Основы механизма развития противоопухолевого иммунитета при in situ вакцинации

Третий принципиальный момент в развитии иммунитета в структуре терапии работы (Sagiv-Barfi et al., 2018) - необходимость участия в «завязке» и продолжении иммунных реакций Fc-фрагмента антител.

В работе не приводятся данные об экспрессии OX40 рецептора на других типах клеток и в особенности на клетках, от активности которых зависит появление первой волны раковых антигенов, что служит первоосновой адаптивного иммунитета. В этой связи мы провели анализ возможности активации и проявления литических свойств по отношению к клеткам опухоли у иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль, не описанных в цитируемой работе, на поверхности которых, согласно литературным данным, присутствуют рецепторы OX40. Мы предполагаем, что при проведенной терапии могли возникнуть не описанные в работе взаимодействия, связанные с введением антител к OX40 в очаг опухоли, которые послужили дополнительным или равнозначным стимулом(ами) для развития противоопухолевого иммунитета в результате специфического лигирования.

CpG. Вектор активации. Краткий анализ последствий

При инъекции фактора CpG происходит активация АПК и в первую очередь ДК. CpG (Krieg, 2003), а также TNF-a (Brunner et al., 2000), препарат «Панаген» (геномная фрагментированная ДНК человека) (Alyamkina et al., 2010, 2012), липополисахарид (Leifer, Medvedev, 2016) активируют ДК, используя различные механизмы активации. CpG при взаимодействии с TLR9 ДК индуцирует активацию их антигенпрезентирующих свойств. После взаимодействия ДК с указанным фактором происходит быстрое увеличение синтеза многочисленных молекул, участвующих в развитии и поддержании иммунного ответа, таких как MHCII, MHCI, CD80, CD86, CD137L, OX40L, CD1d, TNF-a, IFN-a/p, IL-12, IL-18. Появление этих факторов на мембране ДК и/или секреция синтезирующихся цитокинов приводят к расширению спектра участников, распространяющих первичный сигнал, активирующий иммунный ответ (Redmond, Weinberg, 2007; Croft, 2010; Metelitsa, 2011). Возникает сообщество активированных иммунных клеток, экспрессирующих палитру специфических молекул, способствующих индукции другого вектора иммунного ответа, связанного с инъекциями антител к рецептору OX40.

Можно привести несколько примеров передачи первичного активирующего сигнала, полученного ДК, другим типам иммунных клеток. Так, активация ДК CpG стимулирует синтез MHCII, что сопровождается повышением эффективности захвата антигена, его процессинга и презентации Т-лимфоцитам. Достаточность TCR-MHCII сигнала активированных ДК стимулирует экспрессию OX40 рецептора на Teff. В то же время экспрессия OX40 на Treg ингибируется, причем пропорция Teff/Treg в сайте обработки меняется в сторону увеличения Teff (Sagiv-Barfi et al., 2018). Такое соотношение клеток и разница в уровне экспрессии ОХ40 являются факторами, от которых зависит индукция системного иммунного ответа (Sagiv-Barfi et al., 2018). По-видимому, именно ДК различной степени зрелости, инфильтрирующие опухоль и составляющие часть популяции MDSC, определяют стимуляцию экспрессии ОХ40 на различных типах клеток в экспериментах, связанных с активацией опухоль-ассоциированных миелоидных клеток. Предполагается, что такая стимуляция определяется секрецией активированными клетками IL-12, TNF-a и IFN-y (Zaini et al., 2007; Jensen et al., 2010; Sagiv-Barfi et al., 2018).

Через синергичное взаимодействие CD80 и CD86 ДК с кофакторной молекулой CD28 на наивных Т-клетках происходит активация последних. Это приводит к увеличению Т-клеточной клональной экспансии, синтезу антиапоптотических молекул (Bcl-xL), продукции ими IL-2.

Взаимодействие других лигандов, экспрессирующихся на ДК, активированных обработкой CpG, с соответствующими кофакторными молекулами, экспрессирующимися на Т-клетках, такими как негативный регулятор активации Т-клеток CTLA-4, несколько членов TNF-a семейства: 4-1BB, CD27, CD40, а также OX40, приводит к оптимизации дифференцировки CD4+ и CD8+ Т-клеток и высокой степени их выживаемости (Redmond, Weinberg, 2007). Так, например, CD137L, член TNF-a семейства белков, экспрессируется активированными АПК. Взаимодействие 1-4ВВ Т-клеток и его естественного лиганда CD137L на ДК является костимуляторным сигналом для полной активации CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов. Показано, что активированные таким образом Т-клетки обладают выраженной противоопухолевой цитотоксичностью (Zhang et al., 2007).

Фактор CD1d экспрессируется на ДК вследствие их CpG/TLR-зависимой активации. CD1d относится к MHC классу I и способен представлять эндогенные и экзогенные гликолипиды. Именно этот лиганд ответствен за один из путей активации NKT. Показано, что комплекс синтетического аналога эндогенных гликолипидов a-галактозилцерамида и CD1d в синергизме с кофакторным взаимодействием OX40L ДК и OX40 рецептора NKT активирует NKT к синтезу и секреции IFN-y (Zaini et al., 2007; Metelitsa, 2011).

Взаимодействие OX40L и OX40 рецептора, экспрессирующихся на различных иммунных клетках, регулирует интегральный иммунный ответ совокупной клеточной системы. Причем каждая из таких лиганд/рецептор пар является частью этой регуляции. Так, например, индукция экспрессии OX40L на ДК и его взаимодействие с OX40 на NKT и CD4+ Т-лимфоцитах - критичные и необходимые факторы для развития противоопухолевого ответа, связанного с активностью этих популяций клеток. Отсутствие OX40L на ДК полностью отменяет противоопухолевое действие CD8+ Т-лимфоцитов, т.е. нарушается антиген-специфический клеточный иммунный ответ. Основным элементом такого нарушения, как следует из результатов экспериментов, выступает нарушение взаимодействия OX40L ДК и OX40 рецептора на CD4+ Т-клетках и взаимодействия OX40L и OX40 рецептора на NKf (Redmond, Weinberg, 2007; Croft, 2010; Jensen et al., 2010; Murphy et al., 2014).

Таким образом, в результате инъекций CpG в начале цепи событий происходит следующее. Антигенпрезентирующие ДК активируются и: 1) становятся готовыми принять раковый антиген; 2) активируют NKT, CD4+ и CD8+ T-лимфоциты; 3) осуществляют прямой лизис раковых клеток; 4) стимулируют или секретируют сами IFN-y, IL-12, TNF-a, IFN-a/p, IL-18 и создают таким образом условия для активации клеток адаптивного иммунитета. Именно ДК - фактор, объединяющий все звенья иммунного ответа.

Антитела к OX40. Вектор активации. Краткий анализ последствий

В анализируемой терапии (Sagiv-Barfi et al., 2018) участвуют антитела к OX40, инъецируемые в избыточном количестве в очаг опухолевого роста. Суть такой массивной атаки избытком антител может состоять в создании «эффекта неизбежности и безоговорочности» взаимодействия с рецепторами на всех типах клеток, игнорируя любые функциональные ограничения такого взаимодействия при естественном ходе волны иммунного ответа.

Антитела представляют собой молекулу с двумя функциональными доменами: анти- ген-связывающий домен и Fc-фрагмент. Оба элемента молекулы антител несут функциональную нагрузку в системе противоопухолевого ответа. Этот факт требует анализа функции обоих участников терапевтического маневра. В анализе будет сделан акцент на клетки, несущие на своей мембране специфические для OX40 антител рецепторы OX40 и Fc-рецепторы.

Рецептор OX40 экспрессируется на цитоплазматической мембране CD4+, CD8+, Treg и лимфоцитах памяти. Формирование комплекса TCR/CD3, костимуляция через CD28, действие IL-2, IL-1, и TNF-a являются факторами активации, стимулирующими экспрессию OX40 на Treg и Teff. То есть в случае рассматриваемой терапии только после первичной активации ДК инъекциями CpG, развитием гуморальной реакции и контакта экспрессирующихся на поверхности ДК кофакторных молекул с их агонистами на Т-клетках возможна последующая полная активация функций Teff. Наивные Т-клетки не экспрессируют рецептор OX40. Только при взаимодействии с лигандом эти клетки активируют свои иммунные свойства. Время активации для Teff, согласно различным источникам, варьирует от 12 ч до 5 сут. Время такой активации для Т-клеток памяти составляет 1-4 ч.

Главным эффектом взаимодействия с лигандом (антителами к OX40 или OX40L, экспрессирующимися на различных иммунных клетках) считается индукция пролиферации Teff, несущих OX40, и длительное сохранение их жизнеспособности и функциональной активности, необходимые для дальнейшей клональной экспансии. При этом, как было сказано выше, экспрессия OX40 на Treg ингибирует их пролиферативную и функциональную активность. Нужно отметить, что формирование и функциональная активность CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов связаны в первую очередь с взаимодействием OX40 на CD8+ T-клетках и OX40L на ДК. Одно из проявлений такого взаимодействия - индукция экспрессии CXCR5 рецептора на CD4+ Т-клетках, определяющая миграцию Т-лимфоцитов в сайт обработки (Redmond, Weinberg, 2007; Croft, 2010; Sagiv-Barfi et al., 2018).

OX40-рецептор экспрессируют активированные инвариантные NKT. Взаимодействие NKT с ДК сопровождается усиленной OX40/OX40L зависимой продукцией IFN-y этими клетками. Продукция IFN-y приводит к активации NK-клеток, CD8+ T-лимфоцитов и макрофагов. При этом ДК также могут секретировать IFN-y при реверсивной активации. Немедленно после первичного активирующего сигнала NKT экспрессируют CD137 кофакторную молекулу, необходимую для полной активации клеток и секреции цитокинов. Контроль продукции IFN-y NKT определяется достаточностью и силой TCR/CD1d сигнала, который, в свою очередь, зависит от эффективности представления гликолипидного эндогенного антигена в комплексе CD1d активированными макрофагами, ДК и B-лимфоцитами.

Макрофаги и MDSC, инфильтрирующие опухоль, участвуют в организации опухоль- ассоциированной стромы на протяжении всех этапов развития опухоли. Опухоль-ассоциированные макрофаги стимулируют рост опухоли за счет секреции различных растворимых факторов: TNF, TGF0, IL-1, MMP-9, VEGF, PDGF. Супрессия иммунных клеток происходит за счет секреции макрофагами IL-10 и синтеза MDSC синтазы оксида азота и аргиназы 1. Продукция и секреция оксида азота ведет к лизису Т-клеток, а аргиназа 1 конвертирует аргинин в путрисцин и L-орнитин, которые являются субстратом для роста раковых клеток и ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов. Взаимодействие активированных NKT и MDSC через CD40 лигирование приводит к редукции синтеза обоих ферментов и одновременному увеличению секреции IL-12, что снижает супрессивное влияние опухоль-ассоциирован- ной стромы на иммунные клетки. Взаимодействие NKT с комплексом CD1d/гликолипид M2 макрофагов и MDSC, инфильтрирующих опухоль, сопровождается лизисом последних, опосредованным прямой цитотоксичностью NKT (Lewis, Pollard, 2006; Medina-Echeverz et al., 2014). И, значит, NKT опосредованно, через уменьшение числа опухоль-ассоцииро- ванных макрофагов и MDSC, могут воздействовать на опухоль, что может представлять еще один механизм противоопухолевой активности NKT (Zaini et al., 2007; Акинфиева и др., 2010; Croft, 2010; Metelitsa, 2011). В дополнение к сказанному известно, что многие опухоли несут на своей поверхности CD1d и могут быть прямой мишенью для цитотоксического действия NKT (Metelitsa, 2011).

OX40-рецептор экспрессируют находящиеся в опухолевом очаге, активированные множеством кофакторов NK-клетки. Также на этих клетках экспрессируется OX40L. Как и в случае с NKT, взаимодействие активированных NK-клеток с ДК через OX40/ OX40L лигирование приводит к усиленной продукции IFN-y натуральными киллерами. При этом описано реверсивное взаимодействие OX40L NK-клетка/OX40 ДК. Антитела к OX40 являются дополнительным фактором активации NK-клеток. Наиболее важные функции активированных NK-клеток - их неспецифическая цитолитическая активность, осуществляемая в отсутствие молекул MHCI на клетках-мишенях независимо от антител и комплемента, и секреция хемокинов и цитокинов, играющих важную роль в регуляции иммунного ответа.

NK-клетки, как и макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки, несут Fc-рецепторы, через которые также происходит активация клетки при связывании с Fc-фрагментами антител. Возможно, что для полной активации цитолитической активности натуральных киллеров необходимо взаимодействие антител к OX40 и с OX40, и с Fc-рецептором одновременно на одной NK-клетке. Участие NK-клеток в лизисе раковых клеток может определяться ADCC-механизмом. Клетки опухоли в результате функционального взаимодействия растущей опухоли и организма покрыты антителами к поверхностным антигенам. Это позволяет NK-клеткам не специфически, через образование комплекса Fc-рецептора NK-клеток с Fc-фрагментом антител, атаковать трансформированные клетки (Croft, 2010; Абакушина и др., 2012; Murphy et al., 2014).

Treg также экспрессируют OX40- рецептор. При этом взаимодействие с лигандом (антителами к OX40) ингибирует супрессивную функцию Treg (Jensen et al., 2010; Weinberg et al., 2011; Murphy et al., 2014; Sagiv- Barfi et al., 2018).

Лигирование OX40 и/или Fc-рецепторов, экспрессирующихся нейтрофилами, с антителами к OX40 способствует повышению выживаемости нейтрофилов, связанной с редукцией экспрессии молекулярных проапоптотических факторов. Этот тип клеток, как и NK-клетки, обладает свойством лизировать клетки, покрытые антителами, через механизм ADCC. Этот факт предполагает возможность участия активированных нейтрофилов в разрушении клеток опухоли (Акинфиева и др., 2010; Brandau, 2013; Murphy et al., 2014).

Таким образом, OX40-антитела продолжают и поддерживают волну активации, на- чатую активированными ДК, и участвуют в запуске процесса киллинга раковых клеток через эффекторы: NK-клетки, NKT, возможно через реполяризованные макрофаги и нейтрофилы и механизмы: ADCC, перфо- рин/гранзим-ассоциированный лизис, лизис вследствие активации апоптоза FasL/Fas или иным, активирующим апоптотические пути взаимодействием.

После инъекций CpG и антител к OX40 совместно с активацией АПК и индукцией начальных этапов иммунного ответа, одним из которых служит появление, поглощение, процессинг и презентация антигена, активируются и праймируются CD8+ T-эффекторы. Специфический антигенный ответ CD8+ T-лимфоциты могут сформировать только после взаимодействия TCR и антигена, представленного MHCII, в синергичном взаимодействии с кофакторными молекулами.

Взаимодействие наивных Т-лимфоцитов с соответствующей по специфичности антигенной детерминантой и костимулятором В7, представленными на поверхности АПК, инициирует полноценный синтез и секрецию IL-2, который аутокринным способом стимулирует наивные Т-клетки к пролиферации и дифференцировке. Завершившие дифференцировку Т-лимфоциты характеризуются усилением экспрессии на своей поверхности молекул LFA-1 и CD2, которые обеспечивают их более эффективное взаимодействие с адгезивными молекулами ICAM и LFA-3, обильно представленными на поверхности макрофагов, что необходимо для праймирования эффекторных клеток. В рамках проводимого анализа важен тот факт, что инте- грины ICAM также обильно представлены на опухолевых клетках. Специфическое анти- ген-зависимое взаимодействие цитотоксических Т-лимфоцитов с опухолевыми клетками усиливается через дополнительное взаимодействие LFA-1, CD2 и ICAM и служит условием проявления цитолитической активности эффекторами.

противоопухолевый иммунитет in situ вакцинация

Заключение

Процессинг и презентация in situ активированными ДК исчерпывающего репертуара индивидуальных раковых антигенов множеству индивидуальных Т-лимфоцитов означают, что именно в опухолевом очаге формируется предельно возможное разнообразие Т-клеток с уникальной антигенной специфичностью. Миграция активированных Teff в периферическое русло и закрепление в паренхиме селезенки, формирование в селезенке герминативных центров, пролиферация Т-киллерных перфорин+, гранзим+ клонов и их распространение по организму составляют основу системного адаптивного иммунного ответа. Вследствие такого продолжения in situ вакцинации происходит генерализация иммунного ответа и лизис дистальных очагов опухоли.

Ниже приведена табл. 1, демонстрирующая типы клеток, на которых могут экспрессироваться OX40, его лиганд и Fc-рецептор в результате применения описываемого терапевтического подхода с использованием OX40 антител и CpG олигонуклеотидов.

Опухолевый очаг инфильтрируют антигенпрезентирующие ДК, опухоль-ассоцииро- ванные макрофаги, MDSC, NK-клетки, NKT, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, Treg, проопухо- левые гранулярные нейтрофилы, находящиеся в супрессированном состоянии вследствие гуморальной регуляции опухолевыми клетками. Проведенный анализ свидетельствует, что главным действующим стимулом при завязке иммунного ответа в очаге опухоли является экспериментально доказанное снятие инъекциями CpG иммунологической толерантности у клеток, инфильтрирующих опухоль, а именно супрессированных ДК, Т-лимфоцитов, макрофагов и MDSC. Совокупный анализ литературных данных в контексте работы (Sagiv-Barfi et al., 2018) свидетельствует о том, что совместные инъекции двух активаторов приводят к тому, что CpG активирует ДК, а антитела к OX40 являются дополнительным фактором активации NK-клеток. Натуральные киллеры немедленно приступают к лизису раковых клеток или через негативные регуляторы MHCI, или через систему стресс- индуцированных и адгезивных молекул, или через Fc-рецептор опосредованный механизм. Одновременно ДК гуморально активируют Т-хелперы 1-го типа, которые в свою очередь активируют макрофаги. Сменившие поляризацию активированные М1 макрофаги включают весь свой литический арсенал: NO, ROS, ADCC, FasL, что суммируется в усилении первоначального разрушения клеток опухоли, индуцированного NK-клетками. В процессе лизиса трансформированных клеток могут принимать участие и другие популяции инфильтрирующих опухоль клеток. Это и ДК, и опухоль-реактивные нейтрофилы, и NKT.

Таблица 1. Типы клеток, на которых могут экспрессироваться OX40, его лиганд и Fc-рецептор в результате применения терапевтического подхода (Sagiv-Barfi et al., 2018)

Фактор/тип клеток	OX40	OX40L	Fc-рецептор
ДК		+
Treg		+
CD8+ Т-лимфоциты	+	+
CD4+ Т-лимфоциты	+
NK-клетки	+
NKT	+		+
Макрофаги	+		+
Нейтрофилы	+		+

Гуморальный интегральный ответ можно описать следующими общими чертами. Активированные ДК начинают продукцию и секрецию IL-12, который стимулирует продукцию IFN-y и IL-2. Происходит активация Т-лимфоцитов, которые активируют макрофаги. Активированные макрофаги секретируют TNF-a, а при активном фагоцитозе индуцируется секреция IL-12, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-y, CSF. NK-клетки, T-лимфоциты и NKT в результате активации секретируют IFN-y. IFN-y стимулирует дозревание ДК, активирует макрофаги и CD8+ T-лимфоциты. Формируется петля активации, характеризующаяся необратимостью развития иммунного ответа. Происходит активация адаптивного звена иммунитета, что необходимо для развития системного противоопухолевого иммунного ответа (5-9 сут).

Таким образом, если в локальном месте, таком как, например, первичный опухолевый очаг, одновременно присутствуют активированные ДК, макрофаги, NK-клетки, NKT, T-хелперы 1-го типа, нейтрофилы, то может развиться интегрированный, самоподдерживающийся цитокиновым сопровождением, иммунный ответ, обусловленный клетками врожденного иммунитета. Результатом такого ответа будет первая волна опухоль-ассоциированных антигенов. Это приведет к вета и формированию акселеративной петли активации адаптивного звена иммунного от- активации клеток врожденного иммунитета.

Список литературы

1. Абакушина Е.В., Кузьмина Е.Г., Коваленко Е.И. (2012) Основные свойства и функции NK- клеток человека. Иммунология, 33(4): 220-225 [Abakushina E.V., Kuzmina E.G., Kovalenko E.I. (2012) The main characteristics of human natural killer cells. Immunology [Immunologiya], 33(4): 220-225 (in Russian)]

2. Акинфиева О.В., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С. (2010) NKT-клетки: характерные свойства и функциональная значимость для регуляции иммунного ответа. Онкогематология, 5(4): 39-47 [Akinfieva O.V., Bubnova L.N., Bessmeltsev S.S. (2010) NKT cells: characteristic features and functional significance in the immune response regulation. Oncohematology [Onkogematologiya], 5(4): 39-47 (in Russian)]

3. Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Козлов А.М., Ларин С.С. (2008) Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и имммунной системы. Вопросы онкологии, 54(6): 669-683 [Berezhnoy A.E., Gnuchev N.V., Georgiev G.P., Kozlov A.M., Larin S.S. (2008) Molecular mechanisms of interaction between tumor and immune system. Oncology Issues [Voprosy onkologii], 54(6): 669-683 (in Russian)]

4. Дунаев П.Д., Бойчук С.В., Мустафин И.Г. (2012) Свойства и роль фактора некроза опухолей альфа в патогенезе ВИЧ-инфекции. Казанский медицинский журнал, 93(2): 290-293 [Dunaev P.D., Boychuk S.V., Mustafin I.G. (2012) The properties and role of tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of HIV infection. Kazan Medical Journal [Kazanski medicinski zhurnal], 93(2): 290-293 (in Russian)]

5. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Шкурупий В.А. (2007) Механизмы активации макрофагов. Успехи современной биологии, 127(3): 243-256 [Zenkov N.K., Men'shchikova E.B., Shkurupii V.A. (2007) Mechanisms of macrophage activation. Successes of Modern Biology [Uspekhi sovremennoy biologii], 127(3): 243-256 (in Russian)]

6. Кадагидзе З.Г. (2003) Цитокины. Практическая онкология, 4(3): 131-139 [Kadagidze Z.G. (2003) Cytokines. Practical Oncology [Prakticheskaya onkologiya], 4(3): 131-139 (in Russian)]

7. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. (2017) Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия, 4(1): 49-55 [Klyuchagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. (2017) Role of PD-1 receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 in cancer immunotherapy. Oncopediatrics [Onkopediatriya], 4(1): 49-55 (in Russian)]

8. Кулаков В.В., Киселевский М.В., Полоцкий Б.Е., Пинегин Б.В. (1999) Изучение цитостатическои и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови нормальных доно- -

9. ров и больных раком легких. Вестник РОНЦИм. Н.Н. Блохина РАМН, 10(2): 26-31 [Kulakov V.V., Kiselevsky M.V., Polotsky B.E., Pinegin B.V. (1999) Study of cytostatic and cytotoxic activity of peripheral neutrophils from normal donors and lung cancer patients. Bulletin of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology [Vestnik RONC Im. N.N. Blokhina RAMN], 26-31 (in Russian)]

10. Луцкий А.А., Жирков А.А., Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. (2015) Интерферон-у: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Журнал инфектологии, 7(4): 10-22 [Lutckii А.А., Zhirkov A.A., Lobzin D.Yu., Rao M., Alekseeva L.A., Maeurer M., Lobzin Yu.V. (2015) Interferon-y: biological function and application for study of cellular immune response. Journal Infectology [Zhurnal infektologii], 7(4): 10-22 (in Russian)]

11. Лисяный Н.И., Лисяный А.А. (2018) Нейтрофилы и онкогенез. Клиническая онкология, 8(1): 40-45 [Lisyaniy M.I., Lisyaniy A.O. (2018) Neutrophils and oncogenesis. Clinical Oncology [Klinicheskaya onkologiya], 8(1): 40-45 (in Russian)]

12. Майборода А.А. (2013) Апоптоз - гены и белки. Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 118(3): 130-135 [Majboroda A.A. (2013) Apoptosis - genes and proteins. Siberian Medical Journal (Irkutsk) [Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk)], 28(3): 130-135 (in Russian)]

13. Мальцева В.Н., Сафронова В.Г. (2009) Неоднозначность роли нейтрофила в генезе опухоли. Цитология, 51(6): 467-474 [Maltseva V.N., Safronova V.G. (2009) Ambiguity role of neutrophils in oncogenesis. Cytology [Tsitologiya], 51(6): 467-474 (in Russian)]

14. Манских В.Н. (2007) Пути гибели клетки и их биологическое значение. Цитология, 49(11): 909-915 [Manskikh V.N. (2007) Pathways of cell death and their biological importance. Cytology [Tsitologiya], 49(11): 909-915 (in Russian)]

15. Мисюрин В.А. (2015) Структура и свойства основных рецепторов и лигандов внешнего пути апоптоза. Российский биотерапевтический журнал, 14(2): 23-30 [Misyurin V.A. (2015) Structure and functions of main apoptosis receptors and ligands. Russian Journal of Biotherapy [Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal], 14(2): 23-30 (in Russian)]

16. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. (2008) М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии. Патогенез, 6(4): 31-39 [Monastyrskaya E.A., Lyamina S.V., Malyshev I.Yu. (2008) M1 and M2 phenotypes of activated macrophages and their role in immune response and pathology. Pathogenesis [Patogenez], 6(4): 31-39 (in Russian)]

17. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. (2017) Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких. Медицинская иммунология, 19(6): 657-672 [Nikonova A.A., Khaitov M.R., Khaitov R.M. (2017) Characteristics and role of macrophages in pathogenesis of acute and chronic lung diseases. Medical Immunology [Meditsinskaya immunologiya], 19(6): 657-672 (in Russian)]

18. Останин А.А., Кирикович С.С., Долгова Е.В., Проскурина А.С., Черных Е.Р., Богачев С.С. (2019) Тернистый путь макрофаг-активирующего фактора (GcMAF): от открытия к клинической практике. Вавиловский журнал генетики и селекции, 23(5): 624-631 [Ostanin A.A., Kirikovich S.S., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Chernykh E.R., Bogachev S.S. (2019) A thorny pathway of macrophage activating factor (GcMAF): from bench to bedside. Vavilov Journal of Genetics and Breeding [Vavilovskii zhurnal genetiki i selektsii], 23(5): 624-631 (in Russian)]

19. Саяпина М.С. (2017) Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности. Злокачественные опухоли, 7(2): 94-99 [Sayapina M.S. (2017) Immunoregulatory functions of PD-1 / PD-L1 inhibitors and development of resistance to them. Malignant Tumors [Zlokachestvennye opukholi], 7(2): 94-99 (in Russian)]

20. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. (2008) Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2). Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 83(8): 5-8 [Serebrennikova S., Seminsky I. (2008) The role of cytokines in the inflammatory process (part 2). Siberian Medical Journal (Irkutsk) [Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk)], 83(8): 5-8 (in Russian)]

21. Талаев В.Ю., Плеханова М.В. (2014) Исследование миграции дендритных клеток и трафика антигенов в целях совершенствования средств иммунопрофилактики. Медиаль, 2: 154-171 [Talayev VYu., Plechanova M.V. (2014) Investigation of the dendritic cell migration and the anigen traffic for perfecting of immunoprofilaxis agents. Medial [Medial'], 2: 154-171 (in Russian)]

22. Уткин О.В., Новиков В.В. (2012) Рецепторы смерти в модуляции апоптоза. Успехи современной биологии, 132(4): 381-390 [Utkin O.V., Novikov V.V. (2012) Death receptors in modulation of apoptosis. Successes of Modern Biology [Uspekhi sovremennoy biologii], 132(4): 381-390 (in Russian)]

23. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А., Стахеева М.Н., Патышева М.Р., Завьялова М.В., Кжышковска Ю.Г. (2017) Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии. Бюллетень сибирской медицины, 16(4): 61-74 [Cherdyntseva N.V., Mitrofanova I.V., Buldakov M.A., Stakheeva M.N., Patysheva M.R., Zavjalova M.V., Kzhyshkowska J.G. (2017) Macrophages and tumor progression: on the way to macrophage-specific therapy. Bulletin of Siberian Medicine [Byulleten' sibirskoi meditsiny], 16(4): 61-74 (in Russian)]

24. Aggarwal B.B. (2003) Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology, 3(9): 745-756

25. Akira S. (2000) The role of IL-18 in innate immunity. Current Opinion in Immunology, 12(1): 59-63

26. Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Sakhno L.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Efremov Y.R., Shilov A.G., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. (2010) Effect of double-stranded DNA on maturation of dendritic cells in vitro. Cellular Immunology, 266(1): 46-51

27. Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. (2012) Effects of human exogenous DNA on production of perforin-containing CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice. Cellular Immunology, 276(1-2): 59-66

28. Atretkhany K.-S.N., Drutskaya M.S. (2016) Myeloid-derived suppressor cells and proinflammatory cytokines as targets for cancer therapy. Biochemistry-Moscow, 81(11): 1274-1283

29. Aznar M.A., Tinari N., Rullan A.J., Sanchez-Paulete A.R., Rodriguez-Ruiz M.E., Melero I. (2017) Intratumoral delivery of immunotherapy - act locally, think globally. Journal of Immunology, 198(1): 31-39

30. Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips J.H., Lanier L.L., Spies T. (1999) Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science, 285(5428): 727-729

31. Behar S.M., Cardell S. (2000) Diverse CDld-restricted T cells: diverse phenotypes, and diverse functions. Seminars in Immunology, 12(6): 551-560

32. Bendelac A., Savage P.B., Teyton L. (2007) The biology of NKT cells. Annual Review of Immunology, 25: 297-336

33. Biassoni R. (2009) Human natural killer receptors, co-receptors, and their ligands. Current Protocols in Immunology, 84(1): 14.10.1-14.10.40

34. Biassoni R., Cantoni C., Marras D., Giron-Michel J., Falco M., Moretta L., Dimasi N. (2003) Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 7(4): 376-387

35. Billiau A., Matthys P. (2009) Interferon-y: A historical perspective. Cytokine & Growth Factor Reviews, 20(2): 97-113

36. Bilusic M., Gulley J.L. (2017) Local immunotherapy: a way to convert tumors from “cold” to “hot”. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 109(12): djx132

37. Bjorkstrom N.K., Riese P., Heuts F., Andersson S., Fauriat C., Ivarsson M.A., Bjorklund A.T., Flodstrom-Tullberg M., Michaelsson J., Rottenberg M.E., Guzman C.A., Ljunggren H.G., Malmberg K.-J. (2010) Expression patterns of NKG2A, KIR, and CD57 define a process of CD56dim NK-cell differentiation uncoupled from NK-cell education. Blood, 116(19): 3853-3864

38. Bottino C., Castriconi R., Moretta L., Moretta A. (2005) Cellular ligands of activating NK receptors. Trends in Immunology, 26(4): 221-226

39. Boyman O., Sprent J. (2012) The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nature Reviews Immunology, 12(3): 180-190

40. Brandau S. (2013) The dichotomy of neutrophil granulocytes in cancer. Seminars in Cancer Biology, 23(3): 139-140

41. Brunner C., Seiderer J., Schlamp A., Bidlingmaier M., Eigler A., Haimerl W., Lehr H.A., Krieg A.M., Hartmann G., Endres S. (2000) Enhanced dendritic cell maturation by TNF-alpha or cytidine-phosphate-guanosine DNA drives T cell activation in vitro and therapeutic anti-tumor immune responses in vivo. Journal of Immunology, 165(11): 6278-6286

42. Bryceson Y.T., Pende D., Maul-Pavicic A., Gilmour K.C., Ufheil H., Vraetz T., Chiang S.C., Marcenaro S., Meazza R., Bondzio I., Walshe D., Janka G., Lehmberg K., Beutel K., zur Stadt U., Binder N., Arico M., Moretta L., Henter J.I., Ehl S. (2012) A prospective evaluation of degranulation assays in the rapid diagnosis of familial hemophagocytic syndromes. Blood, 119(12): 2754-2763

43. Buelens C., Verhasselt V., De Groote D., Thielemans K., Goldman M., Willems F. (1997) Human dendritic cell responses to lipopolysaccharide and CD40 ligation are differentially regulated by interleukin-10. European Journal of Immunology, 27(8): 1848-1852

44. Caligiuri M.A. (2008) Human natural killer cells. Blood, 112(3), 461-469

45. Chakrabandhu K., Huault S., Garmy N., Fantini J., Stebe E., Mailfert S., Marguet D., Hueber A.-O. (2008) The extracellular glycosphingolipid-binding motif of Fas defines its internalization route, mode and outcome of signals upon activation by ligand. Cell Death & Differentiation, 15(12): 1824-1837

46. Chung B., Aoukaty A., Dutz J., Terhorst C., Tan R. (2005) Signaling lymphocytic activation molecule-associated protein controls NKT cell functions. Journal of Immunology, 174(6): 3153-3157

47. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. (2001) The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology, 22(11): 633-640

48. Corzo C.A., Condamine T., Lu L., Cotter M.J., Youn J.-I., Cheng P., Cho H.I., Celis E., Quiceno D.G., Padhya T., McCaffrey TV., McCaffrey J.C., Gabrilovich D.I. (2010) HIF-1a regulates function and differentiation of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Journal of Experimental Medicine, 207(11): 2439-2453

49. Croft M. (2010) Control of immunity by the TNFR-related molecule OX40 (CD134). Annual Review of Immunology, 28: 57-78

50. Dajon M., Iribarren K., Cremer I. (2017) Toll-like receptor stimulation in cancer: A pro- and antitumor double-edged sword. Immunobiology, 222(1): 89-100

51. Dallegri F., Ottonello L., Ballestrero A., Dapino P., Ferrando F., Patrone F., Sacchetti C. (1991) Tumor cell lysis by activated human neutrophils: analysis of neutrophil-delivered oxidative attack and role of leukocyte function-associated antigen 1. Inflammation, 15(1): 15-30

52. De Larco J.E., Wuertz B.R.K., Furcht L.T. (2004) The potential role of neutrophils in promoting the metastatic phenotype of tumors releasing interleukin-8. Clinical Cancer Research, 10(15): 4895-4900

53. Del Vecchio M., Bajetta E., Canova S., Lotze M.T., Wesa A., Parmiani G., Anichini A. (2007) Interleukin-12: biological properties and clinical application. Clinical Cancer Research, 13(16): 4677-4685

54. Dennehy K.M., Klimosch S.N., Steinle A. (2011) Cutting edge: NKp80 uses an atypical hemi- ITAM to trigger NK cytotoxicity. Journal of Immunology, 186(2): 657-661

55. Di Carlo E., Forni G., Lollini P., Colombo M.P., Modesti A., Musiani P. (2001) The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions. Blood, 97(2): 339-345

56. Diamond M.S., Staunton D.E., Marlin S.D., Springer T.A. (1991) Binding of the integrin Mac-1 (CD11b/CD18) to the third immunoglobulin-like domain of ICAM-1 (CD54) and its regulation by glycosylation. Cell, 65(6): 961-971

57. Dollins C.M., Nair S., Boczkowski D., Lee J., Layzer J.M., Gilboa E., Sullenger B.A. (2008) Assembling OX40 aptamers on a molecular scaffold to create a receptor-activating aptamer. Chemistry & Biology, 15(7): 675-682

58. Dong H., Strome S.E., Salomao D.R., Tamura H., Hirano F., Flies D.B., Roche P.C., Lu J., Zhu G., Tamada K., Lennon V.A., Celis E., Chen L. (2002) Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine, 8(8): 793-800

59. East J.E., Kennedy A.J., Webb TJ. (2014) Raising the roof: the preferential pharmacological stimulation of Th1 and Th2 responses mediated by NKT cells. Medicinal Research Reviews, 34(1): 45-76

60. Falschlehner C., Ganten T.M., Koschny R., Schaefer U., Walczak H. (2009) TRAIL and other TRAIL receptor agonists as novel cancer therapeutics. Therapeutic targets of the TNF superfamily. Advances in experimental medicine and biology. Vol 647. Grewal I.S. (ed.) Springer, New York, NY, p. 195-206

61. Fanger N.A., Maliszewski C.R., Schooley K., Griffith T.S. (1999) Human dendritic cells mediate cellular apoptosis via tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Journal of Experimental Medicine, 190(8): 1155-1164

62. Farkona S., Diamandis E.P., Blasutig I.M. (2016) Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Medicine, 14: 73

63. Gabrilovich D.I. (2017) Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunology Research, 5(1): 3-8

64. Girardi M., Oppenheim D.E., Steele C.R., Lewis J.M., Glusac E., Filler R., Hobby P., Sutton B., Tigelaar R.E., Hayday A.C. (2001) Regulation of cutaneous malignancy by gamma delta T cells. Science, 294(5542): 605-609

65. Godfrey D.I., Kronenberg M. (2004) Going both ways: Immune regulation via CD1d- dependent NKT cells. Journal of Clinical Investigation, 114(10): 1379-1388

66. Gomez Roman V.R., Murray J.C., Weiner L.M. (2014) Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Antibody Fc. Ackerman M.E., Nimmerjahn F. (Eds.) Academic Press, p. 1-27

67. Greilberger J., Herwig R. (2020) Vitamin D - deglycosylated vitamin D binding protein dimer: positive synergistic effects on recognition, activation, phagocytosis and oxidative stress on macrophages. Clinical Laboratory, 66(1-2): 169-177

68. Groh V., Rhinehart R., Secrist H., Bauer S., Grabstein K.H., Spies T. (1999) Broad tumor- associated expression and recognition by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96(12): 6879-6884

69. Guiducci C., Vicari A.P., Sangaletti S., Trinchieri G., Colombo M.P. (2005) Redirecting in vivo elicited tumor infiltrating macrophages and dendritic cells towards tumor rejection. Cancer Research, 65(8): 3437-3446

70. Hammerich L., Binder A., Brody J.D. (2015) In situ vaccination: Cancer immunotherapy both personalized and off-the-shelf. Molecular Oncology, 9(10): 1966-1981

71. Hammerich L., Bhardwaj N., Kohrt H.E., Brody J.D. (2016) In situ vaccination for the treatment of cancer. Immunotherapy, 8(3): 315-330

72. Hamza T., Barnett J.B., Li B. (2010) Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications. International Journal of Molecular Sciences, 11(3): 789-806

73. Hira S.K., Mondal I., Bhattacharya D., Manna P.P. (2014) Downregulation of endogenous STAT3 augments tumoricidal activity of interleukin 15 activated dendritic cell against lymphoma and leukemia via TRAIL. Experimental Cell Research, 327(2): 192-208

74. Homma S., Yamamoto N. (1990) Activation process of macrophages after in vitro treatment of mouse lymphocytes with dodecylglycerol. Clinical and Experimental Immunology, 79(2): 307-313

75. Igney F.H., Behrens C.K., Krammer P.H. (2005) CD95L mediates tumor counterattack in vitro but induces neutrophil-independent tumor rejection in vivo. International Journal of Cancer, 113(1): 78-87

76. Ito M., Maruyama T., Saito N., Koganei S., Yamamoto K., Matsumoto N. (2006) Killer cell lectin- like receptor G1 binds three members of the classical cadherin family to inhibit NK cell cytotoxicity. Journal of Experimental Medicine, 203(2): 289-295

77. Jablonska E., Puzewska W., Marcinczyk M., Grabowska Z., Jablonski J. (2005) iNOS expression and NO production by neutrophils in cancer patients. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 53(2): 175-179

78. Jamieson A.M., Diefenbach A., McMahon C.W., Xiong N., Carlyle J.R., Raulet D.H. (2002) The role of the NKG2D immunoreceptor in immune cell activation and natural killing. Immunity, 17(1): 19-29

79. Jamil K.M., Khakoo S.I. (2011) KIR/HLA interactions and pathogen immunity. Journal of Biomedicine & Biotechnology, 2011: 298348

80. Janjic B.M., Lu G., Pimenov A., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. (2002) Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. I. Involvement of an apoptosisinducing pathway. Journal of Immunology, 168(4): 1823-1830

81. Janssen O., Qian J., Linkermann A., Kabelitz D. (2003) CD95 ligand - death factor and costimulatory molecule? Cell Death & Differentiation, 10(11): 1215-1225

82. Jensen S.M., Maston L.D., Gough M.J., Ruby C.E., Redmond W.L., Crittenden M., Li Y., Puri S., Poehlein C.H., Morris N., Kovacsovics-Bankowski M., Moudgil T., Twitty C., Walker E.B., Hu H.M., Urba W.J., Weinberg A.D., Curti B., Fox B.A. (2010) Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Seminars in Oncology, 37(5): 524-532

83. Klebanoff S.J. (1999) Myeloperoxidase. Proceedings of the Association of American Physicians, 111(5): 383-389

84. Knaapen A.M., Gungor N., Schins R.P.F., Borm P.J.A., Van Schooten FJ. (2006) Neutrophils and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: a review. Mutagenesis, 21(4): 225-236

85. Kohlhaas S.L., Craxton A., Sun X.-M., Pinkoski M.J., Cohen G.M. (2007) Receptor-mediated endocytosis is not required for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)- induced apoptosis. Journal of Biological Chemistry, 282(17): 12831-12841

86. Kottschade L., Brys A., Peikert T., Ryder M., Raffals L., Brewer J., Mosca P., Markovic S. (2016) A multidisciplinary approach to toxicity management of modern immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Melanoma Research, 26(5): 469-480

87. Kovalenko E.I., Abakushina E., Telford W., Kapoor V., Korchagina E., Khaidukov S., Molotkovskaya I., Sapozhnikov A., Vlaskin P., Bovin N. (2007) Clustered carbohydrates as a target for natural killer cells: a model system. Histochemistry and Cell Biology, 127(3): 313-326

88. Krieg A.M. (2003) CpG motifs: the active ingredient in bacterial extracts? Nature Medicine, 9(7): 831-835

89. Krutzik P.O., Nolan G.P. (2006) Fluorescent cell barcoding in flow cytometry allows high- throughput drug screening and signaling profiling. Nature Methods, 3(5): 361-368

90. Kumar V., Cheng P., Condamine T., Mony S., Languino L.R., McCaffrey J.C., Hockstein N., Guarino M., Masters G., Penman E., Denstman F., Xu X., Altieri D.C., Du H., Yan C., Gabrilovich D.I. (2016) CD45 phosphatase inhibits STAT3 transcription factor activity in myeloid cells and promotes tumor-associated macrophage differentiation. Immunity, 44(2): 303-315

91. LaCasse C.J., Janikashvili N., Larmonier C.B., Alizadeh D., Hanke N., Kartchner J., Situ E., Centuori S., Har-Noy M., Bonnotte B., Katsanis E., Larmonier N. (2011) Th-1 lymphocytes induce dendritic cell tumor killing activity by an IFN-dependent mechanism. Journal of Immunology, 187(12): 6310-6317

92. Le Drean E., Vely F., Olcese L., Cambiaggi A., Guia S., Krystal G., Gervois N., Moretta A., Jotereau F., Vivier E. (1998) Inhibition of antigen-induced T cell response and antibody-induced NK cell cytotoxicity by NKG2A: association of NKG2A with SHP-1 and SHP-2 protein-tyrosine phosphatases. European Journal of Immunology, 28(1): 264-276

93. Le Poole I.C., ElMasri W.M., Denman C.J., Kroll T.M., Bommiasamy H., Lyons Eiben G., Kast W.M. (2008) Langerhans cells and dendritic cells are cytotoxic towards HPV16 E6 and E7 expressing target cells. Cancer Immunology, Immunotherapy, 57(6): 789-797

94. Leifer C.A., Medvedev A.E. (2016) Molecular mechanisms of regulation of Toll-like receptor signaling. Journal of Leukocyte Biology, 100(5): 927-941

95. Lewis C.E., Pollard J.W. (2006) Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Research, 66(2): 605-612

96. Li B. (2015) Advances in studies related to interleukin-12 family and infectious diseases. Infection International, 4(2): 35-39

97. Li H., Han Y., Guo Q., Zhang M., Cao X. (2009) Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1. Journal of Immunology, 182(1): 240-249

98. Lichtenstein A.K., Ganz T., Selsted M.E., Lehrer R.I. (1988) Synergistic cytolysis mediated by hydrogen peroxide combined with peptide defensins. Cellular Immunology, 114(1): 104-116

99. Liu J., Hamrouni A., Wolowiec D., Coiteux V., Kuliczkowski K., Hetuin D., Saudemont A., Quesnel B. (2007) Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-y and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood, 110(1): 296-304

100. Ljunggren H.G., Karre K. (1990) In search of the “missing self”: MHC molecules and NK cell recognition. Immunology Today, 11(7): 237-244

101. Long E.O. (2008) Negative signaling by inhibitory receptors: the NK cell paradigm. Immunological Reviews, 224(1): 70-84

102. Lu G., Janjic B.M., Janjic J., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. (2002) Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. II. Role of TNF, lymphotoxin-alpha(1) beta(2), Fas ligand, and TNF-related apoptosis-inducing ligand. Journal of Immunology, 168(4): 1831-1839

103. Malek T.R. (2008) The biology of interleukin-2. Annual Review of Immunology, 26: 453-479

104. Marabelle A., Tselikas L., de Baere T., Houot R. (2017) Intratumoral immunotherapy: using the tumor as the remedy. Annals of Oncology, 28(suppl_12): xii33-xii43

105. Martinez F.O., Helming L., Gordon S. (2009) Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annual Review of Immunology, 27: 451-483

106. Matsui T., Connolly J.E., Michnevitz M., Chaussabel D., Yu C.-I., Glaser C., Tindle S., Pypaert M., Freitas H., Piqueras B., Banchereau J., Palucka A.K. (2009) CD2 distinguishes two subsets of human plasmacytoid dendritic cells with distinct phenotype and functions. Journal of Immunology, 182(11): 6815-6823

107. Medina-Echeverz J., Aranda F., Berraondo P. (2014) Myeloid-derived cells are key targets of tumor immunotherapy. OncoImmunology, 3(4): e28398

108. Melero I., Shuford W.W., Newby S.A., Aruffo A., Ledbetter J.A., Hellstrom K.E., Mittler R.S., Chen L. (1997) Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature Medicine, 3(6): 682-685

109. Melero I., Bach N., Hellstrom K.E., Aruffo A., Mittler R.S., Chen L. (1998) Amplification of tumor immunity by gene transfer of the co-stimulatory 4-1BB ligand: synergy with the CD28 costimulatory pathway. European Journal of Immunology, 28(3): 1116-1121

110. Metelitsa L.S. (2011) Anti-tumor potential of type-I NKT cells against CD1d-positive and CD1d-negative tumors in humans. Clinical Immunology, 140(2): 119-129

111. Murphy K.A., Erickson J.R., Johnson C.S., Seiler C.E., Bedi J., Hu P., Pluhar G.E., Epstein A.L., Ohlfest J.R. (2014) CD8+ T cell-independent tumor regression induced by Fc-OX40L and therapeutic vaccination in a mouse model of glioma. Journal of Immunology, 192(1): 224-233

112. Murthy V., Minehart J., Sterman D.H. (2017) Local immunotherapy of cancer: innovative approaches to harnessing tumor-specific immune responses. Journal of the National Cancer Institute, 109(12): djx097

113. Ngwenya B.Z., Yamamoto N. (1985) Activation of peritoneal macrophages by lysophosphatidylcholine. Biochimica et Biophysica Acta, 839(1): 9-15

114. Ngwenya B.Z., Yamamoto N. (1986) Effects of inflammation products on immune systems. Lysophosphatidylcholine stimulates macrophages. Cancer Immunology, Immunotherapy, 21(3): 174-182

115. Nozari A., Berezovski M.V. (2017) Aptamers for CD antigens: from cell profiling to activity modulation. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 6: 29-44

116. Olmos G., Llado J. (2014) Tumor necrosis factor alpha: a link between neuroinflammation and excitotoxicity. Mediators of Inflammation, 2014: 861231

117. Pan X.-Q. (2012) The mechanism of the anticancer function of M1 macrophages and their use in the clinic. Chinese Journal of Cancer, 31(12): 557-563

118. Peipp M., van Bueren J.J.L., Schneider-Merck T., Bleeker W.W.K., Dechant M., Beyer T., Repp R., van Berkel P.H.C, Vink T., van de Winkel J.G.J., Parren P.W.H.I., Valerius T. (2008) Antibody fucosylation differentially impacts cytotoxicity mediated by NK and PMN effector cells. Blood, 112(6): 2390-2399

119. Pericle F., Kirken R.A., Epling-Burnette P.K., Blanchard D.K., Djeu J.Y. (1996) Direct killing of interleukin-2-transfected tumor cells by human neutrophils. International Journal of Cancer, 66(3): 367-373

120. Peter M.E., Krammer P.H. (2003) The CD95(APO-1/Fas) DISC and beyond. Cell Death & Differentiation, 10(1): 26-35

121. Petty A.J., Yang Y. (2017) Tumor-associated macrophages: Implications in cancer immunotherapy. Immunotherapy, 9(3): 289-302

122. Philchenkov A.A. (2003) Caspases as regulators of apoptosis and other cell functions. Biochemistry (Moscow), 68(4): 365-376

123. Piontek G.E., Taniguchi K., Ljunggren H.G., Gronberg A., Kiessling R., Klein G., Karre K. (1985) YAC-1 MHC class I variants reveal an association between decreased NK sensitivity and increased H-2 expression after interferon treatment or in vivo passage. Journal of Immunology, 135(6): 4281-4288

124. Pratico E.D., Sullenger B.A., Nair S.K. (2013) Identification and characterization of an agonistic aptamer against the T cell costimulatory receptor, OX40. Nucleic Acid Therapeutics, 23(1): 35-43

125. Redmond W.L., Weinberg A.D. (2007) Targeting OX40 and OX40L for the treatment of autoimmunity and cancer. Critical Reviews in Immunology, 27(5): 415-436

126. Sagiv-Barfi I., Czerwinski D.K., Levy S., Alam I.S., Mayer A.T., Gambhir S.S., Levy R. (2018) Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Science Translational Medicine, 10(426): eaan4488

127. Schneider-Merck T., van Bueren J.J.L., Berger S., Rossen K., van Berkel P.H.C., Derer S., Beyer T., Lohse S., Bleeker W.K., Peipp M., Parren P.W.H.I., van de Winkel J.G.J., Valerius T., Dechant M. (2010) Human IgG2 antibodies against epidermal growth factor receptor effectively trigger antibodydependent cellular cytotoxicity but, in contrast to IgG1, only by cells of myeloid lineage. Journal of Immunology, 184(1): 512-520

128. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. (2004) Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. Journal of Leukocyte Biology, 75(2): 163-189

129. Segal A.W. (2005) How neutrophils kill microbes. Annual Review of Immunology, 23: 197-223

130. Sersa G., Teissie J., Cemazar M., Signori E., Kamensek U., Marshall G., Miklavcic D. (2015) Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer. Cancer Immunology, Immunotherapy, 64(10): 1315-1327

131. Sgambato A., Casaluce F., Sacco P.C., Palazzolo G., Maione P., Rossi A., Ciardiello F., Gridelli C. (2016) Anti PD-1 and PDL-1 immunotherapy in the treatment of advanced non- small cell lung cancer (NSCLC): a review on toxicity profile and its management. Current Drug Safety, 11(1): 62-68

132. Skold M., Behar S.M. (2003) Role of CD1d-restricted NKT cells in microbial immunity. Infection and Immunity, 71(10): 5447-5455

133. Smyth M.J., Godfrey D.I. (2000) NKT cells and tumor immunity - a double-edged sword. Nature Immunology, 1(6): 459-460

134. Song Y., Margolles-Clark E., Bayer A., Buchwald P. (2014) Small-molecule modulators of the OX40-OX40 ligand co-stimulatory protein-protein interaction. British Journal of Pharmacology, 171(21): 4955-4969

135. Stary G., Bangert C., Tauber M., Strohal R., Kopp T., Stingl G. (2007) Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells. Journal of Experimental Medicine, 204(6): 14411451

...