Динаміка концентрації інтерлейкіну-6 і цитокератину-18 у плазмі крові хворих на сімейну гіперхолестеринемію із неалкогольним стеатогепатитом на тлі персоніфікованої комплексної гіполіпідемічної терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Одеський національний медичний університет

Динаміка концентрації інтерлейкіну-6 і цитокератину-18 у плазмі крові хворих на сімейну гіперхолестеринемію із неалкогольним стеатогепатитом на тлі персоніфікованої комплексної гіполіпідемічної терапії

Є.О. Мазніченко

Одеса, Україна

Є.О. Мазніченко

ДИНАМІКА КОНЦЕНТРАЦІЇ ШТЕРЛЕЙКІНУ-6 І ЦИТОКЕРАТИНУ-18 У ХВОРИХ НА СІМЕЙНУ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЮ ІЗ НЕАЛКОГОЛЬНИМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ НА ТЛІ ПЕРСОНІФІКОВАНОЇ КОМПЛЕКСНОЇ ГІПОЛІПІДЕМІЧНОЇ ТЕРАПІЇ

Одеський національний медичний університет, Одеса, Україна

На 90-ту добу монотерапії розувастатином було виявлене достовірне зменшення рівня ліпопротеїнів низької щільності на 21,3 % (р=0,001), підвищення ліпопротеїнів високої щільності на 44,7 % (р=0,001). Активність АЛТ була меншою на 15 %, АСТ -- на 12,5 %, концентрація ІЛ-6 та ЦК-18 -- на 11,6 та 8,6 % відповідно. У пацієнтів другої групи рівень ліпопротеїнів низької щільності зменшився на 40 % (р=0,001), активність АЛТ та АСт -- на 29 % (р=0,02б) та 36,2 % (р=0,038). Концентрація ІЛ-6 достовірно зменшилась на 22 % (р=0,01), ЦК-18 -- на 21,6 % (р=0,003).

Додаткове до стандарнтних лабораторних тестів визначення концентрації ІЛ-6 та ЦК-18 надає комплексну оцінку морфофункціонального стану тканини печінки, що доцільно застосовувати для вибору подальшої тактики ведення пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією та неалкогольним стеатогепатитом.

Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, сімейна гіперхолестеринемія, омега-3 поліненасичені жирні кислоти, інтерлейкін-6, цитокератин-18.

Ie. O. Maznichenko

INFLUENCE OF PERSONIFICATED COMPLEX HYPOLIPIDEMIC THERAPY ON THE CONCENTRATION OF INTERLEUKIN-6 AND CYTOKERATIN-18 IN PATIENTS WITH FAMILIAL HYPERCHOLESTERINEMIA AND NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS

The Odessa National Medical University, Odessa, Ukraine

It is known that some patients with NASH have a reference activity of the liver enzymes, but the processes of inflammation and loss of the liver parenchyma continue. It was established that the concentration of IL-6 and CK-18 positively correlates with the activity of the liver enzymes, blood plasma cholesterol, therefore, the aim of the work was to increase the effectiveness of treatment of patients with FHC and NASH, by conducting a comprehensive examination and determining the concentration of IL-6, CK-18 in dynamics against the background of personalized hypolipidemic therapy at the outpatient and inpatient stages. Materials and methods. A comprehensive survey of n=72 patients matched by age and gender was performed. There were made clinical and physical examination, laboratory (BC, UA, lipidogram, ALT, AST, GGTP, fasting glucose), instrumental (ultrasonography, elastography) and immunological investigation methods (IL-6, CK-18). Groups of patients were formed: I -- patients with FHC and NASH who received “Rosuvastatin IS” (“Interchim”, Ukraine) 20 mg/day; II -- patients with FHC and NASH who received “Rosuvastatin IS” and omega-3 PUFA “Epadol Neo” (“KVZ”, Ukraine) by 2.0 g/day for 90 days. Evaluation of treatment results was performed on the 45th, 90th day of treatment.

Results. On the 90th day of rosuvastatin monotherapy, there was a significant decrease in the level of LDL by 21.3% (p=0.001), an increase in HDL by 44.7% 28% (p=0.001). The activity of ALT, AST was lower by 15%, AST by 12.5%, respectively, the concentrations of IL-6 and CK-18 were lower by 11.6% and 8.6%, respectively. In the patients of group II the level of LDL decreased by 40% (p=0.001), the activity of ALT and AST decreased by 29% (p=0.026) and 22.5% (p=0.038), respectively. IL-6 concentration decreased significantly by 22% (p=0.01), CK-18 by 21.6% (p=0.003).

Conclusions. In addition to the standard laboratory tests for the determination of the concentration of IL-6 and CK-18, it provides a comprehensive assessment of the morpho-functional state of the liver tissue, which is advisable to use for the selection of personalized therapy for patients with FHC and NASH.

Key words: nonalcoholic steatohepatitis, familial hypercholesterolemia, omega-3 polyunsaturated fatty acids, interleukin-6, cytokeratin-18.

Вступ

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) -- це хронічне захворювання, яке посідає перше місце серед усіх захворювань печінки невірусної етіології [1; 3; 4; 8]. За останні десять років, згідно з даними деяких популяційних досліджень, поширеність НАЖХП підвищилась на 10 % [8; 9].

Відомо, що серцево-судинні захворювання (ССЗ) створюють передумови для гепатопатій, що в результаті призводить до погіршення перебігу і прогнозу кардіоваскулярної патології [3; 4]. Часто НАЖХП та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) у хворих із ССЗ є єдиним критерієм та проявом порушення метаболізму ліпідів [1; 3; 4]. Відомо, що прогресування атеросклеротичного ураження може відбуватися внаслідок НАЖХП [1; 2]. Так, у багатьох дослідженнях було виявлено зв'язок між НАЖХП і субклінічними маркерами атеросклерозу, зокрема потовщення шару «інтима-медія» сонних артерій, зменшення еластичності артерій та здатності до вазодилатації, вираженої кальцифікації коронарних артерій [3; 8; 9]. Указані чинники не залежали від класичних факторів ризику ССЗ або ознак метаболічного синдрому у більшості хворих. Також доведено, що ССЗ є головною причиною смерті хворих на НАЖХП [3; 8].

Важливим питанням сучасної гастроентерології є виявлення трансформації простого стеато- зу в стеатогепатит. «Золотим стандартом» діагностики НАСГ є пункційна біопсія, що має низку відомих недоліків, у тому числі взяття матеріалу з непатологічних ділянок, тому тривають пошуки нових неінвазивних методів діагностики захворювань печінки.

Сьогодні існує неінвазивний метод оцінки стеа- тозу печінки, що ґрунтуться на виявленні фрагментів цитокератину-18 (ЦК-18) у сироватці периферичної крові [3; 4]. У більшості хворих на стеатоз печінки концентрація ЦК-18 була підвищена, що зумовлено прискореним апоптозом ге- патоцитів [3; 4]. Також відомо, що ЦК-18 має позитивний кореляційний зв'язок із рівнем загального холестерину [3; 4].

Сучасна концепція патогенезу НАСГ полягає в системному характері патологічного процесу, що характеризується гіперпродукцією багатьох прозапальних цитокінів, зокрема фактора некрозу пухлин (ФНП), хемокінів, фетуїну-А, деяких інтерлейкінів, зокрема інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), що призводить до пригнічення антиліпогенної дії адипокінів, підтримання процесів запалення, яке є важливим маркером прогресування стеатозу в стеатогепатит [1; 3-5]. Доведено, що ІЛ-6 індукує синтез гострофазових протеїнів: фібриногену, С-реактивного протеїну, -- висока концентрація яких є загальновизнаним фактором ризику ССЗ [1; 3; 4].

Для обґрунтування обсягу терапії, її персона- лізації, а також визначення ефективності проведеного лікування доцільно здійснювати комплексне обстеження хворих для своєчасного виявлення трансформації стеатозу в стеатогепатит.

Метою роботи було доповнення наукових даних і підвищення ефективності лікування хворих на сімейну гіперхолестеринемію (СГХ) із НАСГ шляхом додаткового визначення концентрації ІЛ-6, ЦК-18 у плазмі крові на тлі розробленої персоніфікованої гіполіпідемічної терапії на амбулаторному та стаціонарному етапах.

Матеріали та методи дослідження

Після проведення ретроспективного аналізу лабораторних показників 218 історій хвороб у дослідження було включено 72 хворих віком (48±12) років, з яких чоловіків 50 (46,3 %) і жінок 58 (53,7 %).

Усім хворим було проведене комплексне обстеження, що включало збір анамнестичних даних, фізикальне обстеження, лабораторні (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічні дослідження сироватки крові: печінкові ферменти (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспар- татамінотрансфераза (АСТ), гамма-глутаміл- транспептидаза (ГГТп), білірубін та його фракції, тимолова проба), ліпідограма (загальний холестерин (ЗХ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), тригліцериди (ТГ), коефіцієнт атерогенності, фібриноген, креатинфосфокіназа), імунологічний (тиреотропний гормон), глюкоза крові натщесерце, протромбіновий індекс), імунофермент- ний аналіз із визначенням концентрації ІЛ-6 і ЦК-18 у сироватці крові, інструментальні (ультразвукове дослідження (УЗД) печінки, еластографія печінки, ехокардіографічне (ЕКГ) дослідження серця) та фармакогенетичне тестування гена SLCO1B1 для вибору персоніфікованої дози ста- тину.

Пацієнтів було розподілено на три групи, шляхом «простої рандомізації»: перша група -- 35 хворих (19 (54 %) жінок і 16 (43 %) чоловіків) на СГХ із НАСГ, які отримували стандартну гі- поліпідемічну терапію, інгібітором ГМК-КоА- редуктази розувастатином «Розувастатин IC» («Інтерхім», Україна) всередину, 20 мг/добу; друга група -- 37 хворих (19 (51 %) жінок і 18 (49 %) чоловіків) на СГХ із НАСГ, яким на тлі гіполіпід- емічної терапії розувастатином додатково призначали омега-3 поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) «Епадол Нео» («КВЗ», Україна) 2,0 г/добу, курс 90 діб. Контрольна група складалася з 20 практично здорових осіб.

Верифікацію патологічних станів та соматичної патології здійснювали згідно з класифікацією МКХ-10. Діагноз СГХ було встановлено на підставі клінічного керівництва групи експертів сімейної гіперхолестеринемії Національної ліпідної асоціації США «Сімейна гіперхолестерин- емія: обстеження, діагностика і лікування дорослих і дітей» (2015); методичних рекомендацій Асоціації кардіологів України «Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування» (2011). Діагноз НАСГ було встановлено на підставі Наказу МОЗ України № 826 від 06.11.2014 р. і адаптованої клінічної настанови, заснованої на доказах, «Неалкогольна жирова хвороба печінки» (2014).

Таблиця 1 Біохімічні та імунологічні показники сироватки крові хворих на сімейну холестеринемію із неалкогольним стеатогепатитом досліджуваних груп при першому обстеженні

Примітка. * -- р<0,01 відносно контрольної групи.

Усі обстеження були виконані згідно з міжнародними стандартами етичної складової досліджень та взяття біоматеріалу.

З метою динамічного спостереження та проведення комплексного лабораторно-інструментального обстеження пацієнтам було запропоновано розклад візитів на початку лікування, 45-ту та 90-ту добу терапії.

Отримані результати досліджень були оброблені з використанням ліцензійних програм Microsoft Ехсеї (Microsoft corporation, 2018) та статистичного пакета програм SPSS Statistics 21.0. Різниця між досліджуваними параметрами при р<0,05 вважалася достовірною.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз даних збору скарг і суб'єктивного статусу виявив у всіх хворих скарги з боку гепатобіліарного тракту. Так, хворі першої групи скаржилися на відчуття важкості та дискомфорту в правому підребер'ї -- 32 (91,4 %), зниження апетиту відмічали 30 (88 %) осіб. У пацієнтів другої групи важкість і дискомфорт у правому підребер'ї відмічали 35 (94,6 %) хворих, 32 (86,4 %) -- зниження апетиту, швидку стомлюваність -- 36 (97,3 %) пацієнтів.

За даними УЗД, у першій групі стеатоз печінки 2-го ступеня був виявлений у 21 (60 %) хворого, здебільшого стеатоз мав дифузний характер -- 33 (94,3 %) хворих, затухання У-звуку діафрагмального краю мав 31 (88,6 %) хворий, за даними еластографії, щільність печінки до 5,8 кПа була у 28 (80 %) хворих. печінка гіперхолестеринемія стеатогепатит

У пацієнтів другої групи жирова інфільтрація 2-го ступеня була виявлена у 22 (59,5 %) хворих, яка мала дифузний характер у 31 (83,3 %) пацієнта, затухання У-звуку мав 31 (83,8 %) пацієнт, а за METAVIR 29 (78,3 %) хворих мали щільність печінки F0 згідно з результатами еластографії.

Під час проведення порівняльного аналізу при першому обстеженні біохімічних та імунологічних показників сироватки крові у хворих усіх груп було виявлено виражену гіперхолестерин- емію, підвищення активності печінкових транс- аміназ і концентрації ІЛ-6, ЦК-18 порівняно з контрольною групою (р<0,01), активність ГГТп у всіх досліджуваних групах знаходилася на рівні референсних значень (табл. 1).

На 45-ту добу терапії відмічалася тенденція до зниження рівнів показників ліпідограми та зменшення активності печінкових ферментів, однак статистичної значущості вони не набували.

На 90-ту добу гіполіпідемічної терапії розувастатином у хворих першої групи спостерігалося зменшення вираженості скарг з боку гепатобіліарної системи: важкість і відчуття дискомфорту мали 28 (80 %) хворих, зниження апетиту 25 (71,4 %) пацієнтів та 14 (40 %) хворих скаржилися на метеоризм. При фізикальному огляді у 7 (20 %) хворих був виявлений здутий живіт, у 30 (86 %) -- збільшення печінки. За даними УЗД, стеатоз печінки 2-го ступеня мали 18 (51,3 %) хворих, затухання У-звуку 30 (85,8 %) пацієнтів.

Порівняльний аналіз біохімічних показників першої групи на 90-ту добу виявив достовірне зниження рівня ЛПНЩ на 21,3 % (р=0,001) порівняно з початком лікування, проте рівень ЛПНЩ не досягав цільових показників і був вищим на 31 % порівняно з контрольною групою. Рівень ЛПВЩ був достовірно вищим на 44,7 % (р=0,001) порівняно з вихідними даними, а рівень ТГ -- меншим на 17,1 %. Активність печінкових ферментів, зокрема АЛТ, була меншою на 15 %, АСТ -- на 12,5 % при порівнянні з вихідними даними, однак статистичної значущості показники не досягали. Активність ГГТп знаходилася на рівні базальних показників. Концентрація ІЛ-6 на 90-ту добу була меншою на 11,6 %, а рівень ЦК-18 -- на 8,6 %, однак статистичної достовірності показники не набували (табл. 2).

При порівняльному аналізі клінічних даних другої групи була виявлена більш виражена тенденція до зменшення скарг порівняно з першою, зокрема на важкість і дискомфорт у правому підребер'ї скаржилися 19 (51,4 %) хворих, на зниження апетиту -- 12 (32,4 %), метеоризм -- 15 (40,5 %). Фізикальне обстеження виявило здуття живота у 3 (8,1 %) хворих, збільшення печінки -- у 24 (65 %). За даними УЗД, стеатоз 2-го ступеня мали 20 (57 %) хворих, а затухання У-звуку було виявлено у 27 (73 %) пацієнтів.

Порівняльний аналіз біохімічних показників групи пацієнтів, яким додатково до розувастатину призначали омега-3 ПНЖК, на 90-ту добу лікування виявив достовірне зниження рівня ЛПНЩ на 40 % (р--0,001) порівняно з вихідними даними, він був достовірно меншим на 28,5 % порівняно з першою групою (р--0,01). Рівень ТГ був достовірно (р--0,001) меншим і становив (0,62± ±0,10) ммоль/л порівняно з вихідними даними, також був достовірно меншим майже вдвічі порівняно з першою групою (р--0,001). Рівень ЛПВЩ був достовірно вищим на 66 % (р--0,049) порівняно з вихідними показниками, на 9 % вищим за показники першої групи. Активність АЛТ була достовірно меншою на 29 % (р--0,026) порівняно з вихідними даними та на 15 % -- порівняно з першою групою. Активність АСТ була достовірно меншою на 22,5 % (р--0,038) порівняно з вихідними даними та на 8 % -- порівняно з першою групою. Активність ГГТп залишалась у межах референсних значень. Аналіз показників імунологічної активності виявив значуще зменшення концентрації ІЛ-6 на 22 % (р--0,01) та рівня ЦК-18 на 21,6 % (р--0,003).

Протективний ефект омега-3 ПНЖК певною мірою зумовлений їхніми специфічними властивостями, а саме здатністю до зниження синтезу ТГ й апо-В, посиленого синтезу апо-Е, кліренсу ЛПДНЩ, активацією рецепторів РРЛЯ (Регохі-some Proliferator-Activated Receptor) та посиленою екскрекцією жовчних кислот, зниженням синтезу прозапальних цитокінів та експресії генів ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ТФНП-а, IFNy[2; 5; 8-10]. Отримані показники проведеного дослідження комплексної гіполіпідемічної терапії у пацієнтів із СГХ і НАСГ шляхом застосування розувастатину та додаткового призначення омега-3 ПНЖК збігались із даними доступної літератури.

Таблиця 2 Біохімічні та імунологічні показники контрольної, першої та другої груп пацієнтів на 90-ту добу гіполіпідемічної терапії