживлению трансплантата. Этот эффект называется эффектом блокирования и связан с экранирующим действием антител - связыванием с трансплантационными антигенами, их маскировкой от Т- лимфоцитов.

Модель зависимого от донорских АПК (прямого) и зависимого от АПК реципиента (непрямого) путей представления антигенов трансплантата существенна для выяснения характера Т-зависимого иммунного ответа на алло- и ксеногенные ткани.

Молекулы класса I представляют антигены, синтезируемые в данной клетке. Поскольку почти все клетки организма экспрессируют молекулы класса I, такой характер презентации антигена позволяет Т- лимфоцитам распознавать изначально скрытый от них антиген (например, ранние продукты вирусного генома до выхода патогена из инфицированных клеток).

Молекулы класса II связывают антиген, попадающий в клетку из вне, и поле процессинга выносят антигенные пептиды на клеточную поверхность. Экспрессия ГКГС класса II ограничивается профессиональными АПК (дендритными клетками, моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами). В силу этого антиген становится доступным для CD4 Т-лимфоцитов.

Аллогенный ответ осуществляется преимущественно через прямое распознавание, которое определяет клинику острого отторжения трансплантата.

Иммунный ответ на ксеногенные ткани осуществляется по непрямому пути, а не за счет прямой стимуляции Т-лимфоцитов ксеногенными АПК.

Таким образом, основной путь отторжения аллотрансплантатов реализуется через распознавание антигена CD8 Т-клетками, а иммунитет к ксенотрансплантатам - через представление ксеноантигенов АПК хозяина.

В процессе отторжения трансплантата CD4 Т-лимфоциты выступают в роли:

· Т-хелперов 1-го типа для CD8 Т-лимфоцитов, которые опосредуют деструкцию трансплантата;

· Т-хелперов 2-го типа для антителопродуцирующих В-клеток, что приводит к образованию антител против трансплантируемых клеток и их продуктов;

Роль антител в реакции отторжения трансплантата двояка: они усиливают деструкцию сенсибилизированными лимфоцитами клетки- мишени, участвуют в сверхостром отторжении. Вместе с тем, доказано, что антитела могут оказывать прямо противоположный эффект - способствовать приживлению трансплантата. Этот эффект называется эффектом блокирования и связан с экранирующим действием антител - связыванием с трансплантационными антигенами, их маскировкой от Т- лимфоцитов.

Подавление трансплантационного иммунитета

Самым оптимальным способом предотвращения отторжения трансплантата является индукция трансплантат-специфической толерантности реципиента. К сожалению, до настоящего времени такая специфическая толерантность изучается и применяется только в экспериментальных исследованиях.

Одним из примеров специфической экспериментально индуцированной толерантности по центральному механизму является введение алло- или ксеногенных клеток в ткань тимуса. Возможно возникновение толерантности за счет перегрузки АПК хозяина широким спектром антигенов, каждый из которых в отдельности экспрессирован на поверхности АПК в субпороговом количестве. Описана индукция специфической толерантности у экспериментальных животных аппликациями антигена в полость рта или внутрижелудочным его введением (Сухих Г.Т. и соавт., 1998).

Преодоление тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей в клинике достигается путем селекции донора и угнетении иммунных реакций реципиента.