Современные подходы к лечению дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоиодтерапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный институт рака

Национальный университет здравоохранения Украины им. П.Л. Шупика

Современные подходы к лечению дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоиодтерапии

Д.А. Джужа, С.Д. Мясоедов

Киев



Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) составляет более 90 % всех РЩЖ [43]. Хотя в большинстве случаев применения стандартных схем лечения, включающих тиреоидэктомию, радиойодтерапию (РЙТ) и супрессивную гормонотерапию, отмечается благоприятный прогноз, течение заболевания резко ухудшается при развитии отдаленных метастазов. Частота возникновения отдаленных метастазов составляет 5-25 %, что может снижать 5-летнюю выживаемость до 50 % [12, 13, 27]. РЙТ является важным и действенным компонентом комплексного лечения, но она становиться неэффективной в связи с развитием резистентности к лечению радиоактивным йодом. Радиойодрезистентность (РР) очагов ДРЩЖ в той или иной мере возникает первично или в процессе лечения у 5-15 % больных и у трети пациентов с отдаленными метастазами [8, 45]. Развитие РР существенно ухудшает прогноз, снижая общую 10-летнюю выживаемость до 10 % [39, 70].

Впервые о феномене радиойодрезистентого ДРЩЖ (РДРЩЖ) сообщено в 1952 году [50], однако, исчерпывающих определений не было сделано до 2010, когда на 14-ом Международном тиреоидином конгрессе РДРЩЖ был определен как процесс, по крайней мере, с одним очагом, который не накапливает радиойод (РЙ) при сканировании всего тела (СВТ) или существуют клинические доказательства того, что РЙТ больше не приносит пользы больному [62]. В последующие годы определение РДРЩЖ неоднократно уточнялось и дополнялось.

В 2015 году Американская тиреоидная ассоциация (American Thyroid Association, АТА) рекомендовала ставить диагноз РДРЩЖ при следующих случаях: 1) очаги не накапливают РЙ, 2) опухоль потеряла способность накапливать йод после предшествовавшего накопления, 3) РЙ накапливается не во всех очагах, 4) метастазы прогрессируют, несмотря на значительное накопление РЙ [7].

Главным препятствием для стандартизированного подхода в лечении РДРЩЖ является отсутствие общепринятого определения [60]. В литературе используются следующие определения РДРЩЖ:

1. Отсутствие накопления йода при первичном диагнозе местно-региональных рецидивов или отдаленных метастазов;

2. Отсутствие или прогрессирующая потеря накопления на посттерапевтических сканах через несколько дней после РЙТ;

3. Наличие более одного метастаза, по крайней мере, с одним очагом без накопления на посттерапевтических сканах;

4. Прогрессирование опухоли через 12-16 месяцев после РЙТ, несмотря на накопление йода на посттерапевтических сканах;

5. Опухоли у пациентов, которые получили 22,2 ГБк (600 мКи) и более кумулятивной активности без признаков ремиссии;

6. Значительное накопление фтордезоксиглюкозы (ФДГ) при позитронной компьютерной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) [18, 76, 79].

Ни один из этих критериев в отдельности не указывает на то, что ДРЩЖ является рефрактерным, скорее они предсказывают, что рак, вероятно, будет рефрактерным, и должны применяться совместно для оценки риска РР [60]. Учитывая неточности в определении РДРЩЖ, подтверждение радиойодрефрактерного статуса опухоли может представлять определенные трудности и требует разработки новых методических диагностических подходов.

Диагностика РДРЩЖ. Хотя одним из основных признаков РДРЩЖ являются негативные результаты диагностического СВТ (ДСВТ) или терапевтического СВТ (ТСВТ) при патологических уровнях тиреоглобулина (ТГ), данные ДСВТ не могут быть определяющими. Множество факторов может влиять на результаты СВТ, включая низкойодную подготовку, назначенную активность, время проведения, методику, примененные изотопы и т.д. Установлено, что активности РЙ при ДСВТ могут не определять все йодавидные поражения, 2580 % больных с негативными ДСВТ имели йоднакапливающие очаги при ТСВТ [51]. В то же время указывается на ограниченный эффект от дополнительных курсов РЙТ у больных с негативными ДСВТ и позитивными ТСВТ [15]. Более того, интервал между применением РЙ и ТСВТ может влиять на диагностику РЙ авидных метастазов [9]. Раннее или позднее СВТ может неправильно диагностировать авидные метастазы как неавидные. ПЭТ с йодом-124 показала более высокую эффективность при диагностике авидных метастазов по сравнению с планарными исследованиями и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ), но результаты метода не гарантируют более высокую эффективность РЙТ этих очагов [29, 30]. Остается не выясненной тактика терапии больных, имеющих сочетание йоднакапливающих и не накапливающих метастазов. Комбинированный подход, сочетающий локальное лечение рефрактерных очагов (оперативное вмешательство, ДЛТ, радиочастотная абляция) и РЙТ для авидных поражений представляется более обоснованным [19]. Тем не менее, не ясно дает ли это реальную пользу в таких случаях. Существует потенциальный риск стимуляции тиреотропным гормоном (ТТГ) неавидных очагов в период подготовки к РЙТ. При планировании РЙТ необходимо учитывать влияние курса лечения на рост как авидных, так и неавидных очагов; назначение РЙТ должно проводиться с учетом вероятного риска и пользы. В отношении кумулятивной активности при РЙТ, возможно, не рационально принимать 22,2 ГБк как пороговую величину для определения рефрактерного статуса. Учитывая повышенный риск вторичных опухолей, больным с кумулятивной дозой 22,2 ГБк РЙТ не рекомендуется, и они классифицируются как имеющие РДРЩЖ. Однако, часть таких больных имеют видимое накопление в очагах, которые не излечиваются и не прогрессируют в соответствии с RECIST, и эффект лечения может определяться как стабилизация процесса. В этих случаях дискутабельно, должна ли назначаться РЙТ повторно. Согласно рекомендациям АТА, назначение последующих курсов РЙТ должно основываться на значительном эффекте, который в основном связан с существенным снижением уровня ТГ и размера или скорости роста метастазов. Правильная оценка ответа на РЙТ в этих случаях является более важной, чем аргументация пороговой величины кумулятивной терапевтической дозы [85].

В настоящее время ФДГ-ПЭТ играет решающую роль в ведении больных РДРЩЖ, включая диагностику очагов, оценку эффективности лечения и прогноз. В 1996 году впервые было сообщено о существовании обратной зависимости между накоплением РЙ и ФДГ при РДРЩЖ, связанной с потерей способности накапливать йод при дедифференцировке и увеличенной потребностью опухолевых клеток в глюкозе [25]. При метаанализе чувствительность и специфичность ФДГ-ПЭТ/КТ в пуле у больных с повышенными уровнями ТГ и негативным СВТ составили соответственно 93,5 % и 83,9 % [80]. Показано, что чувствительность ПЭТ/КТ возрастает с повышением уровня ТГ [26, 47, 73]. В нескольких исследованиях подтверждена прогностичность параметров ФДГ [24, 54, 55, 56]. Больные с метаболическим объемом опухоли более 9,08 мл и общим гликолизом очага более 49,1 имели худшую общую (р=0,06) и безрецидивную (р=0,007) выживаемость [56]. Согласно рекомендациям АТА 2015 года ПЭТ/КТ показана для больных ДРЩЖ высокого риска с повышенным ТГ (стимулированный ТГ более 10 нг/мл) и негативными СВТ с йодом [7].

ТГ является важным дополнительным параметром мониторинга больных при негативных уровнях антител к онкомаркеру. Высокие уровни ТГ или их рост после тиреоидэктомии (ТЭ) подтверждают прогрессирование. Время удвоения ТГ (ВУТГ) является важным независимым предиктором прогноза. Больные с ВУТГ менее года показали уровень выживаемости 50 %, что значительно меньше 95 % у пациентов с ВУТГ 1-3 года [53]. В другом исследовании ВУТГ не является независимым прогностическим показателем выживаемости, но достоверное различие в выживаемости отмечено у больных с уровнем ТГ более 100 нг/мл [67]. Альтернативный подход к диагностическому использованию ТГ - динамическая оценка. Анализ отношения стимулированного ТГ при первых двух РЙТ (стимТГ2/ТГ1) и отношения супрессивного ТГ после и перед второй РЙТ (супрТГ2/ТГ1) у больных с метастазами в легкие показал, что величины более порогового уровня (0,544 для стимТГ2/ ТГ1 и 0,972 для супрТГ2/ТГ1) указывают на высокую вероятность РДРЩЖ [58].

Несмотря на высокую эффективность ФДГ-ПЭТ/КТ, метод не позволяет диагностировать все очаги РДРЩЖ. В связи с этим были исследованы возможности новых туморотропных РФП. Установлено, что интегрин a_vЯ₃ может быть мишенью для меченых RGD-пептидов и обеспечивать визуальную диагностику опухолевого ангиогенеза. При проведении ОФЭКТ с ^99мТс-3RGD2 повышенное накопление РФП было получено у 81,1 % больных РДРЩЖ с негативным СВТ и повышенными уровнями ТГ (рис. 1, 2). Чувствительность и позитивный предикативный показатель при диагностике рецидивов были соответственно 96,6 и 93,3 % и возрастали с увеличением уровней ТГ [16]. ПЭТ с ⁶⁸GaDOTA-RGD имеет большую чувствительность и разрешение, чем ФДГ-ПЭТ, которая более предпочтительна для количественного анализа поражений. При различных подтипах ДРЩЖ уровни экспрессии рецепторов интегрина различны, и они могут быть изменены BRAF мутациями, что указывает на необходимость более тщательного выбора исследований с RGD-пептидами с учетом индивидуальных клинических и патологических особенностей [72].

Простатспецифический мембранный антиген (ПСМА) является мишенью для радионуклидной диагностики и терапии рака простаты, однако его повышенная экспрессия была также обнаружена клеточных мембранах эндотелия сосудистой сети некоторых других опухолей, в том числе и РДРЩЖ. При ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-HBEDСС у больных РДРЩЖ все пациенты показали существенное накопление РФП в 93,75 % очагов по сравнению с 81,85 % при исследовании с ФДГ-ПЭТ/КТ [23]. Также показано, что ^Ga-HBED-CC-PSMA-ПЭТ/КТ может применяться у больных с РДРЩЖ для стадирования и радионуклидной терапии [31].

Многочисленные исследования показали в клетках ДРЩЖ экспрессию соматостатиновых рецепторов 2, 3 и 5 типов, которая может быть визуализирована меченными соматостатиновыми аналогами (ССА), позволяющими получать изображения высокого качества. Однако, диагностическая ценность меченных ССА при РДРЩЖ остается спорной. В сравнительном исследовании положительные результаты при ФДГ-ПЭТ были получены у 86 % больных, тогда как при исследовании с ⁶⁸Ga-DOTAlancreotide они отмечались в 35 %, при применении ⁶⁸Ga-DOTA-Tyr³-octreotide - в 29 % [44]. Также оказалось, что ⁶⁸Ga-DOTANOC менее эффективен, чем ФДГ-ПЭТ/КТ у больных с негативным СВТ и повышенными уровнями ТГ [57].

Сообщалось о возможности применения ^пС-холина для диагностики метастазов ДРЩЖ, не определяемых при ФДГ-ПЭТ/ КТ, однако эффективность методики должна быть подтверждена на больших группах обследуемых [78]. ПЭТ/КТ с ^F-холином позволяла диагностировать летальные рецидивы ДРЩЖ и, таким образом, может быть дополнением к ФДГ-ПЭТ/КТ в диагностике очагов РДРЩЖ [40].

Рис. 1 Сканы ОФЭКТ/КТ с 99mTc-3PRGD2, полученные через неделю после негативного ДСВТ с 131I (a), у больного с повышенными уровнями ТГ. ОФЭКТ (проекция максимальной интенсивности) показала очаговое накопление в торакальной области (b). Срезы ОФЭКТ/ КТ подтвердили гиперфиксацию РФП, соответствующую увеличенному лимфатическому узлу (c--e, стрелки) [16]

Мониторинг больных РДРЩЖ. Метастатический РДРЩЖ может быть бессимптомным в течение нескольких лет [33]. Активное наблюдение и ожидание при проведении супрессии ТТГ может быть применено у больных с бессимптомным течением, размерами опухоли менее 1 см, низкой распространенность процесса или минимальным прогрессированием [18, 20, 21, 79]. Бессимптомные метастазы в лимфатических узлах менее 8 мм после диссекции шеи и РЙТ и метастазами в легкие менее 1 см могут наблюдаться годами с помощью УЗИ шеи, томографических исследований легких, ФДГ-ПэТ/КТ и оценки уровней ТГ у больных с супрессией ТТГ для диагностики прогрессирования РДРЩЖ [42, 48, 62, 77].

Местная терапия. При местно-регионарных рецидивах наиболее часто применяется хирургическое лечение в виде центральных или латеральных диссекций шеи с сохранением не вовлеченных жизненно важных структур или более ограниченное вмешательство в случае предшествовавшей диссекции [18, 79]. ДЛТ обычно применяется самостоятельно или в комбинации с оперативным лечением метастазов в кости и ЦНС [6, 75]. Показана возможность местно-регионарного контроля и хорошего прогноза при комбинации хирургического лечения и ДЛТ суммарными дозами 40-50

Гр у больных 45 лет и старше [41]. При других видах локального лечения, таких как радиочастотная абляция, этаноловая абляция или эмболизация, данные о результатах терапии ограничены [18]. У симптоматических больных с метастазами в легкие или кости обычно рассматривается возможность проведения местной терапии перед системной [59].



Рис. 2 Сканы ОФЭКТ/КТ с 99mTc-3PRGD2 c диффузным накоплением РФП. У больной при уровнях ТГ 36,5 нг/мл были получены негативные результаты ДСВТ с 131I (a). На срезах ОФЭКТ обнаружено диффузное накопление РФП в претрахеальной области, соответствующее образованию с нечеткими границами при КТ (b-e, стрелки). После курса РЙТ уровень ТГ снизился и составил 3,1 нг/мл [16]

Таргетная терапия РДРЩЖ. Генетические нарушения являются первопричиной онкогенеза ДРЩЖ, при этом раковые клетки могут сохранять некоторые функции нормальных тироцитов, в том числе поглощение йода и его органификацию, необходимые для синтеза тиреоидных гормонов [32, 83, 84]. Активный транспорт йода в тироциты обеспечивается натрий-йодидным симпортером (НЙС), который представляет собой гликопротеин базальной плазматической мембраны фолликулярного эпителия и является членом семейства 5A (SLC5A5) натрий-ионных симпортеров, переносящих отрицательные ионы в цитоплазму. Экспрессия НЙС стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) через пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Закачка ионов осуществляется НЙС с помощью трансмембранного натриевого электрохимического градиента, который создается работой АТФ-зависимой Na - /K - помпой [1, 65]. Экспрессия НЙС в тироцитах позволяет быть РЙТ главным методом терапии ДРЩЖ после хирургического лечения [64].

Работа НЙС находится под синергическим влиянием сигнальных каскадных путей. В основе нарушения экспрессии НЙС лежат генетические и эпигенетические повреждения в RTK/BRAF/MAPK/ERJK и PI3K/АКТ/mTOR сигнальных путях, вызванные точечными мутациями, хромосомными перестройками или аберрантным генным метилированием и связанные с различными генами тиреоидного йодного метаболизма [34, 46, 83]. Другими причинами РДРЩЖ может быть активация тирозинкиназных рецепторов (RET, NTRK), мутации в генах-онкосупрессорах (р53, PTEN), повышение активности рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и эпидермального фактора роста (EGFR), активация факторов ядерной транскрипции (PPARG). Наиболее частой точечной генетической мутацией в папиллярном ДРЩЖ является BRAFV600Е, возникающая приблизительно в 50 %. BRAFV600Е отрицательно коррелирует с экспрессией НЙС и положительно с дедифференцировкой, рецидивами и метастазами [71, 82]. При фолликулярном ДРЩЖ наиболее частыми являются мутации в генах RAS, PIK3CA, а также гиперэкспрессия EGFR [1]. Ведущую роль в развитии опухолевого ангиогенеза при ДРЩЖ играет гиперэкспрессия VEGF и его рецепторов, что может служить важным диагностическим и прогностическим маркером [1].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении PДРЩЖ в последнее десятилетие, терапевтический выбор для этих пациентов все еще ограничен. Поскольку резистентность к РЙТ, главным образом, связана с дедифференцировкой ДРЩЖ, редифференцирующая терапия с последующей РЙТ представлялась перспективной альтернативой для этой категории больных. Несколько групп препаратов, включая производные ретиноидной кислоты [5], антагонисты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy) (розиглитазон) [63] и ингибиторы гистоновой ацетилазы (ромидепсин) [22] были испытаны с целью модуляции НЙС гена на транскрипционном уровне, но показали ограниченную клиническую эффективность в редифференцирующей терапии.

С развитием молекулярной и клеточной биологии было обнаружено много других мишеней, которые предоставляют новые возможности для редифференцирующей терапии РДРЩЖ. Недавние исследования таких препаратов как ингибиторы митогенактивированной экстрацеллюлярной сигналрегулирующей киназы (MEK/)RAF [66, 81], ингибиторы PI3K/mTOR [51], ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (RTK) [29], которые селективно подавляют МАРК и PI3K пути, показали обнадеживающие результаты в восстановлении экспрессии генов, кодирующих НЙС и улучшающих ответ на РЙТ.

В основе применения ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в лечении ДРЩЖ лежит вовлеченность тирозинкиназ в сигнальный путь МАРК в связи с фосфорилированием/ дефосфорилированием нескольких внутриклеточных протеинов [14, 34]. ИТК продлевают выживаемость без прогрессирования и представляют собой наиболее значимое направление для лечения прогрессирующего и распространенного РДРЩЖ [3, 38, 69]. В настоящее время ленватиниб и сорафениб являются препаратами, рекомендуемыми для лечения РДРЩЖ, тогда как при распространенном медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ) могут быть применены кабозантиниб или вандетиниб. Дабрафениб и траметиниб одобрены Администрацией по контролю за продовольственными продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) для анапластического рака с BRAFV600E мутациями [74].

При проведении сравнительной оценки клинической эффективности и токсичности четырех ИТК - сорафениба, ленватиниба, вандетаниба и кабозантиниба наиболее высокие уровни частичного ответа (69 %) и наиболее длительная выживаемость без прогрессирования (19 мес.) показаны при приеме ленватиниба больными РДРЩЖ и вандетиниба (40 % и 31 мес.) при МРЩЖ. Полный ответ на ИТК наблюдался крайне редко - 0,3 %. Хотя частота прерывания приема ИТК в связи с побочными эффектами была сходной при различных препаратах, наблюдалось различие в наиболее часто возникающих побочных эффектах: при приеме сорафениба это был ладонно-подошвенный синдром, ленватиниба - артериальная гипертензия, вандетаниба - удлинение интервала QT [17].

Ленватиниб - оральный ИТК, рекомендованный FDA в 2015 году. В третьей фазе клинических испытаний у больных РДРЩЖ общий уровень ответа составил 64,8 % при полном ответе у 1 %. Средняя выживаемость без прогрессирования - 18,3 мес. против 3,6 мес. при приеме плацебо [36]. При применении ленватиниба у пациентов в возрасте более 65 лет отмечалось увеличение общей продолжительности жизни [2].

ИТК вызывают различные побочные эффекты почти у всех пролеченных больных, среди них - артериальная гипертензия, желудочно-кишечные нарушения, кожные реакции, слабость, потеря веса. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и устраняются регулированием дозы и симптоматической терапией, однако некоторые редкие осложнения могут быть тяжелыми и даже летальными. Поскольку ИТК обычно принимаются на протяжении всей жизни, лечение должно проводиться при возможности постоянного мониторинга опытными специалистами, знакомыми с диагностикой и лечением осложнений [35, 37].

К лечению ИТК может развиваться вторичная резистентность: после нескольких месяцев терапевтического ответа начинается пролонгация процесса, что связывается с повреждениями рецепторов тирозинкиназы или активацией альтернативных сигнальных путей [10, 52].

Поскольку при РДРЩЖ наблюдаются многочисленные генетические и сигнальные повреждения, одновременная таргетная терапия этих альтераций и применение ИТК может обеспечить более длительный опухолевый контроль [34, 68, 83]. Перспективные результаты показало применение ИТК как в комбинации с иммунными ингибиторами контрольных точек, так и с РЙТ [11]. ИТК сульфатиниб направлен на VEGFR, FGFR-1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), CSFIR (рецептор колониестимулирующего фактора 1) и может играть двойную антиангиогенную и иммуномодулирующую роль. Первая и вторая фазы испытаний сульфатиниба у больных РДРЩЖ показали обнадеживающие результаты [4]. Установлено, что ингибитор МЕК 1/2 селуметиниб позволяет уменьшить рефрактерность к РЙТ у больных с метастатическим ДРЩЖ [66], a дабрафениб, селективный ингибитор мутантного BRAF, приводит к возобновлению накопления йода у больных с BRAFV600Е-позитивным папиллярным РДРЩЖ [61].

Действующие руководства АТА рекомендуют, чтобы больные прогрессирующими метастазами РДРЩЖ не подвергались обычной терапии и лечились ИТК в специализированных центрах. Так как иммунотерапия и ресенсибилизирующие терапевтические методики в настоящее время находятся в фазе клинических испытаний, АТА рекомендует участие в этих испытаниях, если РДРЩЖ прогрессирует после применения апробированных ИТК, таких как ленватиниб или сорафениб. Молекулярная характеристика поражений может помочь идентифицировать и выбрать соответствующие клинические испытания. Перед началом терапии ИТК или другими новыми методиками локальных осложнений и отдаленных метастазов АТА рекомендует применение ДЛТ, радиочастотной абляции или криоабляции [7]. Хотя ИТК являются перспективными препаратами для лечения ДРЩЖ, маловероятно, что они смогут обеспечить излечение. Даже в эру ИТК для повышения выживаемости необходимо мультимодальное лечение, включающее оперативное вмешательство, РИТ, ДЛТ и применение ИТК [17].

Таким образом, РЙТ является ведущим методом лечения распространенного ДРЩЖ, однако, развитие рефрактерности к РЙ резко ухудшает прогноз в отношении смертельного исхода. Лечение и мониторинг больных ДРЩЖ, рефрактерных к РЙТ, представляет серьезную проблему. Все еще существуют противоречия и неоднозначности в определении РДРЩЖ, затрудняющие разработку оптимальной тактики терапии.

Механизмы ответственные за утрату йоднакопительной функции РДРЩЖ до конца остаются не ясными, основной причиной развития рефрактерности к РЙТ являются генетические повреждения, снижающие экспрессию НЙС.

Диагностика РДРЩЖ в значительной степени основана на визуальной оценке эффективности РЙТ, в результате которой больной может быть подвергнуть ненужной лучевой нагрузке, и упущена возможность применения более действенных протоколов лечения. Перспективными представляются методы визуализации с альтернативными РФП, позволяющие более эффективно диагностировать и прогнозировать развитие РР. Разработки прогностических маркеров ответа фармакодинамическими, геномными и протеомическими исследованиями смогут облегчить отбор больных, способных получить эффект от этих видов лечения.

Изучение молекулярных механизмов развития рефрактерности позволило разработать несколько групп препаратов, направленных на редифференциацию РДРЩЖ, среди которых наиболее эффективными оказались ингибиторы тирозинкиназы, позволяющие в определенной степени восстановить работу НЙС и обеспечить эффективность РЙТ. Значительным препятствием в применении ИТК является развитие вторичной опухолевой резистентности к этим препаратам вследствие разрегулировки рецепторов тирозинкиназы или активации альтернативных сигнальных каскадов. Новые таргетные препараты, ингибиторы иммунных контрольных точек и комбинация препаратов для редифференцировки показали перспективность применения и способность повышения эффективности РЙТ. Для оптимизации лечения РДРЩЖ дальнейшие исследования должны быть направлены на прогнозирование радиойодрефрактерного статуса, выбор новых таргетных мишеней, определение оптимального времени начала лечения и создание протоколов терапии второй и третьей линий [85].



Литература

1. Румянцев П. О. Рефрактерность высокодифференцированного рака щитовидной железы к лечению радиоактивным йодом / П. О. Румянцев // Опухоли головы и шеи. 2013. № 3. С. 11-15. http://doi. org/10.17650/2222-1468-2013-0-3-11-15.

2. A effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT trial / M. S. Brose, F. P. Worden, K. L. Newbold [et al.] // J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2017. Vol. 35. P. 2692-2699. http://doi.org/10.1200/ JCO.2016.71.6472.

3. A phase 3 (COSMIC-311) randomized, double-blind, placebo-controlled study of cabozantinib in patients with radioiodine (RAI)-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) who have progressed after prior VEGFR-targeted therapy / M. S. Brose, B. Robinson, C. Bermingham [et al.] // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37. P. TPS6097.

4. A phase II multicenter trial of the multitargeted kinase inhibitor sulfatinib in advanced medullary thyroid cancer (MTC) and radioiodine (RAI)-refractory differentiated thyroid cancer (DTC / J. Chen, Q. Ji, J. Cao [et al.] // JCO.2017. Vol. 35, № 15, suppl. P. 6037. http://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15 suppl.6037.

5. A phase II study using retinoids as redifferentiation agents to increase iodine uptake in metastatic thyroid cancer / S. C. Short, A. Suovuori, G. Cook [et al.] // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2004. Vol. 16. P. 569-574. http://doi.org/10.1016/j.clon.200.4.06.018.

6. Adjuvant external beam radiotherapy in locally advanced differentiated thyroid cancer / S. Tam, M. Amit, M. Boonspiritayanon [et al.] // JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2017. Vol. 143. P. 1244-1251. http://doi. org/10.1001/jamaoto.2017.2077.

7. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association management guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / B. R. Haugen, E. K. Alexander, K. C. Bible [et al.] // Thyroid. 2016. Vol. 26. P. 1-133. http:// doi.org/10.1089/thy.2015.0020.

8. Amin A. Differentiated thyroid carcinoma: an analysis of 249 patients undergoing therapy and aftercare at a single institution / A. Amin, A. Badwey, S. Al-Fatah // Clin. Nucl. Med. 2014. Vol. 39. P. 142-146. http:// doi.org/10.1097/RLU.0000000000000324.

9. Appropriate time for post-therapeutic I-131 whole body scan / B. T. Hung, S. H. Huang, Y. E. Huang [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2009. Vol. 34. P. 339-342. http://doi. org/10.1097/RLU.0b013e3181a345be.

10. Berges G. Modes of resistance to antiangiogenic therapy / G. Berges, D. Hanahan // Nat. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8. P. 592603. http://doi.org/10.1038/ncr2442.

11. Bernet V. New therapeutic options for advanced forms of thyroid cancer / V. Bernet, R. Smallridge // Expert Oopin. Emerg. Drugs. 2014. Vol. 19. P. 225-241. http://doi.org/ 10.1517/4728214.2014.894017.

12. Clinical and prognostic role of detection timing of distant metastases in patients with differentiated thyroid cancer / D. Albano, M. B. Panarotto, R. Durmo [et al.] // Endocrine. 2019. Vol. 63. P. 79-86. http://doi. org/10.1007/S12020-018-1713-2.

13. Clinical management and outcome of papillary and follicular (differentiated) thyroid cancer presenting with distant metastasis at diagnosis / E. Simpson, J. D. Brierley, L. W. Le [et al.] // Cancer. 2007. Vol. 110. P. 14511456. http://doi.org/10.1002/cncr.22956.

14. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancer with radioavid distant metastases / M. M. Sabra, J. M. Dominguez, R. K. Grewal [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. e829-e836. http://doi.org/10.10.1210/jc.2012-3933.

15. Clinical outcomes following empiric radioiodine therapy in patients with structurally identifiable metastatic follicular cell-derived thyroid carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy ¹³¹I whole-body scans / M. M. Sabra, R. K. Grewal, H. Tala [et al.] // Thyroid. 2012. Vol. 22. P. 877-883. http://doi.org/10.1089/thy.2011.0429.

16. Clinical value of ^99mTc-3RGD2 SPECT/ CT in differentiated thyroid carcinoma with negative ¹³¹I whole-body scan and elevated thyroglobulin level / R. Gao, G. J. Zhang, Y. B. Wang [et al.] // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. P. 473. http://doi.org/10.1038/s41598-01719036-9.

17. Comparative efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors for thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis / T. Oba, T. Chino, A. Soma [et al.] // Endocrine Journal. 2020. Vol. 67. P. 1215-1226. http://doi. org/10.1507/endocrj.EJ20-0171.

18. Consensus on the management of advanced radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer on behalf of the Spanish Society of Endocrinology Thyroid Cancer Working Group (GTSEEN) and Spanish Rare Cancer Working Group (GETHI) / J. Capdevila, J. Galofre, E. Grande [et al.] // Clin. Trans. Oncol. 2017. Vol. 19. P. 279-287. http://doi.org/10.1007/s12094016-1554-5.

19. Controversies, consensus, and collaboration in the use of (131)I therapy in differentiated thyroid cancer: a joint statement from the American Thyroid Association, The European Association of Nuclear Medicine, The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and European Thyroid Association / R. M. Tuttle, S. Ahuja, A. M. Avram [et al.] // Thyroid. 2019. Vol. 29. P. 461-470. http://doi. org/10.1089/thy.2018.0597.

20. Defining the outcome of patients with delayed diagnosis of differentiated thyroid cancer / M. Amit, Y. Rudnicki, Y. Binenbaum [et al.] // Laryngoscope. 2014. Vol. 124. P. 2837-2840. http://doi.org/10.1002.lary.24744.

21. Effect of tumor size and minimal extrathyroidal extension in patients with differentiated thyroid cancer / S. Tam, M. Amit, M. Boonspiritayanon [et al.] // Thyroid. 2018. Vol. 28. P. 982-990. http://doi.org/10.1089/ thy.2017.0513.

22. Evaluation of romidepsin for clinical activity and radioactive iodine reuptake in radioactive iodine-refractory thyroid carcinoma / E. J. Sherman, Y. B. Su, A. Lyall [et al.] // Thyroid. 2013. Vol. 23. P. 593-599. http:// doi.org/10.1089/thy.2012.0393.

23. Evidence of prostate-specific membrane antigen expression metastatic differentiated thyroid cancer using ⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CC PET/CT / P. Verma, G. Malhotra, R. Agrawal [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2018. Vol. 43. P. e265-268. http://doi.org/10.1047/ RLU.0000000000002161.

24. FDG PET predicts the effects of ¹³¹I and prognosis for patients with bone metastases from differentiated thyroid carcinoma / D. Wang, Y. Bai, Y. Huo [et al.] // Cancer Manag. Res. 2020. Vol. 12. P. 13223-13232. http://doi.org/10.2147/CMAR.S284188.eCollection 2020.

25. Fluorine-18-FDG and iodine-131-iodine uptake in thyroid cancer / U. Feine, R. Lieetzenmayer, J. P. Hanke [et al.] // J. Nucl. Med. 1996. Vol. 37. P. 1468-1472.

26. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography inpatients with suspected recurrence of metastatic differentiated thyroid carcinoma with elevated serum thyroglobulin and negative I-131 whole body scan / T. Trubek, A. Kowalska, J. Lesiak [et al.] // Nucl. Med. Rev. Cent. East Eur. 2014. Vol. 17. P. 87-93. http://doi.org/10.5603/NMR.2014.0023.

27. Haq M. Differentiated thyroid carcinoma with distant metastases at presentation: prognostic factors and outcome / M. Haq, C. Harmer // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. P. 87-93. http://doi.org/10.1111/ j.1365-2265.2005.02304.x.

28. HER inhibitor promotes BRAF/MEK inhibitor-induced redifferentiation in papillary thyroid cancer harboring BRAFV600E / L. Cheng, Y. Jin, M. Lui [et al.] // Oncotarget. 2017. Vol. 98. P. 19843-19854. http://doi. org/10.18632/oncotarget.15773.

29. High level of agreement between pretherapeutic ¹²⁴I PET and intratherapeutic ¹³¹I imaging in detecting iodine-positive thyroid cancer metastases / M. Ruhlmann, W. Jentzen, V. Ruhlmann [et al.] // J. Nucl. Med. 2016. Vol. 57. P. 1339-1342. http://doi. org/10.2967/jnumed.15.169649.

^{30. 124}I PET to predict the outcome of blind ¹³¹I treatment in patients with biochemical recurrence of differentiated thyroid cancer: results of multicenter diagnostic cohort study (THYROPET) / J. W. Kist, B. de Keizer, M. van der Vlies [et al.] // J. Nucl. Med. 2016. Vol. 57. P. 701-707. http://doi.org/10.2967/ jnumed.115.168138.

31. Imaging of prostate-specific membrane antigen expression in metastatic differentiated thyroid cancer using ⁶⁸Ga-HBEDСС-PSMA PET/CT / S. Lutje, B. Gomez, J. Cohnen [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2017. Vol. 42. P. 20-25. http://doi.org/10.1097/ RLU.0000000000001454.

32. Immunohistochemical analysis of sodium iodine symporter expression in metastatic differentiates thyroid cancer: correlation with radioiodine uptake / M. R. Castro, E. R. Bergert, J. R. Goellner [et al.] // // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 5627-5632. http:// doi.org/10.1210/jcem.86.11.8048.

33. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response / F. Waisman, H. Tala, R. Grewal [et al.] // Thyroid. 2011. Vol. 21. P. 13171322. http:// doi.org/10.1089/thy.2011.0232.

34. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma / N. Agrawal, R. Akbani, B. Aksoy [et al.] // Cell. 2014. Vol. 159. P. 676-690. http:// doi.org/10.1016/j. cell.2014.09.050.

35. Krajewska J. Managing tyrosine kinase inhibitors side effects in thyroid cancer / J. Krajewska, E. Paliczka-Cieslik, B. Jarzab // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 12. P. 117-127. doi: 10.1080/17446651.2017.1300526.

36. Lenvatinib - a multikinase inhibitor for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer / Y. Hewett, S. Ghimire, B. Farooqi [et al.] // J. Oncol. Pharm. Pract. 2018. Vol. 24. P. 28-32. doi: 10. 1177/1078155216680119.

37. Lenvatinib and other tyrosine kinase inhibitors for the treatment of radioiodine refractory, advanced, and progressive thyroid cancer / L. Lorusso, L. Pieruzzi, A. Biagini [et al.] // Onco. Targets Ther. 2016. Vol. 9. P. 6467-6477. http:// doi.org/10.2147/OTT. s84625.ecollection2016.

38. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer / M. Schlumberger, M. Tahara, L.J. Wirth [et al.] // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 621-630. http:// doi.org/10.1056/NEJMoa1406470.

39. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy / C. Durante, N. Haddy, E. Baudin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Methab. 2006. Vol. 91. P. 2892-2899. http:// doi. org/ 10.1210/jc.2005-2838.

40. Lymph node metastasis from tall-cell thyroid cancer negative on ¹⁸F-FDG PET/CT and detected by ¹⁸F-choline PET/CT / A. Piccardo, M. Massolo, R. Bandelloni [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2015. Vol. 40. P. e417-419. http:// doi.org/10.1097/RLU0000000000000858.

41. Management of patients with radioiodine nonresponsive disease / N. L. Busaidy, M. E. Cabanillas [et al.] // J. Thyroid Res. 2012. Vol. 2012. P. 618985. http:// doi. org/10.1155/2012/618985.

42. Management of recurrent and persistent metastatic lymph nodes in well-differentiated thyroid cancer: A multifactorial decision-making guide for the thyroid cancer care collaborative / M. L. Urken, M. Milas, G. W. Randolph [et al.] // Head Neck. 2013. Vol. 37. P. 605-614. http:// doi.org/10.1002/hed.23615.

43. Mao Y. Recent incidents and differential trends of thyroid cancer in the USA / Y. Mao, M. Xing // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23. P. 313-322. http:// doi.org/ 10.1530/ ERC-15-0445.

44. Multiparametric PET imaging in thyroid malignancy characterizing tumour heterogeneity: somatostatin receptors and glucose metabolism / T. Traub-Weidinger, D. Putzer, E. von Guggenberg [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015. Vol. 42. P. 1995-2001. http:// doi.org/10.1007/ s00259-015-3114-6.

45. Natural history and clinical outcome of differentiated thyroid carcinoma: a retrospective analysis of 1503 patients treated in single institution / R. Sciuto, L. Romano, S. Rea [et al.] // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. P. 17281735. http:// doi.org/ 10.annonc/mdp050.

46. Nikiforova M. N. Molecular genetic and diagnosis of thyroid cancer / M. N. Nikiforova, Y. E. Nikiforov // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7. P. 569-580. http:// doi.org/10.1038/ nrendo.2011.142.

47. Ozkan E. Correlation of ¹⁸F-FDG PET/ CT findings with histopathological results in differentiated thyroid cancer patients who have increased thyroglobulin of antithyroglobulin antibody levels and negative 1311 whole-body scan results / E. Ozkan, G. Aras, N. O. Kucuk // Clin. Nucl. Med. 2013. Vol. 38. P. 326-331. http:// doi.org/10.1097/ RLU.0b013e318286827b

48. Papillary thyroid cancer: factors involved in restaging N1 disease after total thyroidectomy and radioactive iodine treatment / A. Guy, D. Hirsch, T. Shohat [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 4167-4173. http://doi.org/10.1210/ jc.2014-2511.

49. Peterson R. Radioiodine in thyroid cancer / R. Peterson, H. C. Warrington, C. W. Gilbert // Br. Med. Bull. 1952. Vol. 8. P.154157. http://doi.org/ 10.1093/oxfordjournals. bmb.a074099.

50. Phosphoinositide-3-kinase inhibition induces sodium/iodine symporter expression in rat thyroid cells and human papillary thyroid cancer cells / T. Kogai, S. Sajid-Crockett, L. S. Newmarch [et al.] // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199. P. 243-252. http://doi.org/10. 1677/ JOE-08-0333.

51. Positive ( - ) post-treatment (tx) scans after the radioiodine(RAI) tx of patients who have well-differentiated thyroid cancer (WDTC), positive serum thyroglobulin levels (TG - ), and negative diagnostic (dx) RAI whole body scans (WBS-): predicative values and frequency / K. Wells, S. Mofeau, Y. R. Shin [et al.] //J. Nucl. Med. 2008. Vol. 49, suppl. 1. P. 238P.

52. Possible mechanisms of acquired resistance to anti-angiogenic drugs: implication to the use of combination therapy approaches / R. Kerbel, J. Yu, J. Tran [et al.] // Cancer Metastasis Rev. 2001. Vol. 20. P. 79-86. http:// doi.org/10.1023/a:1013172910858.

53. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy / A. Miyauchi, T. Kito, A. Miya [et al.] // Thyroid. 2011. Vol. 21. P. 707-716. http://doi. org/10.1089/thy.2010.0355.

54. Prognostic role of ¹⁸F-FDG PET/CT in the postoperative evaluation of differentiated thyroid cancer patients / L. Pace, M. Klain, B. Salvatore // Clin. Nucl. Med. 2015. Vol. 40. P. 111-115. http://doi.org/10.1097/ RLU.0000000000000621.

55. Prognostic value of (18)F-FDG PET/ CT metabolic parameters in metastatic differentiated thyroid cancer / S. Masson-Deshayes, C. Schvartz, C. Dalban [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2015. Vol. 40. P. 469475. http:// doi.org/ http://doi.org/10.1097/ RLU.0000000000000780.

56. Prognostic value of FDG-PET/CT metabolic parameters in metastatic radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer / P.M. Manohar, L.J. Beesley, E.L. Bellile [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2018. Vol. 43. P. 641-647. http://doi.org/10.1097/ MNM.0000000000002193.

57. Prospective evaluation of ⁶⁸Ga-DOTANOC PET-CT in differentiated thyroid cancer patients with raise thyroglobulin and negative ¹³¹I-whole body scan: comparison with ¹⁸F-FDG PET-CT / P. Kundu, S. Lata, P. Sharma [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41. P. 1354-1362. http://doi. org/10.1007/s00259-014-2723-9.

58. Quantitative thyroglobulin response to radioactive iodine treatment in predicting radioactive iodine-refractory thyroid cancer with pulmonary metastasis / C. Wang, X. Zhang, H. Li [et al.] // PloS One. 2017. Vol. 12. P. e0179664. http://doi.org/10.1371/journal. pone.0179664.

59. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: An uncommon but challenging situation / A. Schmidt, L. Iglesias, M. Klain [et al.] //Arch. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 61. P. 81-89. http://do i. org/10.1590/2359-3997000000245.

60. Radioiodine-refractory thyroid cancer: molecular basis of redifferentiation therapies, management, and novel therapies / M. Aashiq, D. A. Silverman, S. Na'ara [et al.] // Cancers. 2019. Vol. 11. P. 1382. http://doi. org/10.3390/cancers11091382.

61. Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib / S. M. Rothenberg, D. C. McFadden, E. L. Palmer [et al.] // Clin. Cancer Res. 2015. Vol. 21. P. 10281035. http://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR14-2915.

62. Regional approaches to the management of patients with advanced, radioactive iodinerefractory differentiated thyroid carcinoma / M. S. Brose, J. Smith, J. Capdevila [et al.] // Expert Rev. Anticancer Ther. 2012. Vol. 12. P. 1137-1147. http://doi.org/ 10.1586/ era.12.96.

63. Results of rosiglitazone therapy in patients with thyroglobulin-positive and radioiodine negative advanced differentiates thyroid cancer / E. Kebebew, S. Lindsay, O. H. Clark [et al.] // Thyroid. 2009. Vol. 19. P. 953-956. http://doi.org/10.1089/ thy.2008.0394.

64. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / American Thyroid Association (ATA ) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer / D.S. Cooper, G.M. Doherty, B.R. Haugen [et al.] // Thyroid. 2009. Vol. 19. P. 1167-1214. http://doi. org/10.1089/thy.2009.0110.

65. Riesco-Eizaguirre G. A perspective view of sodium iodine symporter research and its clinical implications / G. Riesco-Eizaguirre, P. Santisteban // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. P. 495-512. http://doi.org/10.1530/ eje.1.02257.

66. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer / A. L. Ho, R. K. Grewal, R. Leboeuf [et al.] // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 623-632. http:// doi.org/10.1056/NEJMoa1209288.

67. Serum thyroglobulin doubling time in progressive thyroid cancer / R.M. Rossing, W. Jentzen, J. Nagarajah [et al.] // Thyroid. 2016. Vol. 21. P. 1712-1718. http://doi. org/10.1089/thy.2016.0031.

68. Shen X. A six-genotipe genetic prognostic model for papillary thyroid cancer / X. Shen, R. Lui, M. Xing // Endocr. Relat,. Cancer. 2017. Vol. 24. P. 41-52. http://doi. org/10.1530/ERC-16-0902.

69. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: A randomised, double-blind, phase 3 trial / M. S. Brose, C. M. Nutting, B. Jarzab [et al.] // Lancet. 2014. Vol. 384. P. 319-328. http://doi.org/10.1016/S01406736(14)60421-9.

70. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma / C. F. Eustatia-Rutten, E. P. Corssmith, N. R. Biermasz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Methab. 2006. Vol. 91. P. 313-319. http://doi.org/ 10.1210/jc.2005-1322.

71. The BRAFV600E oncogene induces transforming growth factor beta secretion leading to sodium iodine symporter repression and increased malignancy in thyroid cancer / G. Riesco-Eizaguirre, I. Rodriges, A. De la Vieja [et al.] // Cancer Res. 2009. Vol. 69. P. 8317-8325. http://doi.org/10.1158/00085472/.CAN-09-1248.

72. The expression profile of integrin receptors and osteopontin in thyroid malignancies varies depending on the tumor progression rate and presence of BRAF V600E mutation / G. Chernaya, N. Mikhno, T. Khabalova, [et al.] // Surg. Oncol. 2018. Vol. 27. P. 702-708. http://doi.org/10.1016Zj.suronc.2018.09.007.

73. The usefulness of fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET in the detection of recurrence in patients with differentiated thyroid cancer with elevated thyroglobulin and radioiodine negative whole-body scan / A. Stangierski, J. Kaznowski, K. Wolinski [et al.] // Nucl. Med. Commun. 2016. Vol. 37. P. 935-938. http://doi.org/10.1097/ MNM.0000000000000563.

74. Thyroid cancers: from surgery to current and future systemic therapies through their molecular identities / L. Lorusso, V. Cappagli, Valerio [et al.] // Jnt. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. P. 3117. http://doi.org/10.3390/ ijms22063117.

75. Thyroid carcinoma / R. M. Tuttle, D. W. Ball, D. Byrd [et al.] // J. Natl. Compr. Cancer Netw. JNCCN. 2010. Vol. 8. P. 12281274. http://doi.org/10.6004/jnccn.2010.0093.

76. Thyroid carcinoma, Version 2.2014 / R. M. Tuttle, R. I. Haddad, D. W. Ball [et al.] // J. Natl. Compr. Cancer Netw. JNCCN. 2014. Vol. 14. P. 1671-1680. http://doi.org/ 10.6004/jnccn.2014.0169.

77. Ultrasonographically detected small thyroid bed nodules identified after total thyroidectomy for differentiated thyroid seldom show clinically significant structural progression / G. Rondeau, S. Fish, L. E. Hann [et al.] // Thyroid. 2011. Vol. 21. P. 845-853. http://doi.org/10.1089/thy.2011.0011.

78. Utility of ⁿC-choline imaging as a supplement to F-18 FDG PET imaging for detection of thyroid carcinoma / H. B. Wu, Q. S. Wang, M. F. Wang [et al.] // Clin. Nucl. Med. 2011. Vol. 36. P. 91-95. http://doi. org/10.1097/RLU.0b013e318203b655.

79. Vaisman F. A new appraisal of iodine refractory thyroid cancer / F. Vaisman, D. P. Carvalhom, M. Vaisman // Endocr. Relat. Cancer. 2015. Vol. 22. P. R301-R310. http://doi. org/10.1530/ERC-15-0360.

80. Value of ¹⁸F-FDG-PET/PET-CT in differentiated thyroid carcinoma with differentiated thyroid cancer: a meta-analysis / M. J. Dong, Z. F. Liu, K. Zhao [et al.] // Nucl. Med. Commun. 2009. Vol. 30. P. 639-650. http:// doi.org/10.1097MNM.0b013e32832dcta7.

81. Vemurafenib redifferentiation of BRAF mutant, RAI-refractory thyroid cancers / L. A. Dunn, E. J. Sherman, S. S. Baxi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104. P. 1417-1428. http://doi.org/10.1210/jc.201801478.

82. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer / M. Xing // Endocr. Relat. Cancer. 2005. Vol. 12. P. 245-262. http://doi.org/10.1677/ erc.1.0978.

83. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer / M. Xing // Nat. Rev. Cancer. 2013. Vol. 13. P. 184-199. http://doi.org/10.1038/nrc3431.

84. Zaballos M.A. Key signaling pathways in thyroid cancer / M. A. Zaballos, P. Santisteban [et al.] // J. Endocrinol. 2017. Vol. 235. P. R43-61. http://doi.org/10.1530/JOE-17-0266.

85. Zhuan-Zhuan Mu. Identification of radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer / Zhuan-Zhuan Mu, Xin Zhang, Yan-Song Lin // Chonnam Med. J. 2019. Vol. 55. P. 127-135. http://doi.org/10.4068/ cmj.2019.55.3.127.



Аннотация

радиойодотерапия рак щитовидный железа

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, РЕФРАКТЕРНОГО К РАДИОЙОДТЕРАПИИ

Д.А. Джужа, С.Д. Мясоедов

Радиойодтерапия (РЙТ) является ведущим методом послеоперационным методом лечения распространенного дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), однако, развитие рефрактерности к радойоду резко ухудшает прогноз. Лечение и мониторинг больных ДРЩЖ, рефрактерным к РЙТ представляет собой серьезную проблему. В обзоре рассмотрены вопросы определения, генеза, диагностики и лечения рефрактерного ДРЩЖ. Учитывая неэффективность прежних методов редифферецирующей терапии, показана перспективность применения мультикиназних ингибиторов в комплексном лечении рефрактерного ДРЩЖ.

Ключевые слова: рефрактерный дифференцированный рак щитовидной железы, радиойодтерапия, ингибиторы тирозинкиназ.



Анотація

СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ, РЕФРАКТЕРНОГО ДО РАДІОЙОДОТЕРАПІЇ

Д.О. Джужа, С.Д. Мясоедов

Радіойодотерапія (РЙТ) є провідним післяопераційним методом лікування розповсюдженого диференційованого раку щитоподібної залози ДРЩЗ, проте, розвиток рефрактерності до радіойоду суттєво погіршує прогноз. Лікування і моніторинг хворих на ДРЩЗ, рефрактерний до РЙТ являє собою значну проблему. В огляді розглянуто питання визначення, ґенезу, діагностики та лікування рефрактерного ДРЩЖ. З урахуванням неефективності ранішніх методів редиференцюючої терапії, показана перспективність застосування мультикіназних інгібіторів в комплексному лікуванні рефрактерного ДРЩЗ.

Ключові слова: рефрактерний диференційований рак щитоподібної залози, радіойодотерапія, інгібітори тирозинкіназ.



Annotation

MODERN APPROACHES TO THE TREATMENT OF RADIOIODINE-REFRACTORY DIFFERENTIATED THYROID CANCER

D.A. Dzhuzha, S.D. Myasoyedov

Radioiodine therapy is the main post-operation method of treatment of advanced differentiated thyroid cancer, but the loss of ability of iodine uptake causes the poor prognosis. The follow-up of patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RRDTC) is a serious problem. In review the definition, genesis, diagnostics and treatment of RRDTC were revealed. Taking into account the ineffectiveness of traditional methods of redifferentiation therapy, the perspectives of administration of targeted therapies with tyrosine kinase inhibitors were showed.

...