Клональная эволюция рака молочной железы: современные перспективы давней теории (обзор литературы)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клональная эволюция рака молочной железы: современные перспективы давней теории (обзор литературы)

В.М. Бросалов, А.Р. Судапина, Н.И. Микуляк

Аннотация

Рак молочной железы является чрезвычайно гетерогенным заболеванием по своим клиническим, морфологическим и молекулярно-генетическим характеристикам. Несмотря на раннее выявление и расширение знаний о его биологии и химиорезистентности, метастатический рак молочной железы является в значительной степени трудноизлечимым заболеванием. Тенденция к увеличению частоты развития данного злокачественного новообразования ведет к необходимости поиска новых методов диагностики, лечения и прогнозирования. Одной из основных причин, осложняющих лечение, является гетерогенность опухоли. Она наблюдается у отдельных больных (межопухолевая) и в каждой отдельной опухоли (внутриопухолевая). В обзоре представлены современные исследования, демонстрирующие концепцию клональной селекции как ключевое звено внутриопухолевой гетерогенности. В процессе эволюции субклоны опухолевых клеток произвольно подвергаются различным мутациям или эпигенетическим изменениям, которые приводят к преобразованию молекулярных и биологических характеристик, что является ведущим фактором для адаптации опухолевых клеток (в том числе к повреждающему действию химиотерапевтических препаратов) и дальнейшей прогрессии опухоли. Таким образом, метастазирование и формирование резистентности к терапии (основные причины неблагоприятных исходов у пациентов со злокачественными новообразованиями) могут быть обусловлены процессом клональной эволюции. Изучение данной концепции, ее механизмов и влияния на клиническое течение является одним из перспективных методов в онкологии.

Ключевые слова: клональная эволюция, внутриопухолевая гетерогенность, рак молочной железы.

Abstract

THE CLONAL EVOLUTION OF BREAST CANCER: CURRENT PERSPECTIVES OF A LONG-STANDING THEORY (LITERATURE REVIEW)

V.M. Brosalov, A.R. Sudapina, N.I. Mikulyak

Межопухолевая гетерогенность рака молочной железы лучше всего иллюстрируется клинической стадией заболевания, основанной на данных физического обследования и визуализации. Система классификации TNM включает в себя размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов и отдаленные метастазы [4]. Стандартное лечение рака молочной железы осно-вано на характеристиках опухоли, включая клиническую стадию, гистопато- логические особенности и профиль биомаркеров, и зависит от возраста пациента, менопаузального статуса и общего состояния здоровья [5]. Вышеупомянутые традиционные клинико-патологические переменные оказывают глубо-кое влияние на выживаемость и учитывают большинство различий в клиническом исходе среди пациентов с раком молочной железы. клональный рак молочная железа

Для РМЖ характерна выраженная внутриопухолевая гетерогенность. Подобную гетерогенность форм РМЖ пытаются объяснить двумя гипотезами: концепцией стволовых опухолевых клеток (СОК), или иерархической теорией, и теорией клональной эволюции. Концепция СОК предложена J. Cohneim еще в 1975 г. [12, 13]. Согласно данной теории внешние и внутренние воздействия приводят к генетическим повреждениям стволовых клеток, которые создают морфологическую гетерогенность РМЖ [12-14].

По теории клональной эволюции, разработанной Р. Nowell в 1976 г., селекция опухолевых клеток происходит за счет внутренних механизмов и определяется драйверными мутациями (возникающими за счет ошибок репарации или репликации, под действием канцерогенов и др.), генетической нестабильностью и факторами микроокружения, формирующими среду для трансформации клеток и их выживания [15, 16]. В настоящее время исследователи собирают все больше доказательств того, что микроокружение является ключевым участником прогрессирования опухоли и ответа на лечение. Стромальные компоненты делятся на несколько групп: ассоциированные с раком фибробласты, ангиогенные сосудистые клетки и инфильтрирующие клетки иммунной системы. Эти группы очень разные по своей функции, но могут влиять на рост клеток, локальную инвазию и метастазирование [7, 8, 17]. Кроме того, паракринное взаимодействие между стромальными и опухолевыми клетками является основным механизмом, с помощью которого стромальные клетки влияют на опухолевые и их поведение [18-20].

Клональная эволюция и прогрессия опухоли

Рост опухоли происходит за счет экспансии генетически измененных клонов (группы изогенных опухолевых клеток, полученных от общего пред-ка; рис 1), адаптирующихся в процессе клональной эволюции. Концепция клональной селекции рассматривает ткани одновременно как популяцию са-мостоятельных живых организмов - клеток, так и экосистему, что позволяет применять к ним закономерности эволюционной биологии. При этом приоб-ретение нового генетического изменения в раковой клетке, способной к са-мообновлению, представляет собой эволюционную точку ветвления и начало нового «субклона». Мутации, которые придают селективные преимущества клону в его конкретной микросреде, называются «драйверами», в то время как те, которые не сразу дают избирательное преимущество, являются «пас-сажирами».

Рис. 1. Ветвящаяся филогенетическая древовидная аналогия клональной прогрессии, где основные точки ветвления представляют собой приобретение новой драйверной мутации. Пучки листьев представляют собой крупные субклоны с одинаковыми комбинациями драйверов, причем отдельные листья в качестве второстепенных субклонов содержат дополнительные геномные изменения и фенотипические различия

Крупные международные консорциумы (Атлас раковых геномов (TCGA [21]) и Международный консорциум раковых геномов (ICGC [22])) добились значительных успехов в определении геномного разнообразия РМЖ с помощью секвенирования РНК и ДНК следующего поколения из клинических образцов. При первоначальном обследовании 100 опухолей было выявлено по меньшей мере 40 различных генов, несущих мутации драйвера, но они присутствовали в более чем 70 различных комбинациях, причем каждая из них встречалась менее чем в 10 % опухолей. Из-за низкой общей частоты мутаций драйверов для подтверждения рецидивирующих изменений потребовались более крупные группы обследуемых. Совсем недавно знаковое исследование секвенирования всего генома с использованием самой большой когорты на сегодняшний день (п = 560) выявило 93 гена, кодирующих белок, в качестве вероятных драйверов, в том числе пять без ранее описанной связи с раком молочной железы (MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1, ZFP36L1). В то время как почти все опухоли содержали по крайней мере одного водителя, ни одна из двух опухолей из 560 не имела такой же комбинации. Некоторые из наиболее частых выявленных изменений включают ERRB2, CCND1, AKT1 (амплифицированная и сверхэкспрессированная), PIK3CA, GATA3 (ампли- фицированная и сверхэкспрессированная и/или активирующая мутация), TP53, PTEN и CDH1 (потеря числа копий или инактивирующая мутация, приводящая к функциональной недостаточности). Считается, что мутации драйверов рака молочной железы, встречающиеся с частотой более 2 %, в настоящее время известны, но ожидается, что дополнительные, низкочастотные драйверы все еще могут быть найдены в небольших подгруппах (например, мужской рак молочной железы, гистологические специальные типы). Особая комбинация изменений драйверов, а также тысячи мутаций- пассажиров и структурных перестроек делают каждый рак молочной железы уникальным. В целом высокие уровни геномной гетерогенности, как правило, связаны с худшими клиническими исходами [23, 24].

Наличие подобных клонов может проявляться наличием морфологически различимых типов клеток. Морфологическая неоднородность воспроизводится в геномной гетерогенности посредством идентифицируемых эволюционных траекторий. Примечательно, что кроме дивергентных наблюдаются множественные случаи конвергентной эволюции, что подкрепляет известную аксиому о том, что природа выбирает фенотип, а не генотип [23, 25].

Исторически гетерогенность считалась побочным продуктом классической дарвиновской эволюции, где вновь возникшие мутации давали приспособительные преимущества, которые приводят к быстрой экспансии и положительной селекции нового клона за счет других, в результате чего его мутационный профиль доминирует над целым регионом опухоли (clonal sweep) [16, 25, 26]. Эта модель подразумевает, что опухолевые клетки претерпевают мутации в довольно постоянном темпе, но последние исследования показывают, что рост опухоли может осуществляться за счет всего лишь нескольких крупных экспансивных элементов, за которыми следуют длительные периоды относительного эволюционного застоя, что, вероятно, отражает периоды активной адаптации к меняющимся условиям и стабильное состояние в относительно постоянных условиях в случае адаптации к ним [27, 28].

Данные свидетельствуют о том, что клональная эволюция происходит прерывисто, с существенными преимуществами приспособленности, приобретенными на самых ранних стадиях опухолевого процесса в виде коротких мутационных всплесков (часто изменений числа копий), за которыми следуют стабильные клональные экспансии, формирующие основную массу опухоли [28]. Опухолевые клетки проникают в кровь и лимфу и становятся циркулирующими: те, которые обладают необходимыми возможностями, могут колонизировать подходящую почву в отдаленных органах, где продолжается процесс дивергенции. Селективные клональные «зачистки» могут также происходить в ответ на новое внешнее давление отбора.

Если в процессе канцерогенеза (за исключением экспериментального) действует естественный отбор, приводящий к клональной селекции и, следовательно, клональной эволюции, то в прогрессии опухоли наряду с естественным огромную роль начинает играть искусственный отбор. Основным двигателем последнего становится терапия опухоли, в первую очередь - хи-миотерапия. Общеизвестно, что чем больше количество перенесенных рецидивов и индуцирующих их эпизодов химиотерапии, тем труднее добиться ремиссии при помощи химиотерапии, тем короче ремиссии, агрессивнее поведение опухоли и выше ее устойчивость к терапии. В основе этого механизма лежит явление резистентности. Точно так же, как микроорганизмы способны развивать антибиотикорезистентность, опухолевые клетки могут фор-мировать резистентность к химиотерапевтическим препаратам [29, 30].

Развитие резистентности становится возможным благодаря гетерогенности первичной опухоли, формирующейся в результате продолжения процесса независимого мутирования в отдельных клетках и формирования ими дочерних субклонов, несколько отличающихся как от материнского клона, так и друг от друга. Гетерогенность подтверждена для многих опухолей и объясняется множественными различиями на клеточном, молекулярном, генетическом уровнях, что в итоге приводит к разным типам терапевтического ответа на один и тот же препарат у разных субклонов. Вариации между опухолями, возникающими на одном и том же участке, обусловливают гетерогенность между ними, в то время как вариации клонального роста, функцио-нальные свойства или маркеры экспрессии определяют внутриопухолевую гетерогенность. Генетическая гетерогенность между различными опухолевыми клонами и даже внутри одних и тех же клонов является общей чертой многих типов опухолей [31, 32]. Соответственно, воздействие какого-либо терапевтического метода становится очередным сублетальным повреждающим фактором, подобно гипоксии и ацидозу в ходе канцерогенеза, который, с одной стороны, усиливает генетическую нестабильность, а с другой - действует как выраженный фактор движущего отбора, уничтожая чувствительные клоны и обеспечивая выживание и расселение устойчивых [33, 34]. Поскольку в гетерогенной опухоли либо изначально присутствует резистентный к данному препарату клон, либо он формируется в процессе терапии, то в дальнейшем именно он ответствен за последующий рецидив. Данная схема хорошо согласуется с клиническими наблюдениями, свидетельствующими о том, что если в ходе какого-либо терапевтического мероприятия опухоль не будет полностью уничтожена, то в дальнейшем (возможно, через несколько лет) она неизбежно рецидивирует, причем рецидивировавшая опухоль будет нечувствительна к данному методу терапии [23, 33].

Еще одним важнейшим следствием гетерогенности первичной опухоли является метастазирование. Метастазирование - это развитие очагов клонально-пролиферативного роста в отдаленных от первичной опухоли очагах. По сути каждый отдельный метастаз становится отдельным клоном, начинающим в новых, отличных от первичной опухоли, условиях самостоятельную эволюцию с формированием отдельных субклонов. Именно благодаря дивер-генции в метастазах по сравнению с клонами первичной опухоли в наибольшей степени выражена гетерогенность. А чем больше клонов и субклонов задействовано в процессе клональной селекции и чем больше гетерогенность между ними, тем быстрее и вероятнее сформируется резистентность к любому сублетальному терапевтическому агенту.

Заключение

Клональная селекция, ранее применявшаяся для объяснения эволюции микробных сообществ, сегодня с успехом применяется для объяснения развития злокачественных опухолей. Согласно этой концепции ведущее значение в канцерогенезе имеют не только изменение генетического аппарата клеток, но и эпигенетические факторы, обусловленные микроокружением, создающим уникальные условия среды и запускающим в клетках процесс взаимного приспособления. Тот же процесс клональной селекции ответствен за метастазирование и формирование резистентности к химиотерапевтическим препаратам - основным причинам неблагоприятных исходов у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Клональная селекция направляет развитие опухоли на всех стадиях - от канцерогенеза до эволюции множества метастатических клонов и даже способна превратить опухоль в паразитический микроорганизм. Все эти необъяснимые с точки зрения более старых теорий феномены органично сплетаются в единую и логичную сеть канцерогенеза.

Концепция клональной селекции, в чем-то родственная ранним паразитарным концепциям канцерогенеза, сегодня оказывается самой перспективной. Колониальная селекция и старинные, некорректные и наивные концепции, сегодня простительные только для давно умерших авторов, обретают неожиданную, метафорическую глубину.

Библиографический список

1. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - С. 4-91.

2. Tabassum, D. P. Tumorigenesis: it takes a village / D. P. Tabassum, K. Polyak // Nature Reviews Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 8. - P. 473-483.

3. McGranahan, N. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future / N. McGranahan, C. Swanton // Cell. - 2017. - Vol. 168, № 4. - P. 613-628.

4. AJCC Cancer Staging Manual - Breast / G. N. Hortobagyi, C. J. D'orsi, S. B. Edge, E. A. Mittendorf, H. S. Rugo, L. J. Solin. - 8th ed. - Chicago : Springer, 2017.

5. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with ear- ly-stage invasive breast cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline / L. N. Harris, N. Ismaila, L. M. McShane, F. Andre, D. E. Collyar, A. M. Gonzalez-Angulo, D. F. Hayes // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34 (10), P. 1134-1150.

6. Turashvili, G. Tumor Heterogeneity in Breast Cancer / G. Turashvili, E. Brogi // Frontiers in Medicine. - 2017. - № 4. - Р. 11-15.

7. Januskeviciene, I. Heterogeneity of breast cancer: the importance of interaction between different tumor cell populations / I. Januskeviciene, V. Petrikaite // Life Sciences. - 2019. - Vol. 239. - P. 1-10.

8. Koren, S. Breast tumor heterogeneity: source of fitness, hurdle for therapy /

S. Koren, M. Bentires-Alj // Mol Cell. - Vol. 60 (4). - 2015. - Р. 537-546.

9. Intratumor heterogeneity predicts metastasis of triple-negative breast cancer / Fang Yang, Yucai Wang, Quan Li, Lulu Cao, Zijia Sun, Juan Jin, Hehui Fang, Aiyu Zhu, Yan Li, Wenwen Zhang, Yanru Wang, Hui Xie, Jan-Вke Gustafsson, Shui Wang, Xiaoxiang Guan // Carcinogenesis. - 2017. - Vol. 38. - Р. 200-209.

10. Stanta, G. Overview on Clinical Relevance of Intra-Tumor Heterogeneity / G. Stan- ta, S. Bonin // Frontiers in Medicine. - 2018. - Vol. 5. - Р. 1-10.

11. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing / Y. Wang, J. Waters, M. Leung et al. // Nature. - 2014. - Vol. 512. - Р. 155-160.

12. Complexity in cancer stem cells and tumor evolution: Toward precision medicine /

C. A. M. La Porta, S. Zapperi // Semin Cancer Biol. - 2017. - Vol. 44. - P. 3-9.

13. Robinson, N. J. Stem cells, immortality, and the evolution of metastatic properties in breast cancer: telomere maintenance mechanisms and metastatic evolution / N. J. Robinson, D. J. Taylor, W. P. Schiemann // Journal of Cancer Metastasis and Treatment.- 2019. - Vol. 5. - Р. 39.

14. Kreso, A. Evolution of the cancer stem cell model / A. Kreso, J. E. Dick // Cell Stem Cell. - 2014. - № 14. - Р. 275-291.

15. Ибрагимова, М. К. Естественная и химио-индуцированная клональная эволюция опухоли / М. К. Ибрагимова, М. М. Цыганов, Н. В. Литвяков // Биохимия. - 2017. - Т. 82, № 4. - С. 572-586.

16. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии / Т. С. Геращенко, М. В. Завьялова, Е. В. Денисов, Н. В. Крахмаль, Д. Н. Паутова, Н. В. Литвяков, С. В. Вторушин, Н. В. Чердынцева, В. М. Перель- мутер // Acta Naturae. - 2017. - № 1. - C. 60-72.

17. Tumoral heterogeneity of breast cancer / A. Roulot, D. Hйquet, J.-M. Guinebretiиre, A. Vincent-Salomon, F. Lerebours, C. Dubot, R. Rouzier // Annales de Biologie Clinique. - 2016. - № 74 (6). - Р. 653-660.

18. Breast cancer genome and transcriptome integration implicates specific mutational signatures with immune cell infiltration / M. Smid, F. Rodriguez-Gonzalez, A. Sieuwerts et al. // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7.

19. Многоликий рак молочной железы: от внутриопухолевой гетерогенности до изменения иммунофенотипа опухоли / И. Е. Седаков, В. Н. Смирнов, А. В. Мотрий,

T. Л. Скочиляс, Я. В. Садрицкая, М. О. Мотрий // Новообразование. - 2019. - Т. 11, № 2. - С. 58-62.

20. Zardavas, D. Clinical management of breast cancer heterogeneity / D. Zardavas, A. Irrthum, C. Swanton, M. Piccart // Nat Rev Clin Oncol. - 2015. - № 12. - Р. 381-394.

21. Cancer Genome. Atlas Comprehensive molecular portraits of human breast tumours /

D. Koboldt, R. Fulton, M. McLellan et al. // Nature. - 2012. - Vol. 490 (7418). - P. 61-70.

22. International Cancer Genome Consortium Data Portal - a one-stop shop for cancer genomics data / J. Zhang, J. Baran, A. Cros, J. M. Guberman, S. Haider, J. Hsu et al. // Database. - 2011. - Bar026. - DOI 10.1093/database/bar026

23. Gillies, R. J. Evolutionary dynamics of carcinogenesis and why targeted therapy does not work / R. J. Gillies, D. Verduzco, R. A. Gatenby // Nature Reviews Cancer. - 2012. - Vol. 12, № 7. - P. 487.

24. Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing / L. Yates, M. Gerstung, S. Knappskog et al. // Nat Med. - 2015. - № 7. - Р. 751-759.

25. Beca, F. Intratumor heterogeneity in breast cancer / F. Beca, K. Polyak // Adv Exp Med Biol. - 2016. - Vol. 882. - Р. 169-189. - DOI 10.1007/978-3-319-22909-6 7.

26. Dynamics of genomic clones in breast cancer patient xenografts at single-cell resolution / P. Eirew, A. Steif, J. Khattra et al. // Nature. - 2015. - Vol. 518. -Р. 422-426. - DOI 10.1038/nature13952.

27. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing / Y. Wang, J. Waters, M. Leung et al. // Nature. - 2014. - Vol. 512. - Р.155-160.

28. Breast Cancer Heterogeneity in Primary and Metastatic Disease / L. Kalinowski,

J. M. Saunus, A. E. McCart Reed, & S. R. Lakhani // Adv Exp Med Biol., 2019. - Vol. 1152. - P. 75-104. - DOI 10.1007/978-3-030-20301-6_6.

29. Sharma, P. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy / P. Sharma, S. Hu-Lieskovan, J. A. Wargo, A. Ribas // Cell. - 2017. - Vol. 168, № 4. - P. 707-723.

30. Martinelli, E. Cancer resistance to therapies against the EGFR-RAS-RAF pathway: The role of MEK / E. Martinelli, F. Morgillo, T. Troiani, F. Ciardiello // Cancer treatment reviews. - 2017. - Vol. 53. - P. 61-69.

31. Sabaawy, H. E. Genetic heterogeneity and clonal evolution of tumor cells and their impact on precision cancer medicine / H. E. Sabaawy // Journal of leukemia. - 2013. - Vol. 1, № 4. - P. 100-124.

32. Barber, L. J. Dissecting cancer evolution at the macro-heterogeneity and microheterogeneity scale / L. J. Barber, M. N. Davies, M. Gerlinger // Current opinion in genetics & development. - 2015. - Vol. 30. - P. 1-6.

33. Метастатические клоны опухоли молочной железы / Литвяков Н. В. и др. // Генетика человека и патология : XI научная конференция, Томск, 27-30 ноября. - Томск, 2017. - С. 124-125.

34. Cancer: evolution within a lifetime / M. Gerlinger, N. McGranahan, S. M. Dewhurst, R. A. Burrell, I. Tomlinson et al. //Annu Rev Genet. - 2014. - Vol. 81 (3). - Р. 215236.

References

1. Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2018 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality)]. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena - filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2019, pp. 4-91. [In Russian]

2. Tabassum D. P., Polyak K. Nature Reviews Cancer. 2015, vol. 15, no. 8, pp. 473-483.

3. McGranahan N., Swanton C. Cell. 2017, vol. 168, no. 4, pp. 613-628.

4. Hortobagyi G. N., D'orsi C. J., Edge S. B., Mittendorf E. A., Rugo H. S., Solin L. J. AJCC Cancer Staging Manual - Breast. 8th ed. Chicago: Springer, 2017.

5. Harris L. N., Ismaila N., McShane L. M., Andre F., Collyar D. E., Gonzalez-Angulo A. M., Hayes D. F. Journal of Clinical Oncology. 2016, vol. 34 (10), pp. 1134-1150.

6. Turashvili G., Brogi E. Frontiers in Medicine. 2017, no. 4, pp. 11-15.

7. Januskevicienи I., Petrikaitи V. Life Sciences. 2019, vol. 239, pp. 1-10.

8. Koren S., Bentires-Alj M. Mol Cell. 2015, vol. 60 (4), pp. 537-546.

9. Fang Yang, Yucai Wang, Quan Li, Lulu Cao, Zijia Sun, Juan Jin, Hehui Fang, Aiyu Zhu, Yan Li, Wenwen Zhang, Yanru Wang, Hui Xie, Jan-Вke Gustafsson, Shui Wang, Xiaoxiang Guan Carcinogenesis. 2017, vol. 38, pp. 200-209.

10. Stanta G., Bonin S. Frontiers in Medicine. 2018, vol. 5, pp. 1-10.

11. Wang Y., Waters J., Leung M. et al. Nature. 2014, vol. 512, pp. 155-160.

12. La Porta C. A. M., Zapperi S. Semin Cancer Biol. 2017, vol. 44, pp. 3-9.

13. Robinson N. J., Taylor D. J., Schiemann W. P. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. 2019, vol. 5, p. 39.

14. Kreso A., Dick J. E. Cell Stem Cell. 2014, no. 14, pp. 275-291.

15. Ibragimova M. K., Tsyganov M. M., Litvyakov N. V. Biokhimiya [Biochemistry]. 2017, vol. 82, no. 4, pp. 572-586. [In Russian]

16. Gerashchenko T. S., Zav'yalova M. V., Denisov E. V., Krakhmal' N. V., Pautova D. N., Litvyakov N. V., Vtorushin S. V., Cherdyntseva N. V., Perel'muter V. M. Acta Naturae. 2017, no. 1, pp. 60-72.

17. Roulot A., Hйquet D., Guinebretiиre J.-M., Vincent-Salomon A., Lerebours F., Dubot C., Rouzier R. Annales de Biologie Clinique [Annals of Clinical Biology]. 2016, no. 74 (6), pp. 653-660.

18. Smid M., Rodriguez-Gonzalez F., Sieuwerts A. et al. Nat Commun. 2016, vol. 7.

19. Sedakov I. E., Smirnov V. N., Motriy A. V., Skochilyas T. L., Sadritskaya Ya. V., Mo- triy M. O. Novoobrazovanie [Neoplasm]. 2019, vol. 11, no. 2, pp. 58-62. [In Russian]

20. Zardavas D., Irrthum A., Swanton C., Piccart M. Nat Rev Clin Oncol. 2015, no. 12, pp. 381-394.

21. Koboldt D., Fulton R., McLellan M. et al. Nature. 2012, vol. 490 (7418), pp. 61-70.

22. Zhang J., Baran J., Cros A., Guberman J. M., Haider S., Hsu J. et al. Database. 2011, Bar026. DOI 10.1093/database/bar026

23. Gillies R. J., Verduzco D., Gatenby R. A. Nature Reviews Cancer. 2012, vol. 12, no. 7, p. 487.

24. Yates L., Gerstung M., Knappskog S. et al. Nat Med. 2015, no. 7, pp. 751-759.

25. Beca F., Polyak K. Adv Exp Med Biol. 2016, vol. 882, pp. 169-189. DOI 10.1007/978- 3-319-22909-6_7.

26. Eirew P., Steif A., Khattra J. et al. Nature. 2015, vol. 518, pp. 422-426. DOI 10.1038/nature13952.

27. Wang Y., Waters J., Leung M. et al. Nature. 2014, vol. 512, pp.155-160.

28. Kalinowski L., Saunus J. M., A. E. McCart Reed, & Lakhani S. R. Adv Exp Med Biol., 2019, vol. 1152, pp. 75-104. DOI 10.1007/978-3-030-20301-6_6.

29. Sharma P., Hu-Lieskovan S., Wargo J. A., Ribas A. Cell. 2017, vol. 168, no. 4, pp. 707-723.

30. Martinelli E., Morgillo F., Troiani T., Ciardiello F. Cancer treatment reviews. 2017, vol. 53, pp. 61-69.

31. Sabaawy H. E. Journal of leukemia. 2013, vol. 1, no. 4, pp. 100-124.

32. Barber L. J., Davies M. N., Gerlinger M. Current opinion in genetics & development. 2015, vol. 30, pp. 1-6.

33. Litvyakov N. V. et al. Genetika cheloveka i patologiya: XI nauchnaya konferentsiya, (Tomsk, 27-30 noyabrya) [Human genetics and pathology: XI scientific conference (Tomsk, November 27-30)]. Tomsk, 2017, pp. 124-125. [In Russian]

Gerlinger M., McGranahan N., Dewhurst S. M., Burrell R. A., Tomlinson I. et al. Annu Rev Genet. 2014, vol. 81 (3), pp. 215-236.

Размещено на Allbest.ru