Можливості корекції легеневої гіпертензії у хворих із тяжким гострим респіраторним дистрес-синдромом, викликаним COVID-19

Размещено на http://www.allbest.ru/

Можливості корекції легеневої гіпертензії у хворих із тяжким гострим респіраторним дистрес-синдромом, викликаним COVID-19

Корсунов В.А., Скорик В.С.

Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

Abstract

V.A. Korsunov, V.S. Skoryk

Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine

Possibilities of managing pulmonary hypertension in patients with severe acute respiratory distress syndrome caused by COVID-19

Background. The disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has spread around the world since December 2019 and has become a pandemic. Most patients have mild symptoms of COVID-19. However, about 5 % of individuals need intensive care due to the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS), which may be accompanied by pulmonary hypertension. Today, the issues of intensive care for these conditions are unresolved and need further researches. The purpose was to study the state of the right heart, central hemodynamics and the effect of infusion of 4.2% L-arginine solution with 2% levocarnitine on them for the correction of pulmonary hypertension in patients with severe respiratory failure caused by COVID-19. Materials and methods. A single-center, prospective, non-comparative study was conducted in May-August 2020. It included 39 patients with severe SARS-CoV-2 (COVID-19), bilateral pneumonia, ARDS and pulmonary hypertension. The effect of the infusion of 4.2% L-arginine solution with 2% levocarnitine on the results of intensive care was analyzed. Results. The use of intravenous infusion of 100 ml of 4.2% L-arginine solution and 2% levo- carnitine combined with standard treatment in accordance with the orders and protocols of the Ministry of Health of Ukraine has reduced pulmonary hypertension in patients with severe COVID-19 and ARDS. Conclusions. The use of a solution of 4.2% L-arginine and 2% levocarnitine in patients with severe COVID-19 can be considered as a promising method for the treatment of right ventricular failure and pulmonary hypertension.

Keywords: COVID-19; acute respiratory distress syndrome; pulmonary hypertension; right ventricular failure

Резюме

Корсунов В.А., СкорикВ.С.

Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

Возможности коррекции легочной гипертензии у больных с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным СОУЮ-19

Актуальность. Болезнь, вызванная SARS-CoV-2, распространилась в мире с декабря 2019 года и приобрела характер пандемии. У большинства пациентов наблюдаются легкие симптомы COVID-19. Однако около 5 % больных нуждаются в лечении в отделениях интенсивной терапии из-за развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который может сопровождаться легочной гипертензией. Сегодня вопрос интенсивной терапии этих состояний является нерешенным и требует дальнейших исследований. Цель исследования: изучение состояния правых отделов сердца, центральной гемодинамики и влияния на них инфузии 4,2% раствора L-аргинина с 2% левокарнитином при коррекции легочной гипертензии у больных с тяжелой ды-хательной недостаточностью, вызванной COVID-19. Материалы и методы. Проведено одноцентровое проспективное несравнительное исследование, в которое в течение мая -- августа 2020 г. включены 39 пациентов с тяжелым течением болезни SARS-CoV-2 (COVID-19), развитием двусторонней пневмонии, ОРДС и легочной гипертензией. Проанализировано влияние инфузии 4,2% раствора L-аргинина с добавлением 2% левокарнитина на результаты интенсивной терапии. Результаты. Использование в/в инфузии 100 мл 4,2% раствора L-аргинина с 2% левокарнитином в сочетании со стандартным лечением в соответствии с приказами и протоколами МЗ Украины позволило снизить легочную гипертензию у больных с тяжелым течением COVID-19 с развитием ОРДС. Выводы. Использование раствора 4,2% L-аргинина и 2% левокарнитина у больных с тяжелым тече-нием COVID-19 можно рассматривать как перспективный метод терапии правожелудочковой недостаточности и легочной гипертензии.

Ключевые слова: ТОУЮ-^; острый респираторный дистресс-синдром; легочная гипертензия; правожелудочковая недостаточность

Вступ

Хвороба, викликана вірусом SARS-CoV-2, сьогодні підтверджена у 75 479 471 особи у 220 країнах і стала причиною 1 686 267 смертей. Серед основних ускладнень, що призводять до летальних наслідків, виділяють гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) і фатальні серцево-судинні ускладнення (порушення ритму, кардіогенний шок, тромбоемболії легеневої артерії). Наявність супутніх серцево-судинних хвороб збільшує летальність від коронавірусної хвороби з 8,9 до 59,6 % [1].

У дослідженні, результати якого опубліковані у квітні 2020 року, відмічена важлива роль правих відділів серця в прогнозуванні наслідків у хворих із тяжким перебігом COVID-19. У 150 хворих із ГРДС ретроспективно визначені ознаки легеневої гіпертензії, хоча суттєвої різниці в розмірах серця не відзначено [2]. Ще в одній публікації продемонстровано, що наявність дилатації правого шлуночка (ПШ) і підвищеного середнього тиску в легеневій артерії (САТ ЛА) у хворих із відсутністю супутніх серцево-судинних захворювань негативно впливала на прогноз і загалом збільшувала летальність. Дисфункція правого шлуночка і наявність легеневої гіпертензії сприяє швидкому погіршенню показників гемодинаміки, арит- міям та раптовій серцевій смерті в пацієнтів із COVID-19. Отже, дисфункція правих відділів серця повинна розглядатися як предиктор несприятливого наслідку [3].

Перебіг ГРДС може супроводжуватися порушенням легеневої гемодинаміки через дисбаланс вазоконстрикторів і вазодилататорів. Діастолічна міжшлуночкова взаємодія також впливає на перебіг хвороби. Близько 30--40 % діастолічного тиску в лівому шлуночку (ЛШ) викликається зовнішніми силами: тиском в правому шлуночку (ПШ) і перикарді. Тобто навіть незначне підвищення тиску в легеневій артерії призводить до зміщення міжшлуночкової перегородки ліворуч і порушення діастолічної рухливості ЛШ, зниження його заповнення, що викликається діасто- лічною міжшлуночковою взаємодією. Цей ефект присутній навіть при легкій і середній легеневій гіпертензії й може посилювати дихальну недостатність. Важливо, що ступінь діастолічної взаємодії шлуночків погіршується одночасно з ростом тиску в легеневій артерії. Тому збільшення тиску в легеневій артерії призводить до зростання трансмурального тиску в ЛШ та подальшого збільшення постнавантаження ПШ. Таким чином, легенева гіпертензія може зменшувати викид лівого шлуночка, підсилювати циркуляторну гіпоксію та бути важливою патогенетичною ланкою прогресування тяжкості стану при коронавірусній хворобі [4, 5].

Для боротьби з легеневою гіпертензією можна використовувати вазодилататори (нітрати, антагоністи кальцію, простагландини), проте їх застосування потребує обережності, зважаючи на можливі побічні ефекти (тахікардія, гіпотонія, посилення гіпоксії через збільшення внутрішньолегеневого шунтування) [6--9].

4,2% розчин L-аргініну з додаванням левокарнітину 2% (Тіворель) -- донатор оксиду азоту (N0). Згідно з літературними даними, атеросклероз, гіперхолестерине- мія та легенева гіпертензія супроводжуються суттєвим зниженням рівня N0 [10]. L-аргінін використовується ендотелієм судин як попередник N0 для пригнічення проліферації міоцитів, ремоделювання судин, зменшення опору судинних стінок, пригнічення агрегації лейкоцитів та тромбоцитів. Також L-аргінін може зменшувати рівень вільних радикалів і мінімізувати запалення в судинах, знижувати опір у малому колі кровообігу. Лево- карнітин відіграє важливу роль у серцевому метаболізмі, оскільки окиснення жирних кислот залежить від наявності достатньої кількості цієї речовини. Експериментальні дослідження показали, що за умов гострої ішемії можливе зниження рівня левокарнітину в міокардіаль- ній тканині. Проведені багато досліджень на тваринах, у яких підтверджена позитивна дія левокарнітину за наявності різних індукованих кардіальних розладів: гострої та хронічної ішемії, декомпенсації серцевої діяльності, серцевої недостатності в результаті міокардиту, медикаментозної кардіотоксичності [11, 12].

Отже, напрямки ефективної терапії легеневої гіпертензії в пацієнтів із ГРДС не мають загальноприйнятого вирішення. Як один із можливих варіантів інтенсивної терапії розглядається застосування парентеральної інфузії Тіворелю. За даними окремих досліджень, був продемонстрований позитивний ефект від його призначення у хворих при септичних станах із розвитком ГРДС [8, 9]. Проте дані щодо його використання при С0УГО-19 обмежені.

Тому метою цього дослідження було вивчення стану правих відділів серця, центральної гемодинаміки та впливу на них інфузії 4,2% розчину L-аргініну з лево- карнітином 2% при корекції легеневої гіпертензії у хворих із тяжкою дихальною недостатністю, викликаною COVID-19.

Матеріали та методи

Було проведене одноцентрове проспективне непорівняльне дослідження, до якого протягом травня -- серпня 2020 р. включені 39 пацієнтів із тяжким перебігом хвороби SARS-CoV-2 (COVID-19) із розвитком двобічної пневмонії та гострого респіраторного дистрес-синдрому. Дослідження проводилося на клінічній базі кафедри анестезіології, дитячої анестезіології та інтенсивної терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти у відділенні інтенсивної терапії комунального некомерційного підприємства Харківської обласної ради «Обласна клінічна інфекційна лікарня».

Робота була проведена відповідно до Кодексу етики Всесвітньої медичної асоціації (Гельсінська декларація). Усі хворі, включені до дослідження, надали письмову інформовану згоду.

Діагноз коронавірусної хвороби був підтверджений виділенням RNA SARS-CoV-2 із носоглоткового змиву методом ПЛР. Верифікація пневмонії проводилася за результатами комп'ютерної томографії або рентгенографії органів грудної порожнини. Діагноз ГРДС встановлювався згідно з Берлінськими критеріями. Усім пацієнтам виконувалися клінічний аналіз крові, біохімічні дослідження, аналіз газового складу артеріальної крові і кислотно-основного стану (КОС), спрямовані на оцінку тяжкості перебігу COVID-19 та визначення стану життєво важливих органів та систем.

Індекс маси тіла (ІМТ) розраховувався за формулою:

ІМТ = маса тіла/зріст2 (кг/м2).

Рівень глюкози крові визначали глюкозооксидаз- ним методом, загальний білірубін -- із використанням ванадієвої кислоти, рівень аланінамінотрансферази -- кінетичним методом (набори Cormay, Польща). Креа- тинін у крові визначали методом Яффе. Концентрацію лактатдегідрогенази визначали кінетичним методом, концентрацію С-реактивного протеїну -- турбідиме- тричним методом (набори Biosystems, Іспанія). Для контролю за станом системи гемостазу визначався D-димер методом ІФА (набори «Вектор-Бест», Україна). Рівень інтерлейкіну-6 визначали імунофермент- ним методом (набори eBioscience, США). Усі біохімічні дослідження проводили на біохімічному аналізаторі Chemray 120 Mindray (КНР). Газовий склад артеріальної і венозної крові, кислотно-основний стан і електроліти вивчали з допомогою газоаналізатора EDAN (КНР). Оцінювались показники pH артеріальної крові, SB -- стандартний бікарбонат, BE -- залишок основ, BB -- буферні системи, SaO2 -- сатурація артеріальної крові, pO2 -- парціальний тиск кисню в артеріальній крові, pCO2 -- парціальний тиск вуглекислого газу в артеріальній крові, C(a-v)O2 -- артеріовенозна різниця за киснем, DO2 -- доставка кисню.

Моніторне спостереження за хворими включало електрокардіографію з визначенням частоти серцевих скорочень (ЧСС), вимірювання середнього артеріального тиску (САТ) осцилометричним методом та пульсоксиметрію (SpO2, %) (монітори Comen, Mindray iMEC12, «Біомед 800», КНР).

Усім хворим проводилися щоденне приліжкове ультразвукове обстеження легень із визначенням профілів А, В, патологічного В та С та ехокардіоскопія в М-режимі за допомогою УЗ-сканера «Ultima PA» (Україна). Обстеження легень проводилося в 4 точках:

2 праворуч (2-й міжреберний проміжок B1, C1 і 6-й міжреберний проміжок B2, C2) і 2 ліворуч (2-й міжреберний проміжок B1, C1 і 6-й міжреберний проміжок B2, C2). Лінії А і В визначались в абсолютній кількості. Наявність консолідацій: С1 -- мінімальні, С2 -- до 1 см глибиною, С3 -- понад 1 см.

Вимірювалися кінцево-діастолічний (КДР) та кінцево-систолічний (КСР) розміри лівого шлуночка, КДР правого шлуночка. На підставі отриманих даних за формулою L. Teichholz et al. (1976) проводився розрахунок кінцево-систолічного (КСО) та кінцево-діа- столічного об'ємів (КДО) лівого шлуночка, ударного об'єму (УО), фракції викиду (ФВ).

Хвилинний об'єм серця (ХОС) розраховувався за формулою:

ХОС = УО х ЧСС

Серцевий індекс (СІ) розраховувався за формулою: СІ = ХОС/ППТ,

де ППТ -- це площа поверхні тіла за формулою Mostller.

За наявності ультразвукового вікна вимірювався САТ ЛА за А. Kitabatake et al. (1983).

Розрахунок доставки кисню проводився за формулою:

DO2 = СІ х 1,39 х Hb х SpO2 (мл/хв/м2)

легенева гіпертензія covid

Інтенсивна терапія хворих проводилася за відповідними наказами МОЗ [13--19] та включала призначення антикоагулянтів, кортикостероїдів, інфузійну терапію за рестриктивним типом, антибактеріальні засоби за показаннями, використання симпатоміметиків і седативних препаратів за потребою, лікування супутніх захворювань (ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет та ін.), симптоматичну терапію. З метою корекції легеневої гіпертензії призначався 4,2% розчин L-аргініну 2% левокарнітином 100 мл/добу шляхом подовженої ін- фузії зі швидкістю 5 мл/год впродовж трьох діб.

Усім хворим проводили неінвазивну вентиляцію легень (NIV) через щільно підігнану лицеву маску апаратами Newport E 360t, Resvent RS 300, Monnal 75t, Graph Net та Extend XT, Oricare 8600. Розраховувався індекс сатурації (OSI) за формулою:

OSI = (FiO2 х Pmean х 100)/SpO2,

де FiO2 -- фракція кисню в газовій суміші, Pmean -- середній тиск в дихальних шляхах.

Статистичний аналіз результатів проведено за допомогою програми Statistica 10. Оцінювали медіану, стандартне відхилення. Вірогідність відмінностей показників оцінювали з використанням непараметричного критерію Вілкоксона. Результати вважались вірогідними при значеннях р < 0,05. Дані наведені у вигляді М [25--75].

Результати дослідження

Медіана віку в досліджуваній групі становила 66,0 [57,0-73,0] року, а ІМТ - 30,0 [27,7-32,7] кг/м2. Тобто більшість хворих із тяжким перебігом коронавірусної хвороби були людьми похилого віку з надлишковою масою тіла.

Згідно з показником індексу сатурації (OSI 9,6 [7,911,8]) всі обстежені хворі мали ГРДС середньотяжкого і тяжкого ступеня. Проте при аналізі газового складу артеріальної крові на момент госпіталізації у ВІТ коефіцієнт PO2/FiO2 становив 74,5 [44,0-119,0], що відповідає тяжкому перебігу ГРДС згідно з Берлінськими критеріями. На момент госпіталізації 39 хворих перебували на неінва- зивній вентиляції легень через щільну лицеву маску. Усім хворим з моменту надходження до ВІТ проводилась не- інвазивна вентиляція легень у режимі CPAP Рівень PEEP обирався за клінічним ефектом і становив 10 [10-12] см водн.ст. з FiO2 95 [85-100] %. Вимірювався середній тиск в дихальних шляхах Pmean = 11 [9,5-12,3] см водн.ст., максимальний тиск Pmax 14,9 [13-16,1] см водн.ст. у дихальних шляхах. При погіршенні стану розпочиналася інвазивна штучна вентиляція легень (ШВЛ). На третю добу в досліджуваній групі інвазивної ШВЛ потребували 12 хворих.

Усім хворим було проведене дослідження маркерів запалення. Рівень С-реактивного білка становив 153.0 [61,3-200,0] мг/л, що більше ніж у 25 разів перевищував нормальні значення. Також визначали рівень прокальцитоніну, що становив 0,41 [0,26-0,7] нг/мл. Для підтвердження розвитку цитокінового шторму у хворих визначався рівень інтерлейкіну-6, що становив 75,7 [39,5-129,0] пг/мл та значно перевищував нормальні значення. Рівень D-димеру -- 600,5 [317,0--1308.0] нг/мл.