Застосування поглинача вільних кисневих радикалів едаравону у хворих на субарахноїдальний крововилив (аналітичний огляд)

Для реалізації мети дослідження було проведено пошук досліджень та систематичних оглядів за ключовими словами: "гострий інсульт"; "субарахноїдальний крововилив", "геморагічна трансформація", "едаравон" у базі даних Google Scholar, опублікованих за період з 2003 по 2021 рік. Для аналізу відібрано публікації, у яких був доступний повний текст з описанням дослідження або розгорнуте резюме англійською мовою.

Результати

Як показав аналіз опублікованих джерел, основним фактором, що обумовлює високу летальність при САК, є розвиток церебрального вазоспазму (ЦВС). Частота розвитку симптоматичного вазоспазму при САК становить до 40 %. Виражений вазоспазм може призводити до розвитку інфаркту мозку. Серед хворих з однаковою тяжкістю стану при надходженні у випадку розвитку вазоспазму летальність в декілька разів вища, ніж у хворих, в яких вазоспазм не виникає [14]. Оскільки ЦВС зазвичай розвивається з 4-го по 14-й день після початку САК, пацієнти з САК потребують терапії препаратами для запобігання ЦВС після хірургічного лікування джерела крововиливу, в основному розриву внутрішньочерепної аневризми. Велике значення має також ретельний огляд і передопераційне обстеження хворих у разі можливого хірургічного лікування пацієнтів [15] та планування й проведення інтенсивної інфузійної терапії [16].

У дослідженні S. Hasegawa et al. (2017) показано, що розвиток ЦВС ініціюється тривалим скороченням гладких м'язів, а подальша гіпоперфузія та цитотоксичні реакції викликають церебральну ішемію. Автори обговорюють можливості застосування сучасних препаратів проти ЦВС у клінічному САК, включаючи едаравон [17].

У дослідженні A. Munakata et al. (2009) було перевірено гіпотезу, що церебральний вазоспазм після аневризмального САК індукується вільними радикалами, що виділяються із субарахноїдального згустку, і тому поглинач вільних радикалів едаравон може бути корисним у лікуванні пацієнтів з аневризматичним САК [18]. У цьому дослідженні брав участь 91 пацієнт з аневризматичним САК, які були рандомізовані в контрольну групу (n = 42) та групу, що отримувала едаравон (n = 49). Були проаналізовані такі показники: рівень захворюваності на пізній ішемічний неврологічний дефіцит (ПІНД) та інфаркт головного мозку, викликаний вазоспазмом; оцінки за шкалою коми Глазго через 3 місяці після САК. Захворюваність на ПІНД становила 21 % у контрольній групі та 10 % у групі, що лікувалась едаравоном, але статистично значущої різниці між двома групами не було (р = 0,118). У пацієнтів з ПІНД частота інфаркту головного мозку, спричиненого вазоспазмом, становила 66 % у контрольній групі та 0 % у групі, що лікувалась едаравоном (р = 0,028), тоді як частота несприятливих результатів, викликаних вазоспазмом, становила 71 % у контрольній групі та 0 % у групі, що отримувала едаравон (р = 0,046). Таким чином, автори виявили тенденцію до зменшення частоти ПІНД та меншої частоти несприятливого результату, викликаного церебральним вазоспазмом у пацієнтів, які отримували едаравон. Тому зазначені дослідники припускають, що едаравон є корисним засобом для лікування аневризмальної САК [18].

Роль вільних радикальних реакцій у церебральному вазоспазмі була продемонстрована А. Мипакаїа еї аі. (2011). Для цього створювали дві експериментальні групи САК у кроликів. В одній з них застосовували едаравон (0,6 мг/кг), який вводили у вену центрального вуха двічі на день. Ступінь церебрального вазоспазму оцінювали шляхом вимірювання діаметра базилярної артерії. У групі лікування САК едаравоном діаметр базилярної артерії становив 0,64 ± 0,06 мм, що було статистично вірогідно більшим, ніж у групі САК, в якій не вводили едаравон (0,50 ± 0,03 мм; р < 0,01) [19]. Результати цього дослідження вперше показали, що реакції вільних радикалів можуть відігравати важливу роль у патогенезі церебрального вазоспазму, а едаравон, у свою чергу, може знижувати вираженість цих реакцій [19].

Вплив едаравону, поглинача вільних радикалів, на експериментальний церебральний вазоспазм після САК досліджували в моделі подвійного крововиливу у собак. Едаравон вводили або шляхом безперервної внутрішньовенної ін'єкції протягом 7 днів, або шляхом болюсної ін'єкції протягом 7 днів. Зміни діаметра базилярної артерії оцінювали за допомогою серійної ангіографії [20]. Виявилося, що постійне введення едаравону (1 мг/кг/год або 10 мг/кг/год) та болюсне введення едаравону (3 мг/кг кожні 12 годин) суттєво послаблювало звуження базилярної артерії після САК. На думку авторів, ці дані свідчать про те, що едаравон ефективний у профілактиці церебрального вазоспазму після САК [20].

Т. Ришоїо еї аі. (2019) дослідили роль окислювального стресу в цілісності мікроциркуляції у патогенезі раннього ушкодження головного мозку після субарахноїдальних крововиливів. САК індукували у щурів Sprague-Dawley, використовуючи методику ендоваскулярної перфорації. Поглинач вільних радикалів едаравон вводили профілактично внутрішньочеревно. Через 24 години після індукції САК оцінювали ступінь тяжкості САК, неврологічні показники, вміст води в мозку та проникність гематоенцефалічного бар'єра [21]. Виявилося, що лікування едаравоном значно покращило неврологічний дефіцит, зменшило набряк мозку та порушення гематоенцефалічного бар'єра. Крім того, введення едаравону пригнічувало апоптоз мікросудинних ендотеліальних клітин та перицитів, що розвивалися внаслідок САК. Відповідно до інгібування апоптотич- них клітин, мікротромбози також інгібувались введенням едаравону. Автори зробили висновок, що едаравон є потенційним кандидатом для лікування мікросудинних порушень після САК [21].

Нарешті, у нещодавньому дослідженні Z. Cai et al. (2020) було вивчено вплив едаравону в поєднанні з цинепазид малеатом на автофагію нейроцитів та неврологічну функцію у щурів із САК. Встановлено, що на фоні такої терапії морфологічне та структурне ураження нервових клітин було додатково зменшене, а виживаність нейронів значно зросла в усі моменти часу (р < 0,05) порівняно з групами, де едаравон не застосовувався. Автори роблять висновок, що едаравон у поєднанні з цилепазид малеатом може ефективно підвищити виживаність клітин головного мозку та сприяти зменшенню неврологічної функції, що гідне популяризації та застосування [22].

Загальні результати аналізу впливу едаравону на патогенетичні механізми та клінічні прояви САК на основі наведених літературних джерел підсумовано у табл. 1.

Чи були оприлюднені результати, що можуть трактуватися як негативні результати лікування едаравоном? Під час аналізу джерел нами було знайдено лише одне повідомлення, яке висвітлювало умовно негативний досвід застосування едаравону. Маємо на увазі статтю японських дослідників M. Mishina et al., опубліковану у 2008 році [23]. У цій статті ретроспективно було досліджено результати лікування у 76 пацієнтів з гострою кардіогенною емболією, лікування яких ускладнилося геморагічною трансформацією. Ці пацієнти отримували едаравон на додаток до звичайного лікування протягом 24 годин після появи симптомів. Були також оцінені характеристики пацієнтів, включаючи дані про гіпертонічну хворобу, цукровий діабет, гі- перліпідемію, ішемічну хворобу серця, куріння в анамнезі, бали за шкалою інсульту №Н 88 із надходженням та оцінки за модифікованою шкалою Ренкіна через 3 місяці після початку. Введення едаравону було одним із факторів, які, на думку дослідників, сприяли збільшенню частоти геморагічної трансформації, хоча й не виявляли суттєвого зв'язку з результатами лікування. За результатами дослідження виявилося, що введення едаравону збільшувало частоту геморагічної трансформації гепарином у пацієнтів із кардіогенною емболією. Власне самі автори дослідження пояснюють такі результати тим, що вільні радикали, як відомо, активують згортання та інгібують фібриноліз. Поглинання вільних радикалів, можливо, знижувало ефекти коагуляції [23]. Проте слід придивитися і до деяких інших особливостей того дослідження.

По-перше, зважимо на те, що дослідження було ретроспективним. А це означає, що уточнити деякі деталі анамнезу чи реакції хворих на лікування, або провести якісь додаткові уточнюючі аналізи у дослідників просто не було можливості. По-друге, у статті відображені результати дослідження, яке проводилося у 1999--2002 роках, а тромболітична терапія рекомбінантним тканинним активатором плазміногену в Японії почала використовуватися лише з жовтня 2005 року. Отже, хворі не отримували сучасну, рекомендовану на сьогодні, методику тромболізису. По-третє, а що ж вони тоді отримували? Усім хворим призначався нефракціонований гепарин по 10--15 тисяч МО на добу протягом перших трьох днів перебування хворого у стаціонарі [23]. Нагадаємо, що згідно з сучасними рекомендаціями, рутинне застосування антикоагулянтів у хворих на ГІІ не показане [24]. І по-четверте, у групі хворих, які отримували едаравон, виявилося майже у 2 рази більше хворих на цукровий діабет (39,1 % в групі едаравона проти 20,7 % у групі, що едаравон не отримувала), а в сучасних рекомендаціях наявність комбінованої історії цукрового діабету і гострого ЦВЗ є одним із протипоказань до тромболітичної терапї [24]. Таким чином, згадана група хворих у 1999--2002 роках не отримала необхідне науково обґрунтоване лікування, яке вважається ефективним згідно з сучасними рекомендаціями. Сьогодні результати лікування цієї групи пацієнтів були б зовсім іншими, а відповідно, і результати проведеного дослідження мали б зовсім інший вигляд.

Таблиця 1. Характеристика ефектів застосування едаравону у хворих на субарахноїдальний крововилив