Зміна гліального складу клітинних утворень мозку при нейродегенеративних захворюваннях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національного медичного університету імені О.О. Богомольця

Міжрегіональної академії управління персоналом

Зміна гліального складу клітинних утворень мозку при нейродегенеративних захворюваннях

Макаренко Олександр Миколайович доктор медичних наук, професор

Кириченко Анастасія Володимирівна студентка 1-го курсу

м. Київ

Анотація

Хвороба Альцгеймера (також сенільна деменція типу Альцгеймера) - найбільш поширена форма первинної дегенеративної деменції. Хвороба характеризується втратою нейронів і синаптичних зв'язків в корі головного мозку і певних субкортикальних областях. Загибель клітин призводить до вираженої атрофії уражених ділянок, в тому числі до дегенерації скроневих і тім'яної часток, ділянок фронтальної кори і поясної звивини. Гліальні клітини дуже гостро реагують, змінюючи свої кількісні та якісні властивості, та впливають на розвиток хвороби. [1]

Як амілоїдні бляшки, так і нейрофібрилярні клубки добре помітні під мікроскопом при посмертному аналізі зразків мозку хворих. Бляшки являють собою щільні, в більшості випадків нерозчинні відкладення бета-амілоїду і клітинного матеріалу всередині і зовні нейронів. Усередині нервових клітин вони ростуть, утворюючи нерозчинні закручені сплетення волокон, часто звані клубками. У багатьох літніх людей в мозку утворюється деяка кількість бляшок і клубків, однак при хворобі Альцгеймера їх більше в певних ділянках мозку, таких як скроневі частки. [2]

Хвороба Альцгеймера запрограмована спадково. Якщо у людини є гени, що призводять до розвитку цього захворювання, то уникнути недуги майже неможливо. Вперше такі гени вченим вдалося виявити в 1995 році. Вони звернули увагу на те, що у більшості хворих сімейною формою хвороби Альцгеймера порушена робота гена, розташованого в чотирнадцятій хромосомі. Цей ген назвали «пресенілін», або «передстаречому». Якщо замість нормального гена, присутній мутант, то після певного віку у людини починається швидке (протягом 5-7 років) руйнування інтелекту і пам'яті, настає повна деградація особистості. [3] Пізніше з'ясувалося, що пресенілін не один, їх кілька. Всього було ідентифіковано три гена, відповідальні за розвиток сімейних (тобто спадково обумовлених) форм захворювання. На двадцять першій хромосомі локалізовано ген амілоідного попередника (АРР) на чотирнадцятому - ген пресенілін-1 (PSN-1 |) і на першій хромосомі - пресенілін-2 (PSN-2). [4, 5]

Ключові слова: хвороба Альцгеймера, гліальні клітини, нейрони, атрофія.

Abstract

Makarenko Oleksandr Mykolayovych Doctor of Medical Sciences, Professor of the Interregional Academy of Personnel Management, st. Predslavinska, 14, Kyiv,

Kyrychenko Anastasiia Volodymyrivna 1st year student of the National Medical University named after O. O. Bogomolets, Vysotskoho boulevard, 6, Kyiv

CHANGES IN THE GLIAL COMPOUND OF BRAIN CELLS DURING NEURODEGENERATIVE DISEASES

Alzheimer's disease (also known as senile dementia of the Alzheimer's type) is the most common form of primary degenerative dementia.

The disease is characterized by loss of neurons and synaptic connections in the cerebral cortex and certain subcortical areas. Cell death leads to severe atrophy of the affected areas, including degeneration of the temporal and parietal lobes, areas of the frontal cortex and cingulate gyrus. [1]

Both amyloid plaques and neurofibrillary tangles are clearly visible under a microscope during postmortem analysis of brain samples from patients. Plaques are dense, mostly insoluble deposits of amyloid beta and cellular material inside and outside neurons. Inside nerve cells, they grow to form insoluble, twisted plexuses of fibers, often called tangles. Many older people develop some plaque and tangles in the brain, but in Alzheimer's, there are more plaques in certain areas of the brain, such as the temporal lobes. [2]

Alzheimer's disease is hereditary. If a person has genes that predispose to the development of this disease, then it is almost impossible to avoid the disease. For the first time such genes were discovered by scientists in 1995. They drew attention to the fact that in most patients with the familial form of Alzheimer's disease, the work of a gene located on the fourteen chromosomes is disrupted. This gene was called "presenilin", or "presenile". If, instead of a normal gene, a mutant is present, then after a certain age a person begins a rapid (within 5-7 years) destruction of intelligence and memory, a complete degradation of personality occurs. [3] Later, it turned out that there is not one presenilin, there are several of them. In total, three genes were identified that are responsible for the development of familial (i.e. hereditary) forms of the disease. On the twenty-first chromosome, the gene of the amyloid precursor (APP) is localized; on the fourteenth, the gene for presenilin-1 (PSN-1 |), and on the first chromosome, for presenilin-2 (PSN-2). [4, 5]

Keywords: Alzheimer's disease, glial cells, neurons, atrophy

Постановка проблеми

Як правило, хвороба починається з малопомітних симптомів, але з плином часу прогресує з неухильним прогресом розладів пам'яті та вищих кіркових функцій до повного розпаду інтелекту і психічної діяльності в цілому, а також типовим набором нейропатологічних ознак. Найбільш часто на ранніх стадіях розпізнається розлад короткочасної пам'яті , наприклад, нездатність згадати недавно завчену інформацію. З розвитком хвороби відбувається втрата довготривалої пам'яті, виникають порушення мови і когнітивних функцій, пацієнт втрачає здатність орієнтуватися в обстановці і доглядати за собою. Поступова втрата функцій організму веде до смерті. При патоморфологічному дослідженні в головному мозку виявляють сенільні бляшки, нейрофібрилярні вузли, відкладення амілоїд-бетапротеіна, грануловакуолярну дегенерацію нервових клітин, які в процесі захворювання поширюються все далі, вражаючи більш глибокі структури головного мозку. Вище перелічене обумовлює необхідність детального вивчення патогенезу хвороби та розробки препарату для людей, страждаючих на неї. [6]

Аналіз останніх публікацій за проблемою

Загальносвітова захворюваність на 2006 рік оцінювалася в 26,6 млн чоловік, а до 2050 року число хворих може зрости вчетверо. [7]

За прогнозами вчених, у XXI столітті третина населення розвинених країн складатимуть люди старіше шістдесяти років. Саме в цей час підстерігає страшна небезпека - хвороба Альцгеймера, що отримала назву старечого недоумства. Причому після 65 років ризик її виникнення збільшується вдвічі кожні п'ять років. Існує і рання форма захворювання, вражає зовсім молодих людей у віці від 30 до 50 років. На заході після 70 років старечим недоумством страждають 4,6% осіб, після 80 років - 16-18%. [8]

Мета статті полягає у дослідженні кількісної зміни, фенотипових змін та унікальності реакцій чотирьох основних типів гліальних клітин під час протікання хвороби Альцгеймера.

Виклад основного матеріалу

Мікроглія. Імунна дисфункція проявляється раніше клінічної симптоматики, що показано на мишах зі спонтанним розвитком захворювання. Посмертні іммунохімічні дослідження мозку хворих поряд з дегенеративним процесом виявили зони хронічного запалення, обмежені пошкодженими частинами мозку. У зоні запалення виявлено активована мікроглія. У хворих з помірною та важкою деменцією зменшується загальна кількість лімфоцитів, значно знижується число Т-хелперів, Т-супресорів, і зменшується проліферативна активність Т-і В-лімфоцитів. При м'якій і помірній деменції збільшується мітогена активність Т-лімфоцитів.[9]

У порушенні функцій глії, можуть мати значення антитіла до гліоспеціфічного білка S-100, які виявляються з найбільшою частотою в порівнянні з іншими захворюваннями ЦНС.

Дослідники з Каліфорнійського університету в Ірвайні довели, що імунні клітини мозку - мікроглії - грають ключову роль в розвитку хвороби Альцгеймера. Їх доклінічні експерименти показали, що без мікроглії в мозку не відбувається скупчення токсичних білків - перших ознак захворювання. [10]

Рис. 1 Амілоїдні бляшки - і оточили їх клітини імунної системи мозку, мікроглія. Credit: Kim Green lab / UCI

Основна функція мікроглії - захист від патогенів та пошкоджень, а також видалення продуктів руйнування нервової тканини. Однак на тлі розвитку хвороби Альцгеймера поведінку цих клітин змінюється.

Вчені виявили, що токсичні бляшки в мозку мікроглія сприймає як чужорідні і атакує - як начебто і повинен працювати імунітет. Однак цей процес також відключає в нейронах гени, які необхідні для нормальної роботи мозку. мозок альцгеймер фронтальний кора

В експериментах на моделях мишей вченим вдалося запобігти хворобі Альцгеймера за допомогою препарату, який блокує передачу сигналів мікроглії. Ці сигнали необхідні клітинам для виживання. [11]

Блокування сигналів ефективно видаляла мікроглію з мозку. Вчені також виявили ділянки, де збереглися деякі концентрації імунних клітин - в них розвивалися бляшки. У ділянках з відсутністю мікроглії цього не відбувалося. [12] Астроцити. У новому дослідженні вчені описали роль гліальних астроцитів в механізмі пошкодження нейроцитів і атрофії нервової тканини. Раніше було відомо про участь цих клітин в патогенезі ряду нейродегенеративних захворювань, включаючи хвороби Альцгеймера, Хантінгтона, Паркінсона, а також при травмах головного та спинного мозку. Однак до теперішнього часу залишалися незрозумілими нюанси їх безпосередньої функції в патофізіології захворювань. У проведену роботу автори представили нове розуміння механізму, в який втягуються дані елементи нейроглії, а також висловили припущення про те, що багато хто з перерахованих захворювань в дійсності можуть бути виліковні.

В умовах нормальної фізіології астроцити життєво необхідні для функціонування і підтримки життєздатності структур головного мозку, забезпечуючи клітини нутріентами, а також рилізинг-факторами для формування міжнейронних синапсів поряд з безліччю інших найважливіших функцій. Астроцити часто характеризуються як «клітини-хелпери», проте вони ж можуть вносити свій вклад в загальний збиток, що заподіюється травмою і захворюваннями ЦНС, проявляючи токсичність і властивості «клітин-кілерів» щодо інших нейроцитів. Такі протилежні ефекти і на перший погляд взаємовиключні властивості довгий час залишаючи загадкою. Однак в зазначеному дослідженні вперше представлено опис двох типів астроцитів, що фактично є переосмисленням більш ранніх уявлень про патогенез нейротравми та процесів атрофії. [13]

Так, індукування перетворення астроцитів в реактивний підтип А1 є результатом процесу класичного нейрозапалення в мікроглії, зокрема секреції цитокінів Il-1a, TNF і C1q, які при комплексному впливі виступають загальним тригером в трансформації астроцитів А1. При цьому клітини підтипу А1 втрачають колишні протекторні властивості щодо підтримки життєздатності нейронів, сінаптогенезу і фагоцитозу, індукуючи загибель нейронів і олігодендроцитів. Проте загибель аксотомізированих нейронів запобіжна в разі блокади утворення астроцитів підтипу А1. Крім того, в проведенній роботі підтверджено, що нейротоксичні астроцити часто виявляються в нервовій тканині при хворобах Альцгеймера, Хантінгтона, Паркінсона, аміотрофічному латеральному склерозі і розсіяному склерозі. Автори дослідження переконані, що в сукупності отримані дані допомагають пояснити загибель нейронів в ЦНС після аксотоміі, переконливо доводячи, що астроцити А1 сприяють загибелі нейронів і олігодендроцитів при нейродегенеративних захворюваннях, а також забезпечуючи потенційні можливості для розробки цільових методів лікування зазначених патологій. [14]

У хворобі Паркінсона винен процес старіння астроцитів. У будь-яких клітин є свій життєвий цикл, і в його кінці вони вже не просто не можуть виконувати свої функції коректно, але і починають шкодити. Як з'ясувалося, при хворобі Паркінсона (БП) відбувається саме це: «літні» астроцити виділяють шкідливі фактори, які викликають пошкодження тканин і призводять до хронічного запалення. [15]

Рис. 2 Докази старіння можна побачити на знімках, зроблених за допомогою конфокальної мікроскопії.

Астроцити (червоні гіллясті клітини - 1) при хворобі Паркінсона втрачають специфічний ядерний білок, який в спеціальному режимі світиться зеленим кольором (2). Сусідні клітини, однак, такого процесу не піддаються. В знімку з групи контролю (праворуч) астроцити залишаються збереженими.

Протягом багатьох десятиліть наукові дослідження, присвячені дослідженням травми головного мозку і нейродегенерації, були зосереджені на вивченні нейронів. Таким чином, відкриття ролі нейротоксичних реактивних астроцитів тим більш значуще, оскільки вперше отримані дані вказують на те, що гострі пошкодження сітківки, головного і спинного мозку, а також нейродегенеративні захворювання потенційно можуть бути виліковні. [16]

Олігодендроцити. Британські дослідники фокусують свою увагу на маловивченому білку під назвою Kir4.1, який, можливо, сприяє розвитку деменції і розсіяного склерозу.

Протеїн є ключовим елементом в управлінні олігодендроцитів - клітинами в головному і спинному мозку, що утворюють речовину мієлін, оболонку нервових волокон. Раніше було встановлено, що при пошкодженні мієлінової оболонки сигнали в мозку порушуються. Руйнування мієліну призводить також до склерозу і аутоімунних захворювань.

Іншим об'єктом для вивчення дослідників став протеїн Gas6, що стимулює виробництво олігодендроцитів і забезпечує їх виживання. [17]

Клітини олігодендроцити активно утворюються в мозку людини при його народженні і в перші роки життя. У дорослих людей клітини також оновлюються, але з віком процес вироблення олігодендроцитів сповільнюється. А це, в свою чергу, гальмує регенерацію білої речовини, пов'язаного з когнітивними функціями. Також це відбивається на роботі гіпокампу, що відповідає за консолідацію пам'яті, тобто переходу короткочасної пам'яті в довготривалу.

"У ході дослідження сигналів в мозку, які керують цими функціями, ми сподіваємося краще зрозуміти процеси старіння мозку і природу таких захворювань, як хвороба Альцгеймера і деменція", - сказав один з дослідників Артур Батт зі Школи фармацевтики і Біомедичніх наук.

За словами вчених, результати наукових робіт можуть бути використані для розробки експериментальних методів лікування захворювань мозку, а також допоможуть поліпшити діагностування хвороби Альцгеймера і недоумства. [18] Коли щось привертає нашу увагу, коли в полі зору з'являється щось нове, або, навпаки, коли ми чекаємо щось знайоме, в мозку народжуються особливі електричні ритми, звані гамма-ритмами. Вони народжуються з спільної і складно організованої активності великого числа нейронів. У точності сенс і призначення гамма-ритмів досі незрозумілі, проте вважається, що вони з'являються тоді, коли в мозку включаються вищі когнітивні функції. Порушення в цих електричних хвилях можуть свідчити про найширшому спектрі захворювань, від аутизму та епілепсії до шизофренії і хвороби Альцгеймера. [19]

Рис. 3 Клітини мозку людини: нейрони (синім - 1) і гліальні клітини - астроцити (червоним - 2) і олігодендроцити (зеленим -3).

Епендимоцити. Інформація та докладні дані, що стосуються даного типу гліальних клітин підлягають подальшому вивченню та їх роль в патогенезі хвороби Альцгеймера остаточно не встановлена.

Висновки. Висновки з наведених вище досліджень дозволять створити довгоочікувані препарати, що запобігають хворобі. Найбільш перспективна стратегія - терапія, спрямована на гліальні клітини, оскільки саме вони відіграють одну з ключових ролей в патогенезі хвороби Альцгеймера. Не виключено, що вона буде ефективною і для запобігання інших нейродегенеративних захворювань мозку.

Література

1. Абрамова Т. Я., Абрамов В. В., Кожевников В. С. и др. Иммунологические параметры у здоровых людей с разными «общими способностями» // Нейроиммунология. - 2003. - Т. 1. - № 3. - С. 12-14.

2. Александровский Ю. А., Чехонин В. П. Клиническая иммунология пограничных психических состояний. - М. : ГЭОТАР, 2005. - 312 с.

3. Василенко А. М. Нейроиммунология // Иммунология. - М. : - ВИНИТИ, 1990. - Т. 25. -92 с.

4. Гейн С. В., Гейн О. И., Гаврилова Т. В., Механизмы стрессорных нарушений функций иммунной системы и их коррекция // Российский физиологический журнал. - 2004. - Т. 90. - № 8. - С. 106-197.

5. Корнева Е. А. Введение в иммунофизиологию : учебное пособие. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2003. - 120 с.

6. Berer K., Wekerle H., Krishnamoorthy G. B cells in spontaneous autoimmune diseases of the central nervous system // Mol. Immunol. - 2011. - Vol. 48. - № 11. - P. 1332-1337.

7. Kerschensteiner M., Meinl E., Hohlfeld R. Neuro-immune crosstalk in CNS diseases // Results Probl. Cell Differ. - 2010. - Vol. 51. - P. 197-216.

8. Mark L. Hanke and Tammy Kielian Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential // Clinical Science. - 2011. - Vol. 121. - P. 367-387.

9. Butovsky O., Talpalar A. E., Ben-Yaakov K., et al. Activation of microglia by aggregated beta-amyloid or lipopolysaccharide impairs MHC-II expression and renders them cytotoxic whereas IFN-gamma and IL-4 render them protective // Mol. Cell Neurosci. - 2005. - Vol. 29. - P. 381-393.

10. Crutcher K. A., Gendelman H. E., Kipnis J., et al. Debate: “Is increasing neuroinflammation beneficial for neural repair?” // J. Neuroimm. Pharmacol. - 2006. Vol. 3. - P. 195-211.

11. Chan A., Pirmohamed M., Comabella M. Pharmacogenomics in neurology: current state and future steps // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 70. - № 5. - P. 684-697.

12. Irish B.P., Khan Z.K., Jain P., et al. Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases Induced by Human Retroviruses: A Review // Am. J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 5, №3. - P. 231-258.

13. Liddelow Sh.A., Guttenplan K.A., Clarke L.E. (2017) Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 541: 481-487.

14. University of Melbourne (2017) Jekyll and Hyde cells: Their role in brain injury and disease revealed. ScienceDaily, Feb. 3

15. Segal B. M. The role of natural killer cells in curbing neuroinflammation // J. Neuroimmunol. - 2007. - Vol. 191. - №1-2. - P. 2-7. ZhaoY., Haney M.J., Mahajan V. Active

16. Targeted Macrophage-mediated Delivery of Catalase to Affected Brain Regions in Models of Parkinson's Disease // J. Nanomed. Nanotechnol. - 2011. - Vol. 10. - P. 1-21.

17. Rivest S. Molecular insights on the cerebral innate immune system // Brain Behav. Immun. - 2003. - Vol. 17. - P. 13-19.

18. Mizuno T. Disruption of interactions between immunocytes, glia and neurons in demyelinating diseases: a view from neuroscience // Rinsho Shinkeigaku. - 2011. - Vol.51. - № 11. - P. 892-893.

19. Pender M. P. Treating autoimmu ne demyelination by augmenting lymphocyte apoptosis in the central nervous system // J. Neuroimmunol. - 2007., № 1-2. - P. 26-38. - P. 191.

20. Segal B. M. The role of natural killer cells in curbing neuroinflammation // J. Neuroimmunol. - 2007. - Vol. 191. - №1-2. - P. 2-7.

References

1. Abramova, T.Ya., Abramov, V.V., Kozhevnikov, V.S., et al. (2003). Immunologicheskie parametry u zdorovykh lyudey s raznymi «obshchimi sposobnostyami» [Immunological parameters in healthy people with different "general abilities"]. Neyroimmunologiya - Neuroimmunology, 1(3), 1214 [in Russian].

2. Aleksandrovskiy, Yu.A., Chekhonin, V.P. (2005). Klinicheskaya immunologiya pogranichnykh psikhicheskikh sostoyaniy [Clinical immunology of borderline mental states]. Moscow: GEOTAR [in Russian].

3. Vasilenko, A.M. (1990). Neyroimmunologiya [Neuroimmunology]. Immunologiya - Immunology. (Vols. 25). Moscow: VINITI [in Russian].

4. Geyn, S.V., Geyn, O.I., Gavrilova ,T.V. (2004). Mekhanizmy stressornykh narusheniy funktsiy immunnoy sistemy i ikh korrektsiya [Mechanisms of stress disorders of the immune system and their correction]. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal - Russian Physiological Journal, 90(8), 106197 [in Russian].

5. Korneva, E.A. (2003). Vvedenie v immunofiziologiyu [Introduction to immunophysiology]. Saint Petersburg: ELBI-SPb [in Russian].

6. Berer, K., Wekerle, H., Krishnamoorthy, G. (2011). B cells in spontaneous autoimmune diseases of the central nervous system. Molecular Immunology, 48(11), 1332-1337 [in English].

7. Kerschensteiner, M., Meinl, E., Hohlfeld, R. (2010). Neuro-immune crosstalk in CNS diseases. Results Probl. Cell Differ., 51, 197-216 [in English].

8. Hanke, M. L., Kielian, T. (2011). Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential. Clinical Science, 121, 367-387 [in English].

9. Butovsky, O., Talpalar, A.E., Ben-Yaakov, K., et al. (2005). Activation of microglia by aggregated beta-amyloid or lipopolysaccharide impairs MHC-II expression and renders them cytotoxic whereas IFN-gamma and IL-4 render them protective. Mol. CellNeurosci, 29, 381-393 [in English].

10. Crutcher, K.A., Gendelman, H.E., Kipnis, J., et al. 2006. Debate: “Is increasing neuroinflammation beneficial for neural repair?” J. Neuroimm. Pharmacol, 3, 195-211 [in English].

11. Chan, A., Pirmohamed, M., Comabella, M. (2011). Pharmacogenomics in neurology: current state and future steps. Ann. Neurol., 70(5), 684-697 [in English].

12. Irish, B.P., Khan, Z.K., Jain, P., et al. (2009). Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases Induced by Human Retroviruses: A Review. Am. J. Infect. Dis., 5(3), 231-258 [in English].

13. Liddelow, Sh.A., Guttenplan, K.A., Clarke, L.E. (2017). Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 541, 481-487 [in English].

14. University of Melbourne. (2017). Jekyll and Hyde cells: Their role in brain injury and disease revealed. ScienceDaily, Feb. 3 [in English].

15. Segal, B.M. (2007). The role of natural killer cells in curbing neuroinflammation.

16. J. Neuroimmunol., 191(1-2), 2-7 [in English]. Zhao, Y., Haney, M.J., Mahajan, V. (2011). Active Targeted Macrophage-mediated Delivery of Catalase to Affected Brain Regions in Models of Parkinson's Disease. J. Nanomed. Nanotechnol., 10, 1-21 [in English].

17. Rivest, S. (2003). Molecular insights on the cerebral innate immune system. Brain Behav. Immun, 17, 13-19 [in English].

18. Mizuno, T. (2011). Disruption of interactions between immunocytes, glia and neurons in demyelinating diseases: a view from neuroscience. Rinsho Shinkeigaku, 51(11), 892-893 [in English].

19. Pender, M.P. (2007). Treating autoimmune demyelination by augmenting lymphocyte apoptosis in the central nervous system. J. Neuroimmunol., 1-2, 26-38 [in English].

20. Segal, B.M. (2007). The role of natural killer cells in curbing neuroinflammation. J. Neuroimmunol, 191(1-2), 2-7 [in English].

Размещено на Allbest.ru