Показания к применению экстракта диализата лейкоцитов крови в клинической практике

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Институт экспериментальной и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца

Показания к применению экстракта диализата лейкоцитов крови в клинической практике

Мальцев Д.В.



Аннотация

Опыт применения трансфер-факторов в медицине составляет более 60 лет, и начинается с предложения Ф. Лоуренса в 1955 году использовать диализированный экстракт лейкоцитов крови для переноса противоопухолевого иммунитета от иммунизированного организма к неиммунному.

Препараты иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови являются важным компонентом современной трансферцевтики. Это высокоактивный многокомпонентный иммунобиологический агент естественного происхождения, содержащий более 200 низкомолекулярных пептидов, которые являются составляющими иммунной системы организма человека, преимущественно - продуктами синтетической деятельности CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов.

Этот биологический препарат обладает иммунозаместительными, иммунизирующими и иммуномодулирующими биологическими свойствами, которые реализуются неразрывно друг от друга, обеспечивая известные противоинфекционные, про-/антивоспалительные, толерогенные, иммуноактивирующие и противоопухолевые терапевтические эффекты трансфер фактора.

Препарат на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови вошел в современные международные протоколы лечения первичного иммунодефицита - наследственного кожно-слизистого кандидоза. Помимо этого, на данный момент имеется еще, как минимум, 30 показаний с разной степенью доказательности к клиническому применению такого трансфер-фактора в иммунологии, инфектологии, аллергологии, ревматологии и онкологии.

Основной иммуномодулирующий эффект препарата связан с усилением функционирования Т-хелперов 1 типа путем стимуляции продукции цитокинов интерлейкина-2 и гамма-интерферона, что приводит к потенциации клеточных иммунных реакций. Этим иммуномодулирующим воздействием можно объяснить эффективность трансфер фактора при некоторых клеточных и комбинированных первичных и вторичных иммунодефицитах, хронических инфекциях, вызванных интрацеллюлярными микро - огранизмами, и злокачественных новообразованиях. Реципрокное снижение функциональной активности Т-хелперов 2 типа приводит к ослаблению атопических аллергических реакций и некоторых видов аутоиммунитета, что объясняет некоторые успехи трансфер фактора в аллергологии и ревматологии.

Ключевые слова: трансфер фактор, диализат лейкоцитов крови, иммунотерапия.



Фнотація

Показання до застосування екстракту діалізату лейкоцитів крові в клінічній практиці

Мальцев Д.В.

Інститут експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця

Досвід застосування трансфер факторів в медицині становить понад 60 років, і починається з пропозиції Ф. Лоуренса в 1955 році використовувати діалі - зований екстракт лейкоцитів крові для перенесення протипухлинного імунітету від імунізованого організму до неімунного.

Препарати імунного екстракту діалізату лейкоцитів крові є важливим компонентом сучасної трансферцевтики. Це високоактивний багатокомпонентний імунобіологічний агент природного походження, що містить більше 200 низькомолекулярних пептидів, які є складовими імунної системи організму людини, переважно - продуктами синтетичної діяльності CD8+ цитотоксичних Т-лімфоцитів.

Цей біологічний препарат володіє іммунозамісни - ми, імунізуючими та імуномодулюючими біологічними властивостями, які реалізуються нерозривно один від одного, забезпечуючи відомі протиінфекційні, про-/ антизапальні, толерогенні, імуноактиваційні і протипухлинні терапевтичні ефекти трансфер фактора.

Препарат на основі імунного екстракту діалізату лейкоцитів крові увійшов в сучасні міжнародні протоколи лікування первинного імунодефіциту - спадкового шкірно-слизового кандидозу. Крім цього, на даний момент є ще, як мінімум, 30 показань з різним ступенем доказовості для клінічного застосування такого трансфер фактора в імунології, інфектології, алергології, ревматології та онкології.

Основний імуномодулюючий ефект препарату пов>язаний з посиленням функціонування Т-хелперів 1 типу шляхом стимуляції продукції цитокінів інтер - лейкіну-2 і гамма-інтерферону, що призводить до потенціації клітинних імунних реакцій. Цим імуномо - дулюючим впливом можна пояснити ефективність трансфер фактора при деяких клітинних і комбінованих первинних і вторинних імунодефіцитах, хронічних інфекціях, викликаних інтрацелюлярними мікроогра - нізмами, і злоякісних новоутвореннях. Реципрокне зниження функціональної активності Т-хелперів 2 типу призводить до послаблення атопічних алергічних реакцій і деяких видів аутоімунітету, що пояснює деякі успіхи трансфер фактора в алергології та ревматології.

Ключові слова: трансфер фактор, діалізат лейкоцитів крові, імунотерапія.



Abstract

Indicative to the use of leukocyte dialysate extract in clinical practice

Maltsev D.V.

Institute of Experimental and Clinical Medicine at National O. Bogomolets Medical University

Experience in the use of factor transfer in medicine is more than 60 years, and begins with the proposal of F. Lawrence in 1955 to use dialysed leukocyte blood extract to transfer antitumor immunity from the immunized body to non-immune.

Preparations of immune extract of leukocyte dialysate are an important component of modern science about transfer factors. It is a highly active multicomponent immunobiological agent of natural origin, containing more than 200 low molecular weight peptides, which are components of the immune system of the human body, mainly - products of synthetic activity of CD8+ cytotoxic T-lymphocytes.

This biological preparation has immunosubstitu - tional, immunizing and immunomodulatory biological properties, which are implemented inseparably from each other, providing known anti-infectious, pro-/anti - inflammatory, tolerogenic, immunoactivating and antitumor therapeutic effects.

The drug based on the immune extract of leukocytes dialysate is included in the modern international protocols for the treatment of primary immunodeficiency - hereditary skin and mucous candidiasis. In addition, at the moment there are at least 30 more indications with varying degrees of evidence for the clinical use of such transfer factors in immunology, infectology, allergology, rheumatology and oncology.

The main immunomodulatory effect of the drug is associated with increased functioning of T-helpers type 1 by stimulating the production of cytokines interleukin-2 and gamma-interferon, which leads to the potentiation of cellular immune response. This immunomodulatory effect can be explained by the efficacy of transfer factor in some cellular and combined primary and secondary immunodeficiencies, chronic infections caused by intracellular microorganisms, and various malignancies. The reciprocal decrease in functional activity of T-helpers type 2 leads to attenuation of atopic allergic reactions and some types of autoimmunity, which explains moderate success of transfer factor in allergology and rheumatology.

Key words: transfer factor, dialysate of blood leukocytes, immunotherapy.



Основная часть

Вступление. Препараты экстракта диализата лейкоцитов крови являются важным компонентом современной трансферцевтики. Трансферцевтика - это раздел фармацевтики о так называемых трансфер факторах. Общим термином трансфер-фактор обозначают несколько высокоактивных биологических агентов, обладающих иммуномодулирующими, иммунизирующими и иммунозаместительными свойствами, и представляющих собой экстракты иммунных факторов, содержащихся в разных биологических средах организмов - плазме крови, желтках птичьих яиц, молозиве млекопитающих. Терапевтические эффекты, достигаемые при применении трансфер факторов, являются результатом целенаправленного переноса композиции естественных иммунных компонентов какой-либо биологической среды от одного организма к другому. Это разновидность пассивной иммунизации, так как осуществляется трансфер готовых средовых гуморальных иммунных факторов от организмов доноров в организм реципиента. Причем одновременно переносятся как компоненты адаптивного, так и врожденного иммунитета.

Опыт применения трансфер факторов составляет более 60 лет, и начинается с предложения Ф. Лоуренса в 1955 году использовать диализированный экстракт лейкоцитов крови для переноса противоопухолевого иммунитета от здорового организма к больному. Таким образом, диализат лейкоцитов крови является исторически первым трансфер фактром, который начал применяться в широкой клинической практике. На данный момент именно эта форма трансфер фактора имеет наибольшую доказательную базу эффективности и безопасности согласно результатам публикаций в международных наукометрических электронных базах данных рецензируемых периодических изданий PubMed, Embase, SCOPUS. Препарат на основе диализата лейкоцитов крови вошел в международные протоколы лечения первичного иммунодефицита - наследственного кожно-слизистого кандидоза. Помимо этого имеется еще, как минимум, 30 показаний с разной степенью доказательности к клиническому применению такого трансфер-фактора в иммунологии, ин - фектологии, аллергологии, ревматологии и онкологии, которые будут обсуждены в данной публикации. Настоящий систематический обзор охватывает анализ публикаций, начиная с марта 1962 года, когда была опубликована первая статья о препарате, индексируемая в PubMed, до июня 2019 года, когда вышла последняя на данный момент работа в рецензируемом источнике по изучению эффективности трансфер фактора в клинической практике. До этого нами подготовлено 2 основательных научных обзора по трансферцевтике, которые, без сомнения, помогли в подготовке данной публикации [1,2].

Механизм действия. Иммунный экстракт диализата лейкоцитов крови - это низкомолекулярный экстракт лейкоцитов, способный переносить из организмов доноров в организм реципиента антиген-специфический иммунитет, опосредуемый Т-лимфоцитами [74]. Этот эффект осуществляется фракцией пептидов с молекулярной массой около 5 kDa (так называемыми антиген-специфическими трансфер факторами, или specific factors transfer SFT), тогда как в целом в состав трансфер фактора входят компоненты с молекулярными массами от 1 до 6 кД [8] или даже до 20 кД [59]. Речь идет как об немедленно реализующемся им - мунозаместительном эффекте, опосредуемом цитокинами ТМ-профиля и другими факторами иммунитета, содержащимися в препарате, так и развивающемся со временем иммунизирующем эффекте этого биологического агента. По-видимому, иммунизирующий эффект осуществляется за счет наличия в препарате фрагментов антигенов - так называемых иммуногенных пептидов, полученных при процессинге антигена в антиген-презентирующих клетках донора. Вторым объяснением этого феномена является обнаружение в составе трансфер фактора функционально активных фрагментов антиген - распознающих рецепторов Т-лимфоцитов [76]. Это может объяснить известный со времен Ф. Лоуренса феномен переноса иммунной памяти от иммунизированного организма к неиммунному реципиенту при применении трансфер фактора. Кроме того, описан иммунизирующий эффект трансфер фактора по отношению к иммунным факторам, содержащимся в препарате, например, интерлейкину 2, состоящий в продукции специфических антител в организме реципиента, что может частично объяснить эффективность этого биологического агента при аутоиммунитете, зависимом от продукции указанного цитокина [44].

Продолжением иммунозаместительного воздействия является иммуномодулирующий эффект трансфер фактора. Считают, что за иммуномодулирующий эффект этого биологического агента ответственна аминокислотная последовательность LLYAQDL/VEDN [39], ассоциированная с олигорибонуклеотидами, которая плотно связывается с рецепторами на чувствительных клетках организма человека - так называемыми transfer receptors, TF [59] (рис. 1).

Рис. 1. Аминокислотная последовательность трансфер фактора LLYAQDL/VEDN, обладающая наиболее выраженными иммуномодулирующими свойствами (по Пшеничной И.)

Jimenez-Uribe A.P. с соавт. в экспериментальном исследовании продемонстрировали, что препарат на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови обеспечивает усиление продукции интерлейкина 6 и экспрессии костимулирующей молекулы CD80 на поверхности макрофагов / моноцитов крови (рис. 2), что усиливает иммунный ответ на микробные патогены путем потенциации антигенной презентации чужеродных иммуногенных пептидов Т-хелперам [35].

Рис. 2. Усиление выработки интерлейкина 6 и повышение экспрессии костимулирующей молекулы CD80 на поверхности макрофагов / моноцитов под влиянием совместного воздействия липополисахаридов бактерий и трсанфер-фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови (Jimenez-Uribe A.P. с соавт.)

диализат лейкоцит трансферцевтика

Установлено, что трансфер фактор повышает сывороточную концентрацию интерлейкина-2 [57], гамма-интерферона [58], остеопон - тина, hBD-2 и RANTES [8], что свидетельствует о потенциации клеточного иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 1 типа. Этот иммуномодулирующий эффект важен для усиления иммунорезистентности к внутриклеточным микроорганизмам - вирусам, некоторым видам грибков и бактерий, в том числе - микобактерии туберкулеза. Усиление клеточного цитотоксического иммунного ответа полезно и при неоплазиях.

Zajicova A. с соавт. в эксперимнтальноми исследовании продемонстрировала способность трансфер фактора избирательно индуцировать

развитие Th17 с дальнейшей продукцией интерлейкина-17 и модуляцией нейтрофильного воспаления, важного в контроле над бактериальными экстрацеллюлярными микроорганизмами [77]. Эти данные позволяют объяснить результаты клинических исследований об эффективности применения трансфер фактора при бактериальных инфекциях, в частности - хронических поражениях верхних дыхательных путей [8] и персистирующем пиелонефрите [78].

За счет реципрокного подавления иммунных реакций, опосредованной Т-хелперами 2 типа, трансфер фактор может приводить к ослаблению атопических аллергических реакций и некоторых Т1п2-индуцированных аутоиммунных процессов [31]. При этом трансфер фактор воспроизводит естественный механизм поддержания толерантности к собственным или неопасным чужеродным антигенам, именуемый иммунным отклонением. Эффективность трансфер фактора при некоторых формах Th1- индуцированного аутоиммунитета объясняется его способностью активировать CD4+CD25+ регуляторные Т-лимфоциты, которые являются важными компонентами механизмов достижения периферической иммунной толерантности путем продукции противовоспалительных цитокинов интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста бета, хотя этот эффект поддерживается не всеми исследователями [77].

Трансфер фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови может оказывать как про-, так и противовоспалительные воздействия в зависимости от дозы, режима его применения и текущего состояния организма пациента. Провоспалительные эффекты могут быть полезны при противомикробном и антиопухолевом иммунитете, тогда как анти - воспалительное воздействие может помочь в подавлении аллергических и аутоиммунных реакций. Известно, что трансфер фактор может угнетать продукцию провоспалительного агента С-реактивного белка и снижать общее количество нейтрофилов в крови у пациентов с тяжелым сепсисом [11] и повышать локальную продукцию антивоспалительного цитокина трансформирующего фактора роста бета при осложненном папилломавирусном поражении шейки матки [4]. В то же время, этот биологический агент усиливает продукцию некоторых провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкины-2 [57], и -6 [35], что потенцирует воспаление, антимикробный и противоопухолевый клеточный иммунный ответ у иммуноском - прометированных пациентов со сниженной иммунореактивностью.

Иммуновоспалительные синдромы. Выраженные противовоспалительные, антимикробные и иммуномодулирующие свойства трансфер фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови объясняют положительные результаты испытаний этого биологического агента при некоторых тяжелых имму - новоспалительных поражениях у людей, включая сепсис, саркоидоз и рефрактерный афтозный стоматит.

По данным ретроспективного анализа Castrejon Vazquez M.I. с соавт. с участием 123 пациентов трансфер фактор эффективен при сепсисе у детей. Под влиянием иммунотерапии удалось достичь снижения сывороточной концентрации С-реактивного белка, увеличения ранее сниженного общего количества лимфоцитов и снижения количества нейтрофилов в крови уже через 72 часа после ее начала. Параллельно отмечалось увеличение выживаемости пациентов с сепсисом в группе трансфер фактора при неизменном сроке пребывания в стационаре по сравнению с группой контроля (рис. 3, 4, 5) [11].

Рис. 3. Снижение сывороточной концентрации С-реактивного белка у детей с сепсисом, пребывающих в отделении интенсивной терапии, уже через 72 часа после применения трансфер фактора на основе экстракта диализата лейкоцитов крови (n=123) (по Castrejon Vazquez M.I. с соавт.)



Рис. 4. Повышение общего количества лейкоцитов и снижение общего количества нейтрофилов в крови детей с сепсисом, пребывающих в отделении интенсивной терапии, уже через 72 часа после применения трансфер фактора на основе экстракта диализата лейкоцитов крови (n=123) (по Castrejon Vazquez M.I. с соавт.)

Рис. 5. Увеличение выживаемости при неизменном сроке пребывания в стационаре детей с сепсисом, находящихся в отделении интенсивной терапии, на фоне применения трансфер фактора на основе экстракта диализата лейкоцитов крови (n=123) (по Castrejon Vazquez M.I. с соавт.)

Vezendi S., Schroder I. в клиническом исследовании с участием 59 пациентов установили способность трансфер фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови уменьшать проявления легочного саркоидоза у людей, улучшая функцию внешнего дыхания [73].

Также продемонстрирована очевидная польза от применения трансфер фактора при упорно персистирующем афтозном стоматите, резистентном к стандартным терапевтическим подходам, состоящая в более быстром заживлении эрозий на слизистой оболочке ротовой полости и уменьшении частоты рецидивов заболевания [60].

Инфекционные болезни. Противоинфекци - онный эффект трансфер фактора связан как с прямыми противомикробными воздействиями некоторых иммунных факторов, содержащихся в его составе, так и с непрямым иммуномодулирующим влиянием, которое ассоциированно с усилением иммунорезистентности организма-хозяина. Согласно результатам клинических исследований, трансфер фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови более эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными патогенами, чем при поражениях, индуцированных экстрацеллюлярными агентами, учитывая преимущественное воздействие этого препарата на клеточный иммунитет, являющийся ведущим в иммунном ответе против внутриклеточных микроорганизмов. Кроме того, этот биологический агент более целесообразно назначать при оппортунистических инфекциях, чем при классических инфекционных заболеваниях, так как в первом случае краеугольным камнем являются иммуномодулирующие свойства трансфер фактора, позволяющие компенсировать причинную иммунную дисфункцию.

Ayala M.C. с соавт. недавно опубликовали ретроспективный 150 анализ клинических случаев применения препаратов трансфер факторов на основе иммунного диализата лейкоцитов крови человеческого или коровьего происхождения за 15-летний период у детей с клеточными иммунодефицитами и связанными с этим тяжелыми, угрожающими жизни инфекциями. Отмечались поражения верхних дыхательных путей (71%), нижних отделов респираторного тракта (43%), дигестивной системы (15%), мочевыделительных органов (15%), нервной системы (4%) и кокцидиоидомикоз (3%). За счет проведенной иммунотерапии достигнуто увеличение ранее сниженного количества Т-лимфоцитов в крови, усиление реакции миграции лимфоцитов в ответ на PPD и варидазу (> 20%), потенциация интрадермальной инфильтрации лимфоцитами в ответ на локальное введение микробных антигенов (p <0,001). Количество рецидивов тяжелых инфекций резко сократилось до 4% случаев, что указывало на компенсацию состояния почти у всех иммуноскомпрометированных пациентов, получивших трансфер фактор [6].

На данный момент трансфер-фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови продемонстрировал клиническую эффективность при часто рецидивирующем лабиальном и генитальном герпесе [18, 55], кератите, вызванном вирусом простого герпеса 1 типа [43, 54], персистирующей лимфаденопатии герпетической этиологии [57], опоясывающем герпесе [16], цитомегалии [50], инфекции, индуцированной вирусом герпеса 6 типа [3], папилломавирусной инфекции [9], туберкулёзе [63, 79], токсоплазмозе (рис. 6) [27], кокцидио- идомикозе [32], кандидозе [61], бластомикозе (рис. 7) [22], лейшманиозе [15, 62], лепре [10], осложненной кори [21], а также - фарингитах, синуситах и среднем отите, вызванных условно-патогенными бактериями [8]. Имеются данные о пользе от применения трансфер фактора при ВИЧ-инфекции в комплексной терапии с антиретровирусными препаратами [57]. Есть указания, что трансфер фактор может способствовать снижению интенсивности боли при постгерпетической невралгии и обеспечивать профилактику осложнений при вакцинации против ветряной оспы [41].



Рис. 6. Г истологическая картина стенки тонкой кишки у здоровых особей, инфицированных токсоплазмозом, при применении трансфер фактора и при токсоплазменной инфекции во время лечения трансфер фактором (по Fuentes-Castro B.E. с соавт.)

Рис. 7. Увеличение общего количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, сывороточных концентраций белка (темная линия) и альбумина (светлая линия) при бластомикозе, резистентном к амфотерицину В, после добавления трансфер фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови (по FitzSimons R.B. с соавт.)

Acosta-Rios M.P. с соавт. в плацебо контролируемом клиническом исследовании с участием 48 пациентов продемонстрировали эффективность применения трансфер фактора в 89% случаев у пациентов с хроническим цервицитом или внутриэпителиальной цервикальной неоплазией 1 степени, вызванных папилломавирусами (рис. 8). Анализ полученных при биопсии гистологических образцов до и после лечения продемонстрировал уменьшение лейкоцитарной инфильтрации очагов поражения и признаки разрешения патологического процесса (рис. 9). Иммуногистохимический анализ полученного биоматериала показал повышение локального содержания антивоспалительного цитокина трансформирующего фактора роста бета и параллельное снижение количества провоспалительных агентов IFN-, PCNA и IL-32 в зонах вирусного поражения (рис. 10) [4].

Pizza G. c соавт. в небольшом клиническом исследовании с участием 44 пациентов показали способность 6-месячного курса иммунотерапии специфическим трансфер фактором, примененным по схеме - на протяжении первых двух недель в/м дважды в неделю, а затем по одной инъекции еженедельно, резко снижать количество обострений лабиального и генитального герпеса, вызванных вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, у людей [55]. В другом пилотном клиническом исследовании Pizza G. с соавт. продемонстрировали снижение индекса обострений с уровня 20,1 до 0,51 у пациентов с часто рецидивирующим герпетическим кератитом с дальнейшим рецидивированием патологического процесса лишь у 6 из 33 участников [54]. Estrada-Parra S. в двойном слепом плацебо контролируемом клиническом исследовании с участием 28 пациентов показали клинические и иммунологические преимущества при назначении трансфер фактора.



Рис. 8. Динамика кольпоскопической картины до (справа) и после (слева) лечения трансфер-фактором на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови резистентного хронического цервицита, вызванного реактивированной папилломавирусной инфекцией (по Acosta-Rios M.P. с соавт.)

Рис. 9. Динамика лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки шейки матки по данным гистологического анализа у пациентов с цервицитом, вызванным папилломавирусной инфекций, во время терапии трансфер-фактором (по Acosta-Rios M.P. с соавт.)

Рис. 10. Динамика локального содержания трансформирующего фактора роста бета, гамма-интерферона и интерлейкина 32 в слизистой оболочке шейки матки у пациентов с цервицитом, вызванным папилломавирусной инфекцией, во время терапии трансфер фактором (по Acosta-Rios M.P. с соавт.)

В другом клиническом исследовании Morfin - Maciel B.M. с соавт. продемонстрировали устранение папилломавирусных поражений гениталий под влиянием трансфер фактора у пациентов с рецидивирующим папилломатозом с достижением ремиссии болезни, как минимум, на 1 год уже после одного курса иммунотерапии [46]. Borkowsky W. с соавт. сообщили о полном регрессе проявлений ларингеального папилломатоза с распространением на легкие у подростка на фоне иммунотерапии трансфер фактором [9].

Согласно данным Zielinski C.C. с соавт. адъювантная иммунотерапия трансфер фактором курсом на протяжении 2-х последовательных лет помогла устранить фистулирующий супе - ринфицированный туберкулез костей с признаками резистентности к рифампицину, этамбу - толу и изониазиду у 9 из 11 пролеченных пациентов [79]. По сообщению Sharma M.K. с соавт. трансфер фактор помог излечить иммуноском - прометированного ребенка от прогрессирующей генерализованной БЦЖ-инфекции, развившейся после плановой иммунизации живой аттенуированной вакциной от микобактерии туберкулеза [63].

Vandvik B. с соавт. описали клинический случай эффективного применения трансфер фактора при подостром коревом склерозирующем панэнцефалите [71], в то время как Lankford J. с соавт. показали, что трансфер фактор способен осуществлять профилактику осложнений при иммунизации живой вакциной против ветряной оспы [41].

Zhang J. продемонстрировал, что добавление трансфер фактора к стандартной терапии антибиотиками улучшает исходы при тяжелом пиелонефрите, и клинический эффект иммунотерапии ассоциирован с повышением количества Т-хелперов в крови [78].

Kaminkova J., Lange C.F. достигли полной ремиссии болезни у трети пациентов с рецидивирующим средним отитом бактериальной этиологии уже после первого курса иммунотерапии трансфер фактором [36].

Ashorn R. выявил клиническую эффективность иммунотерапии трансфер фактором при acne vulgaris, состоящую в значительном очищении пораженных кожных покровов от гнойничковой сыпи [5].

Иммунодефицитные заболевания. Трансфер-фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови успешно прошел клинические исследования при некоторых первичных и вторичных иммунодефицитах человека, преимущественно - с нарушениями в клеточном звене иммунитета, учитывая профиль иммуномодулирующего и иммунозаме - стительного эффектов этого препарата [45, 54]. Если говорить о первичных иммунодефицитах, то этот иммунобиологический агент продемонстрировал эффективность при синдроме Вискотта-Олдрича, наследственном кожнослизистом кандидозе, гипер-1дЕ-синдроме, синдроме Чеддиака-Хигаши, некоторых первичных дисиммуноглобулинемиях, избирательном дефиците естественных киллеров, изолированном дефиците CD8+ Т-лимфоцитов и epidermodysplasia verruciformis.

Так, Ramirez-Ramirez D. с соавт. продемонстрировали, что трансфер-фактор приводит к мобилизации стволовых CD34+ клеток из костного мозга, что обеспечивает восстановление клеточного иммунитета. Помимо этого, отмечается увеличение количества CD56+CD16+CD11c+ естественных киллеров в крови и повышение продукции ними гам - ма-интерферона, усиление опосредованной ними противоопухолевой цитотоксичности и способности стимулировать созревание - T - лимфоцитов слизистых оболочек. Также было установлено, что частично эти эффекты являются непрямыми и осуществляются за счет влияния на Toll-like рецепторы, а частично, по-видимому, - за счет прямого влияния на естественные киллеры цитокинов Thl-профиля, содержащихся в препаратах [58].

Wang J.F. с соавт. продемонстрировали способность трансфер фактора воспроизводить клеточный ответ донора, опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами, в организме реципиента. Это подтверждалось появлением положительного результата кожной пробы на замедленную гиперчувствительность к антигену у ранее несенсибилизированного реципиента после введения ему трансфер-фактора, полученного из крови иммунизированного донора. Этот эффект переноса объяснили наличием бета-цепей антиген-распознающих рецепторов Т-лимфоцитов в препарате. Полученные результаты позволяют считать, что трансфер фактор может быть полезен при избирательном дефиците CD8+ Т-лимфоцитов [76].

Результаты более 20 контролируемых исследований показывают эффективность применения трансфер фактора при наследственном кожно-слизистом кандидозе у людей. Терапевтический эффект объясняют способностью этого биологического агента восстанавливать пораженное клеточное звено иммунитета, важное в контроле над кандидами. Ранее анергичные пациенты развивают положительные результаты реакции кожной замедленной гиперчувствительности с кандидозными диагностикумами, что указывает на восстановление ранее нарушенного специфического антикандидозного иммунного ответа под влиянием трансфер - фактора. В данном обзоре приводим ссылки на некоторые наиболее значимые клинические испытания при указанном первичном иммунодефиците [61,69, 70].

Результаты ряда контролируемых клинических исследований демонстрируют пользу от применения трансфер фактора при синдроме Вискотта-Олдрича, клинический фенотип которого включает триаду синдромов: тромбоци - топению / тромбоцитопатию, экзему, комбинированный иммунодефицит [42]. Установлено, что терапия трансфер фактором способствует сокращению количества инфекционных эпизодов при синдроме Вискотта-Олдрича благодаря восстановлению ранее нарушенного клеточного иммунитета. Также имеет место подавление проявлений экземы и уменьшение выраженности спленомегалии [66]. Такие пациенты восстанавливают способность развивать реакции замедленной кожной гиперчувствительности к антигенам, а их пораженные лейкоциты начинают вырабатывать достоверно большее количество миграцию ингибирующего фактора при антигенной стимуляции, чем до момента иммунотерапии [47]. Тем не менее, Ballow M. с соавт. сообщают о развитии аутоиммунной гемолитической анемии во время лечения трансфер фактором пациента с синдромом Вискот - та-Олдрича, что указывает на необходимость углубленного анализа иммунного статуса при назначении этого иммунотерапевтического агента у пациентов с первичными иммунодефицитами [7].

Vasily D.B. описали несколько случаев успешного применения трансфер фактора при epidermodysplasia verruciformis [72]. Kesarwala Н.H. с соавт. сообщили об эффективности трансфер фактора у двух детей с гипер-IgE - синдромом [37]. Khan A. с соавт. установили пользу от применения трансфер фактора при синдроме Чеддиака-Хигаши [38]. Chng H.H. при помощи трансфер фактора устранили проявления криптоспоридиоза у 31-летнего пациента с первичной дисиммуноглобулинемией [12].

Впервые пользу от применения трансфер фактора при тяжелых комбинированных иммунодефицитах у детей продемонстрировали Strauss R.G., Hake D.A. в 1975 году [67]. Тем не менее, Gelfand E.W. с соавт. описали лимфопролиферацию и поликлональную гаммапатию после применения трансфер фактора при тяжелом комбинированном иммунодефиците [29].

Трансфер фактор прошел ряд контролируемых клинических исследований и при вторичных имммунодефицитах, в том числе - СПИДе ВИЧ-этиологии, иммуносупресии, вызванной цитостатиками, лучевой терапией и хирургическими операциями. Так, Garritano C.R.O. с соавт. в клиническом исследовании с участием 60 онкологических пациентов, получающих комбинированное лечение, включающее хирургическую операцию, цитостатическую химиотерапию и облучение, показали, что ежедневное сублингвальное применение трансфер-фактора в дозе 0,5 мг в сутки на протяжении 12 месяцев подряд привело к достоверному повышению общего количества лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов и CD4+ Т-хелперов в крови. Побочных реакций зарегистрировано не было (рис. 11) [28].

Имеются данные о способности трансфер фактора компенсировать вторичный иммунодефицит, связанный с обширными хирургическими вмешательствами, у неонкологических пациентов, - так называемую посттравматическую иммуносупрессию [56, 75].

Рис. 11. Динамика количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и Т-хелперов у онкологических пациентов с вторичной иммуносупрессией, прошедших курс иммунотерапии трансфер фактором (по Garritano C.R.O. с соавт.)



Аллергические и аутоиммунные синдромы. Девиация иммунного ответа в сторону иммунных реакций, опосредованных Т-хелперами 1 типа, является основой иммуномодулирующего действия трансфер-фактора при иммунозависимой патологии, связанной с активацией Т-хелперов 2 типа.

Espinosa Padilla S.E. с соавт. в недавнем плацебо контролируемом клиническом исследовании показали пользу от добавления трансфер-фактора к стандартной терапии глюкокортикостероидами у пациентов с умеренной персистирующей бронхиальной астмой. Помимо клинического улучшения в результате проведения иммунотерапии удалось снизить дозу стероидов без ухудшения спирографических показателей функции внешнего дыхания [17]. Тем не менее, результаты более раннего плацебо контролируемого исследования не продемонстрировали пользы от добавления трансфер фактора к стандартной терапии при тяжелой бронхиальой астме, ассоциированной с клеточным иммунодефицитом [68].

В другом клиническом исследовании с участием 121 пациента исследуемой и 88 лиц контрольной группы Flores Sandoval G. с со - авт. продемонстрировали пользу от назначения трансфер фактора при умеренном и тяжелом атопическом дерматите. Было достигнуто уменьшение выраженности симптомов болезни согласно индексу SCORAD, снижение сывороточной концентрации IgE и выраженности эозинофилии в крови [21]. Orozco T.T. с соавт. также показали снижение сывороточной концентрации IgE и выраженности эозинофилии у пациентов с умеренным атопическим дерматитом вследствие иммунотерапии трансфер фактором [51]. В сравнительном клиническом исследовании Sosa M. с соавт. трансфер-фактор показал одинаковое с талидомидом свойство снижать выраженность клинических симптомов тяжелого атопического дерматита с лучшим профилем безопасности терапии, чем у цитостатика [65]. В другом сравнительном исследовании Cordero Miranda M.A. с соавт. показали, что трансфер фактор обеспечивает клиникоиммунологический ответ, сравнимый с таковым у циклоспорина А в дозе 4 мг/кг/сутки, при тяжелом атопическом дерматите у людей [13].

Jautova J. с соавт. в небольшом контролируемом клиническом исследовании установили, что иммунотерапия трансфер фактором приводит к уменьшению проявлений аутоиммунной алопеции, что сопровождается восстановлением клеточного звена иммунитета и снижением ранее повышенной сывороточной концентрации IgM [34].

Franzoni E. с соавт. сообщили о нескольких случаях успешного применения трансфер фактора при резистентных формах болезни Бехчета c общирными кожно-слизистыми поражениями [24].

Georgescu C. в небольшом контролируемом клиническом исследовании с участием 50 пациентов продемонстрировал эффективность трансфер фактора при ревматоидном артрите у людей. Препарат применяли на протяжении 6 месяцев подряд в режиме еженедельных подкожных инъекций [30].

Lamoureux G. с соавт. в небольшом клиническом исследовании показали способность трансфер фактора снижать темп нарастания ликворной концентрации молекул IgG сразу после завершения курса иммунотерапии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, что могло указывать на ослабление аутоиммунной реакции, лежащей в основе болезни (рис. 12) [40].

Тем не менее, Foschi F.G. с соавт. сообщили об обострении рассеянного склероза при применении трансфер фактора, что указывает на необходимость тщательного анализа иммунологических данных до и во время указанной иммунотерапии, учитывая многовекторность иммуномодулирующих воздействий последней [24].

Рис. 12. Постепенное уменьшение темпа нарастания ликворной концентрации молекул IgG сразу после завершения курса иммунотерапии трансфер фактором на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (по Lamoureux G. с соавт.)

Неврологические болезни. Результаты ряда клинических исследований указывают на пользу от применения трансфер фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови при некоторых неврологических заболеваниях с предположительно иммунозависимым механизмом развития.

Так, Simko M. с соавт. сообщают о достижении существенного улучшения со стороны эпилептического синдрома со снижением частоты приступов и достижением положительной динамики ЭЭГ-картины при добавлении трансфер фактора к карбамазепину и примидону у 8 из 10 пациентов [64].

Fudenberg H.H. заявил об улучшении клинического состояния, согласно шкалы SSSA у 21 из 22 детей с расстройствами спектра аутизма после курса иммунотерапии трансфер фактором [26].

Результаты нескольких клинических исследований показывают способность трансфер фактора снижать вирусную активность и уменьшать связанное с ней ощущение слабости у пациентов с синдромом хронической усталости, ассоциированном с цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр [14, 33] и вирусом герпеса 6 типа человека [3].

Nevsimal O. с соавт. добились замедления прогрессирования бокового амиотрофического склероза у 9 из 17 наблюдаемых пациентов, получивших иммунотерапию при помощи трансфер фактора [49].

Онкологический синдром. Эффективность трансфер фактора на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови при онкологических поражениях связывают с активацией клеточного противоопухолевого цитотоксического иммунного ответа, также - с подавлением вирусных онкогенов, что важно в случае вирус-индуцированных неоплазий [48]. На данный момент опубликованы данные нескольких небольших контролируемых клинических испытаний, которые указывают на пользу от добавления трансфер фактора к цитостатическим химиопрепаратам и / или лучевой терапии при некоторых злокачественных новообразованиях, включая гормон-нечувствительный метастатический рак простаты [53], немелкоклеточный рак легких [52], EBV-индуцированные назофарингеальную карциному и лимфому Беркитта [47]. Также показано, что иммунотерапия трансфер фактором может улучшать переносимость и эффективность противоопухолевой цитостатической химиотерапии и уменьшать проявления вторичного иммунодефицита, индуцированного неоплазией и противоопухолевыми препаратами, например, компенсировать миелосупрессию у пациентов с острыми лейкемиями [20].

Выводы. Трансфер фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови - высокоактивный многокомпонентный иммунобиологический агент естественного происхождения, содержащий более 200 низкомолекулярных пептидов, которые являются составляющими иммунной системы организма человека, преимущественно - продуктами синтетической деятельности CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. Этот биологический препарат обладает иммунозаместительными, иммунизирующими и иммуномодулирующими свойствами. Иммуномодуляция, достигаемая при использовании трансфер фактора, состоит в реализации основного и второстепенного биологических эффектов, которые являются базисом известной терапевтической эффективности препарата. Основной иммуномодулирующий эффект связан с усилением функционирования Т-хелперов 1 типа путем стимуляции продукции цитокинов интерлейкина-2 и гамма-интерферона, что приводит к потенциации клеточных иммунных реакций. Этим иммуномодулирующим воздействием можно объяснить эффективность трансфер фактора при некоторых клеточных и комбинированных первичных и вторичных иммунодефицитах, хронических инфекциях, вызванных интрацеллюлярными микроогранизмами, и злокачественных новообразованиях. Реципрокное снижение функциональной активности Т-хелперов 2 типа приводит к ослаблению атопических аллергических реакций и некоторых видов аутоиммунитета, что объясняет успехи трансфер фактора в аллергологии и ревматологии. Второстепенный иммуномодулирующий эффект препарата связан с усилением работы Т-хелперов 17 типа и связанной с этим потенциацией нейтрофильного воспаления, что важно при лечении бактериальных инфекций, вызванных внеклеточными возбудителями, при которых именно нейтрофилам принадлежит ведущая роль в обеспечении иммунорезистентности организма-хозяина. На данный момент трансфер фактор на основе иммунного экстракта диализата лейкоцитов крови имеет более, чем 50-летний опыт использования в медицинской практике, входит в международные протоколы лечения семейного кожно-слизистого кандидоза и располагает, как минимум, 30 дополнительными показаниями к клиническому применению с разной степенью доказательности в различных сферах медицины.



Список литературы

1. Мальцев Д.В. Показания к применению трансфер факторов в клинической практике // Імунологія та алергологія: наука і практика. - 2019. - №2. - С. 4-20.

2. Мальцев Д.В. Клиническое применение трансфер факторов на основе экстракта молозива // Імунологія та алергологія: наука і практика. - 2019. - №3. - С. 9-23.

3. Ablashi D.V., Levine P.H., De Vinci C. et al. Use of anti HHV-6 transfer factor for the treatment of two patients with chronic fatigue syndrome (CFS). Two case reports // Biotherapy. - 1996. - Vol. 9 (1-3). - P. 81-86.

4. Acosta-Rios M.P., Sauer-Ram rez E., Castro - Munoz L.J. et al. Effect of Dialyzable Leukocyte Extract on chronic cervicitis in patients with HPV infection // J. Med. Life. - 2017. - Vol. 10 (4). - P. 237-243.

5. Ashorn R., Uotila A., Kuokkanen K. et al. Cellular immunity in acne vulgaris during transfer factor treatment // Ann. Clin. Res. - 1985. - Vol. 17 (4). - P. 152-155.

6. Ayala M.C., Gonz lez N.M., Palacios G. et al. Dialyzed leukocyte extracts for the treatment of recurrent and severe infections in pediatric patients with cellular immunodeficiency: 15 years of experience // Rev. Alerg. Mex. - 2019. - Vol. 66 (1). - P. 27-37.

7. Ballow M., Dupont B., Good R.A. Autoimmune hemolytic anemia in Wiskott-Aldrich syndrome during treatment with transfer factor // J. Pediatr. - 1973. - Vol. 83 (5). - P. 772-780.

8. Berron-Perez R., Chavez-Sanchez R., Estrada-Garcia I. et al. Indications, usage, and dosage of the transfer factor // Rev. Alerg. Mex. - 2007. - Vol. 54 (4). - P. 134-139.

9. Borkowsky W., Martin D., Lawrence H.S. Juvenile laryngeal papillomatosis with pulmonary spread. Regression following transfer factor therapy // Am. J. Dis. Child. - 1984. - Vol. 138 (7). - P. 667-669.

10. Bullock W.E., Fields J.P., Brandriss M.W. An evaluation of transfer factor as immunotherapy for patients with lepromatous leprosy // N. Engl. J. Med. - 1972. - Vol. 287 (21) - P. 1053-1059.

11. Castrejon Vazquez M.I., Resendiz-Albor A.A., Ynga-Durand M.A. et al. Dialyzable Leukocyte Extract (Transferon™) Administration in Sepsis: Experience from a Single Referral Pediatric Intensive Care Unit // Biomed. Res. Int. - 2019. - Vol. 2019. - P. 8980506.

12. Chng H.H., Shaw D., Klesius P., Saxon A. Inability of oral bovine transfer factor to eradicate cryptosporidial infection in a patient with congenital dysgammaglobulinemia // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1989. - Vol. 50 (3). - P. 402-406.

13. Cordero Miranda M.A., Flores Sandoval G., Orea Solano M. Safety and efficacy of treatment for severe atopic dermatitis with cyclosporin A and transfer factor // Rev. Alerg. Mex.

14. 1999. - Vol. 46 (2). - P. 49-57.

15. De Vinci C., Levine P.H., Pizza G. et al. Lessons from a pilot study of transfer factor in chronic fatigue syndrome // Biotherapy. - 1996. - Vol. 9 (1-3). - P. 87-90.

16. Delgado O., Romano E.L., Belfort E. et al. Dialyzable leukocyte extract therapy in immunodepressed patients with cutaneous leishmaniasis // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1981. - Vol. 19 (3). - P. 351-359.

17. Drew W.L., Blume M.R., Miner R. et al. Letter: Herpes zoster: transfer factor therapy // Ann. Intern. Med. - 1973. - Vol. 79 (5). - P. 747748.

18. Espinosa Padilla S.E., Orozco S., Plaza A. et al. Effect of transfer factor on treatment with glucocorticoids in a group of pediatric patients with persistent moderate allergic asthma // Rev. Alerg. Mex. - 2009. - Vol. 56 (3). P. 67-71.

19. Estrada-Parra S., Ch vez-S nchez R., Ondarza-Aguilera R. et al. Immunotherapy with transfer factor of recurrent herpes simplex type I // Arch. Med. Res. - 1995. - Spec No. - S. 87-92.

20. Estrada-Parra S., Nagaya A., Serrano. et al. Comparative study of transfer factor and acyclovir in the treatment of herpes zoster // Int.

21. Immunopharmacol. - 1998. - Vol. 20 (10). P. 521-535.

22. Fern ndez O., D az N., Morales E. et al. Effect of transfer factor on myelosuppression and related morbidity induced by chemotherapy in acute leukaemias // Br. J. Haematol. - 1993. Vol. 84 (3). - P. 423-437.

23. Ferrer-Argote V.E., Romero-Cabello R., Hern ndez-Mendoza L. et al. Successful treatment of severe complicated measles with non-specific transfer factor // In Vivo. - 1994. Vol. 8 (4). - P. 555-557.

24. FitzSimons R.B., Ferguson A.C. Cellular immunity and nutrition in refractory disseminated blastomycosis // Can Med Assoc J. - 1978. Vol. 119 (4). - P. 343-346.

25. Flores Sandoval G., G mez Vera J., Orea Solano M. et al. Transfer factor as specific immunomodulator in the treatment of moderate - severe atopic dematitis // Rev. Alerg. Mex. - 2005. - Vol. 52 (6). - P. 215-220.

26. Foschi F.G., Marsigli L., Bernardi M. et al. Acute multifocal cerebral white matter lesions during transfer factor therapy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2000. - Vol. 68 (1). - P. 114-115.

27. Franzoni E., Masi M., Conte R. et al. Beh et syndrome: report of two early-onset cases treated with transfer factor // Ital. J. Neurol. Sci. - 1984. - Vol. 5 (1). - P. 93-96.

28. Fudenberg H.H. Dialysable lymphocyte extract (DLyE) in infantile onset autism: a pilot study // Biotherapy. - 1996. - Vol. 9 (1-3). - P. 143-147.

29. Fuentes-Castro B.E., Reyes-Garcia J.G., Valenzuela-Vargas M.T. et al. Histopathology of murine toxoplasmosis under treatment with dialyzable leukocyte extract // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2017. - Vol. 112 (11). - P. 741-747.

30. Garritano C.R.O., Nubil F.D., Couto R.M. et al. Use of transfer factor in immunosuppressed surgical patients // Rev. Col. Bras. Cir. - 2017.

31. Vol. 44 (5). - P. 452-456.

32. Gelfand E.W., Baumal R., Huber J. et al. Polyclonal gammopathy and lymphoproliferation after transfer factor in severe combined immunodeficiency disease // N. Engl. J. Med.

33. 1973. - Vol. 289 (26). - P. 1385-1389.

34. Georgescu C. Effect of long-term therapy with transfer factor in rheumatoid arthritis // Medrc; Interne. - 1985. - Vol. 23 (2). - P. 135-140.

35. Gomez Vera J., Chavez Sanchez R. et al. Transfer factor and allergy // Rev. Alerg. Mex. - 2010. - Vol. 57 (6). - P. 208-214.

36. Graybill J.R., Silva J. Jr., Alford R.H., Thor D.E. Immunologic and clinical improvement of progressive coccidioidomycosis following administration of transfer factor // Cell. Immunol. - 1973. - Vol. 8 (1). - P.120-135.

37. Hana I., Vrubel J., Pekarek J., Cech K. The influence of age on transfer factor treatment of cellular immunodeficiency, chronic fatigue syndrome and/or chronic viral infections // Biotherapy. - 1996. - Vol. 9 (1-3). - P. 91-95.

38. Jautova J., Jarcuskova D., Dubivska M., Ficova M. Immunostimulation therapy in patients with alopecia areata // Bratis. Lek. Listy. - 1995. - Vol. 96 (3). - P. 160-164.

39. Jim nez-Uribe A.P., Valencia-Mart nez H., Carballo-Uicab G. et al. CD80 Expression Correlates with IL-6 Production in THP-1-Like Macrophages Costimulated with LPS and Dialyzable Leukocyte Extract (Transferon®) // J. Immunol. Res. - 2019. - Vol. 2019. - P. 2198508.

40. Kaminkova J., Lange C.F. Transfer factor and repeated otitis media // Cell. Immunol. - 1984.

41. Vol. 89 (1). - P. 259-264.

42. Kesarwala H.H., Prasad R.V., Szep R. et al. Transfer factor therapy in hyperimmunoglobu - linaemia E syndrome // Clin. Exp. Immunol. - 1979. - Vol. 36 (3). - P. 465-472.

43. Khan A., Hill J.M., Loeb E., MacLellan A., Hill N.O. Management of Chediak-Higashi syndrome with transfer factor // Am J. Dis. Child.

44. 1973. - Vol. 126 (6). - P. 797-799.

45. Kirkpatrick C.H., Rich R.R., Smith T.K. Effect of transfer factor on lymphocyte function in anergic patients // J. Clin. Invest. - 1972. - Vol. 51 (11). - P. 2948-2958.

46. Lamoureux G., Cosgrove J., Duquette P. et al. A clinical and immunological study of the effects of transfer factor on multiple sclerosis patients // Clin. Exp. Immunol. - 1981. - Vol. 43 (3). - P. 557-564.

47. Lankford J., Humphrey G.B., Grooms A.M. et al. Role of transfer factor in treating complications of smallpox vaccination // J. Okla. State Med. Assoc. - 1973. - Vol. 66 (1). - P. 7-8.

48. Levin A.S., Spitler L.E., Stites D.P., Fudenberg H.H. Wiskott-Aldrich syndrome, a genetically determined cellular immunologic deficiency: clinical and laboratory responses to therapy with transfer factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1970. - Vol. 67 (2). - P. 821-828.

49. Meduri R., Campos E., Scorolli L. et al. Efficacy of transfer factor in treating patients with recurrent ocular herpes infections // Biotherapy.

50. 1996. - Vol. 9 (1-3). - P. 61-66.

51. Mellado-Sanchez G., Lazaro-Rodriguez J.J., Avila S. et al. Development of Functional Antibodies Directed to Human Dialyzable Leukocyte Extract (Transferon®) // J. Immunol. Res. - 2019. - Vol. 2019. - P. 2754920.

52. Misarova Z., Kynclova S., Novakova J. et al. Transfer factor in the treatment of children with disorders of cellular immunity // Cesk. Pediatr. - 1985. - Vol. 40 (6). - P. 346-349.

53. Morfin-Maciel B.M., Sotelo-Ortiz J.M. Transfer factor effectiveness patients with persistent genital human papillomavirus infection // Rev. Alerg. Mex. - 2012. - Vol. 59 (3). - P. 97-106. Neequaye J., Viza D., Pizza G. Specific transfer factor with activity against Epstein-Barr virus reduces late relapse in endemic Burkitt's lymphoma // Anticancer Res. - 1990. - Vol.10 (5A). - P. 1183-1187.

...