Роль новітніх біомаркерів, третинного показника Глісона та коморбідного статусу в покращенні визначення гормонально-нелікованого неметастатичного раку передміхурової залози високого ризику

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль новітніх біомаркерів, третинного показника Глісона та коморбідного статусу в покращенні визначення гормонально-нелікованого неметастатичного раку передміхурової залози високого ризику

С.В. Головко

С.В. Головко

Національний військовий медичний клінічний центр «Головний військовий клінічний госпіталь», м. Київ метою дослідження було підтвердження додаткових критеріїв, які не включають показники стандартної класифікації Tumor-NodeMetastasis (TNM), простато-специфічний антиген (PSA) та стандартні показники Глюона, для покращення стратифікації неметастатичного раку передміхурової залози (РПЗ) високого ризику.

Проведено детальний аналіз літератури з використанням даних PubMed, що надало додаткові підходи до стандартної класифікації. Лікування РПЗ слід проводити на підставі стратифікації факторів ризику, що забезпечить відповідність терапії ступеня агресивності хвороби.

У ході дослідження було зроблено наступні висновки:

1. Виявлення новітніх біомаркерів сприяє більш ретельному вивченню характеристик РПЗ. Зазначені показники забезпечують більший потенціал як в діагностичному, так і в прогностичному плані.

2. Варіанти лікування чоловіків з високим ризиком простат-канцернеспецифічної смерті (тобто хворих з індексом Чарльсона >3) повинні враховувати високий рівень конкуруючої летальності.

3. Усередині когорти високого ризику саме хворі з множинними факторами ризику представляють групу з найгіршим прогнозом простат-канцерспецифічної смертності.

4. Сучасні підходи до визначення неметастатичного РПЗ високого ризику сприяють більш точному прогнозуванню канцер- специфічної виживаності (КСВ).

Ключові слова: рак передміхурової залози, рак передміхурової залози високого ризику, стратифікація ризику.

The role of the latest biomarkers, the Gleason tertiary index, and comorbid status in improving the detection of high-risk hormone-untreated non-metastatic prostate cancer S.V. Golovko

The objective of the study was to confirm additional criteria that do not include indicators of the standard classification of Tumor-Node-Metastasis (TNM), prostate-specific antigen (PSA) and standard Gleason indicators to improve the stratification of high-risk non-metastatic prostate cancer (RP).

A detailed analysis of the literature was performed using PubMed data, which provided additional approaches to the standard classification. Treatment of prostate cancer should be based on the stratification of risk factors, which will ensure that the therapy corresponds to the degree of aggressiveness of the disease.

The study made the following conclusions:

1. Identification of the latest biomarkers contributes to a more thorough study of the characteristics of RP. These indicators provide greater potential both in diagnostic and prognostic terms.

2. treatment Options for men at high risk of prostate-cancer-specific death (i.e. patients with a Charleson index >3) should take into account the high level of competing lethality.

3. Within the high-risk cohort, patients with multiple risk factors represent the group with the worst prognosis for prostate-specific mortality.

4. Modern approaches to the definition of high-risk non-metastatic breast cancer contribute to a more accurate prediction of cancer-specific survival (CSR).

Keyword: prostate cancer, high-risk prostate cancer, risk stratification.

Роль новейших биомаркеров, третичного показателя Глисона и коморбидного статуса в улучшении определения гормонально-нелеченного неметастатического рака предстательной железы высокого риска С.В. Головко

Целью исследования было подтверждение дополнительных критериев, не включающих показатели стандартной классификации Tumor- Node-Metastasis (TNM), простат-специфический антиген (PSA) и стандартные показатели Глисона, для улучшения стратификации неметастатического рака предстательной железы (РПЖ) высокого риска.

Проведен детальный анализ литературы с использованием данных PubMed, которое предоставило дополнительные подходы к стандартной классификации. Лечение РПЖ следует проводить на основании стратификации факторов риска, что обеспечит соответствие терапии степени агрессивности болезни.

В ходе исследования были сделаны следующие выводы:

1. Выявление новейших биомаркеров способствует более тщательному изучению характеристик РПЖ. Указанные показатели обеспечивают больший потенциал как в диагностическом, так и в прогностическом плане.

2. Варианты лечения мужчин с высоким риском простат-канцернеспецифической смерти (то есть больных с индексом Чарльсона >3) должны учитывать высокий уровень конкурирующей летальности.

3. Внутри когорты высокого риска именно больные с множественными факторами риска представляют группу с наихудшим прогнозом простат-канцерспецифической смертности.

4. Современные подходы к определению неметастатического РПЖ высокого риска способствуют более точному прогнозированию кан- цер-специфической выживаемости (КСО).

Ключевые слова: рак предстательной железы, рак предстательной железы высокого риска, стратификация риска.

Визначення раку передміхурової залози високого ризику

рак передміхурової залози

У Сполучених Штатах Америки щорічно діагностують орієнтовно 238 тис. хворих на рак передміхурової залози (РПЗ), з яких близько 29 тис. чоловіків помирають від цієї хвороби [1]. Враховуючи, що РПЗ є гетерогенним захворюванням, важливо визначати вплив основних неметастатич- них патологічних станів, які призводять до летальності [10]. Першою спробою ^ратифікувати локалізований РПЗ стала класифікація Д'Аміко, в якій до клінічної стадії пухлини додавали біологічні (рівень PSA) та патоморфологічні (індекс Глісона) фактори [2]. Результати дослідження ScandinavianProstateCancerGroup (SPCG)-4, яке включало усі категорії за Д'Аміко, порівняло результати радикальної простатектомії (РП) з обережним очікуванням та навело на думку, що один із п'яти пацієнтів з локалізованим РПЗ врешті-решт помре від онкологічної патології [3].

Певні труднощі виникають під час оцінювання так званих захворювань високого ризику, де існують розбіжності між анатомічними особливостями та патоморфологічними/біо- логічними параметрами, у результаті чого виникають похибки у класифікації між локалізованим та місцево-поширеним раком, що ускладнює прогнозування захворювання. Пацієнти з РПЗ високого ризику входять до гетерогенних груп, що включають як пацієнтів з високою T-стадією, так і з низькою T-стадією, кожна з яких може мати різні додаткові показники, високий рівень простато-специфічного антигену (ПСА) чи індекс Глісона.

Розбіжності у пацієнтів з негативними прогнозами від тих, у кого позитивні прогнози, є проблемою для лікарів, особливо стосовно визначення ризику, що може відрізнятися серед фахівців. Наприклад, для того, щоб вирішити, яким пацієнтам показане оперативне втручання, включаючи не- рвозберігальну методику, хірурги найбільш часто оцінюють ризик позитивного краю або екстракапсулярної інвазії [5].

Для радіаційних онкологів проблема полягає у використанні, виді та тривалості гормонотерапії, тому що подальше поширення локорегіонального захворювання може бути попереджене відповідною променевою терапією [6]. Хірурги та радіаційні онкологи оцінюють ризик ураження лімфатичних вузлів і PSA-рецидив для того, щоб визначити можливість застосування хірургічного лікування або променевої терапії та об'єктивувати застосування ад'ювантної променевої терапії та/або андрогендеприваційної терапії (АДТ) [7].

Проте екстракапсулярна інвазія та позитивний край - недостатні дані для прогнозування біохімічного рецидиву, біохімічний рецидив також не є достатнім предиктором для загальної виживаності [12]. Тому відносний ризик ракової летальності порівняно з летальністю від інших причин та співвідношення ризику та користі від лікування порівняно з його токсичністю повинні визначати тактичні рішення. Наприклад, якщо тактичні рішення обумовлені покращенням виживаності без PSA-прогресування, то всі чоловіки з екстракапсулярною інвазією, позитивним хірургічним краєм або інвазією сім'яних міхурців після проведення РП повинні отримувати ад'ювантну променеву терапію (ПТ). Однак тактичні рішення наразі менш зрозумілі, якщо мова йде про зниження ризику загальної летальності [4]. Крім того, коли оцінюють ризик летальності, специфічна летальність від раку повинна бути віддиференційована від загальної летальності. Цікаво, що найчастіше сучасний ризик стратифікації відноситься виключно до показників пухлини і значно менше враховує характеристики пацієнтів, таких, наприклад, як індекс коморбідності.

Покращення врахування характеристик пацієнтів у групі високого ризику РПЗ (наприклад, з високим ризиком простат-канцерспецифічної виживаності) може дозволити фахівцям вибрати більш активну стратегію, якій відповідає більш інтенсивне лікування хвороби з агресивним перебігом та несприятливим прогнозом. P.J. Bastian та співавтори нещодавно оприлюднили варіанти лікування пацієнтів з високим ризиком РПЗ. Визнаючи відсутність рандомізованих контрольованих досліджень з порівнянням різних методів лікування, автори рекомендують застосовувати мультимодаль- ні підходи у більшості випадків РПЗ високого ризику [8].

Ураховуючи варіативність визначення РПЗ високого ризику, що застосовують в рекомендаціях і клінічних дослідженнях, більш точне визначення зазначеної патології спроможне покращити лікування пацієнтів шляхом більш активного впровадження мультидисциплінарних та мульти- модальних підходів у курації хворих [9]. Це також допоможе привести у відповідність групу з високим ризиком РПЗ у клінічних дослідженнях, що дозволить краще та глибше проводити порівняння у рандомізованих дослідженнях.

Мета дослідження: аналіз існуючих обмежень щодо визначення РПЗ високого ризику та обговорення можливості застосування додаткових показників (новітніх біомаркерів, третичного показника Глісона та індексу коморбідності), що могли би покращити сучасну класифікацію.

Матеріали та методи

Було проведено детальне вивчення літератури з використанням джерел PubMed, що були опубліковані в період з січня 2009 по грудень 2018 року. Використовували наступні ключові слова: «рак передміхурової залози високого ризику», «вік», «індекс коморбідності», «клінічна стадія», «керівництва», «мультимодальна терапія», «біопсія», «магнітно-резонансна томографія» (МРТ) та «біомаркери».

Статті були розподілені на ті, що досліджували безпосереднє визначення на базі традиційних критеріїв (рівень PSA, TNM-стадії, індекс Глісона) і ті, що застосовували додаткові «інноваційні» критерії, що могли б використовуватись для покращення виявлення ризику. Субстратифікацію РПЗ високого ризику досліджували сучасні фахівці, які використовували клінічні методи модифікованої Delphi panelдо досягнення консенсусу у запропонованих визначеннях РПЗ високого ризику. Також для визначення критеріїв РПЗ високого ризику використовували клінічний case-basedопитувач. Ця анкета стала доступною для європейських фахівців, які займаються лікуванням РПЗ, та учасників щорічного конгресу Європейської Асоціації Урології (EAU) у 2012 році.

Біомаркери

Наразі проводяться дослідження щодо виявлення сучасних біомаркерів, які спроможні виявити додаткові характеристики РПЗ. Зазначені показники забезпечують більший потенціал як у діагностичному, так і в прогностичному плані, хоча на сучасному етапі не встановлено клінічних показань до застосування більшості молекулярних прогностичних маркерів.

Ген раку простати 3 (PCA3), як було доведено, корелює з гістопатологічними факторами, включаючи об'єм пухлини та позитивний хірургічний край [11]. Дані європейських клінічних досліджень наводять на думку, що PCA3 може диференціювати клінічно незначущі пухлини ПЗ (що визначаються як клінічна стадія Т1с, PSA-щільность <0,15 нг/мл, біопсій- ний індекс Глісона <6, відсоток позитивних біоптатних стовпчиків (ВПБС) <33%) від клінічно значущих [12]. Бал PCA3, що перевищує 50, вважається порогом щодо відношення хворих до групи високого ризику клінічно значущого РПЗ, яким показана подальша радикальна простатектомія [12]. Деякі інші дослідження не виявили кореляції між рівнем PCA3 та клініко-патоморфологічними характеристиками РПЗ (клінічною стадією, біопсійним/операційним індексом Глісона, об'ємом пухлини та патоморфологічною стадією) [13, 14].

PTEN(фосфатазний та тензиновий гомолог хромосоми 10) ген є онкосупресором, що часто інактивується пухлиною простати. Більш низька PTEN-експресія була виявлена у хворих на місцево-поширений РПЗ порівняно з пацієнтами з ДГПЗ або локалізованим РПЗ [15]. Виражене зниження PTEN-протеїну, яке було визначене імуногістохімічним методом та контролювалось у динаміці, достатньо часто корелювало з деякими патологічними станами, наприклад, з індексом Глісона та патологічною стадією [16].

Показник прогресії клітинного циклу (CCP) базується на аналізі рівня експресії 31 гена, що пов'язані з процесом ССР та мають доведену цінність у контролі лікування локалізованого РПЗ. Під час аналізу консервативного лікування двох груп хворих індекс ССР, як було доведено, виявився надійним та незалежним прогностичним маркером простат- канцерспецифічної летальності [17, 18]. Автори зазначають, що підвищення рівня ССР на 1 одиницю пов'язане з підвищенням ризику канцерспецифічної смертності у 2 рази [18].

У хворих на РПЗ була ідентифікована геномна перестройка, що включає ген з кодуванням ETS(Е26-трансформуюча послідовність) з відповідними транскрипційними факторами. Дослідниками також була виявлена андроген-регу- льована трансмембранна протеаза, серин-2 (TMPRSS2) у комбінації з гомологічним онкогеном вірусу еритробластозу ERG. Зазначений комбінований ген (fusiongen) виявлено у 40-70% хворих на РПЗ [19]. Однак спостерігається протилежність поглядів відносно прогностичної цінності комбінованого гена TNPSS2-ERG щодо клінічних виходів, а саме прогресії після РПЗ або простат-канцерспецифічної смертності [19-22].

Третинний показник Глісона

Визначення третинного показника Глісона є важливим у випадках, коли його значення є більшим грейдом, ніж значення вторинного показника. R.B. Shah та співавтори [23] вивчали кореляцію післяопераційних результатів після виконання РП для груп хворих з біопсійними показниками Глісона 3+4 або 4+3 без третинного показника Глісона, що дорівнював 5 (1-а група) та показниками Глісона 3+4 або 4+3 з урахуванням третинного значення індексу Глісона, що дорівнював 5 (2-а група) та індексом Глісона 8-10 (3-я група). Автори зазначили, що післяопераційні результати хворих з біопсійним третинним показником 5 були подібними до післяопераційних результатів з біопсійним індексом Глісона 8-10.

А. Nanda та співавтори [24] проаналізували онкологічні результати 312 хворих на локалізований РПЗ та з індексом Глісона 7 з третинним грейдом 5,8 або 9-10, яким була виконана РП або ДПТ з проведенням АДТ або без андрогенної депривації. З'ясувалось, що чоловіки з індексом Глісона 7 у поєднанні з критичним грейдом 5 мали подібний ризик PSA- рецидиву, що і хворі з індексом Глісона 9-10 (ВШ 1,08; 95% ДІ: 0,60-1,94; р=0,81). Хоча наведені дані мають попередній характер, вони наводять на думку, що третинний показник Глісона відіграє важливу роль в алгоритмі стратифікації ризику розвитку РПЗ та заслуговує подальшого вивчення.

Сучасні пропозиції визначення місцево- поширеного (N0, M0) РПЗ високого ризику

Оскільки сьогодні з'явилися нові показники для ідентифікації РПЗ високого ризику, настала необхідність покращити критерії Д'-Аміко, включаючи додаткове застосування МРТ та новітні дані біопсії, які є надійними предикторами можливої прогресії раку високого ризику. Тому деякі автори запропонували вдосконалене визначення локалізованого та місцево-поширеного неметастатичного РПЗ високого ризику, що базується на ризику канцерспецифічної смертності (таблиця) [25-30, 42-46]. Хоча наразі відсутні дані щодо виживаності, які свідчать про підвищений ризик простат-канцерспецифічної смертності у пацієнтів з МРТ- підтвердженою екстракапсулярною інвазією, зазначені МРТ- результати, як було доведено, є прогностичними факторами позитивного хірургічного краю, біохімічного рецидиву та/ або системних метастазів [30, 46]. Інші змінні величини, що спроможні вказувати на наявність високого ризику (наприклад, біомаркери), можуть бути додані до визначення РПВР, оскільки останні практично пройшли відповідну валідацію та є комерційно досяжними.

Хворі, що належать до категорії високого ризику, будуть мати різний прогноз після лікування, що залежить від комплексу специфічних критеріїв. Ризик простат-канцерспеци- фічної смертності після РП, як було доведено, є різним (HR3,2-10,4) та залежить від підходів до визначення раку високого ризику, при цьому підвищена летальність відзначена у хворих з рівнем PSA>15 нг/мл, сТ2в або індексом Глісона 8-10 [29]. Крім того, зміни в градації індексу Глісона, що були прийняті у 2005 році Міжнародною Асоціацією уропа- тологів (ISUP) [31], рекомендують окремі випадки індексу Глісона 7 класифікувати як індекс Глісона 8. Але доведено, що хворі, які були переведені з групи проміжного ризику до групи високого ризику, мають кращі ймовірні результати, ніж пацієнти з первинним РПВР.

Субстратифікація раку передміхурової залози високого ризику

Різні роботи досліджували вплив індивідуальних показників на прогноз після виконання РП або ПТ з АДП. Деякі дослідження виявили, що біопсійний індекс Глісона 8-10 є важливим предиктором серед критеріїв високого ризику щодо подальшого біохімічного рецидиву, розвитку метастазів або простат-специфічної смертності [26, 27, 32]. В іншому дослідженні у чоловіків з РПВР (585 хворих), що отримали високу дозу ПТ у комбінації з АДТ, група високого ризику несприятливого прогнозу зі стадією пухлини Т1-Т2, як було ідентифіковано, включала в себе хворих з індексом Глісона 8 та рівнем PSA>10 нг/мл або з індексом Глісона 9-10 та будь-яким рівнем PSA. Зазначена група хворих мала 10-річ- ну простат-специфічну смертність на рівні 28,4% порівняно з частотою 7,5% та 20,6% у групі сприятливого прогнозу або зі стадією Т3 відповідно [27]. У ретроспективному хірургічному дослідженні чоловіків з біопсійним індексом Глісона 8-10 (842 хворих) було виявлено, що більш високий ризик смертності після РП та гірший прогноз фіксували у групі з відповідною несприятливою патологією (індекс Глісона 8-10 та рТ3Ь або N1) порівняно з групою, що мала сприятливі патологічні показники (Глісон <8 або рТ2-рТ3а) [32].

Європейська Асоціація урогенітальної радіології (ESUR), Міжнародна Асоціація урологічної патології (ISUP)

Примітки: ВОП - відсоток об'єму пухлини; МДПС - максимальна довжина пухлини в стовпчику; РП - радикальна простатектомія; РПЗ - рак передміхурової залози; МРТ - магнітно-резонансна томографія.