Иммунология биполярного расстройства

Bipolar disorder is a psychiatric illness associated with an increased incidence of clinical comorbidities and cognitive impairment. The neurobiology of bipolar disorder is not fully understood. Recent data implicate immune dysfunction in itsphysiopathology. Here we review several data supporting the presence of immunological dysfunction in bipolar disorder: (i) an increase in the incidence of autoimmune diseases; (ii) a distinct immune cell profile; (iii) alteration/release of cytokines by stimulated mononuclear cells; (iv) elevated levels We also discussed the interaction between immunological dysfunction and neuroprogression in bipolar disorder.

Keywords: mania, depression, aspirin, interleukin, lymphocytes, mood disorder. биполярное расстройство нейропрогрессия дисфункция

Введение

Биполярное расстройство (БД) в настоящее время рассматривается как многосистемное состояние, ставят под угрозу не только аффект или настроение, но и когнитивные, эндокринные, вегетативные функции и функции сна. Пациенты с БД имеют высокую заболеваемость несколькими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые и метаболические заболевания (особенно сахарный диабет и ожирение), которые связаны с уменьшенной продолжительностью жизни [1]. Кроме того, BD представляет собой прогрессивный курс, характеризующийся феноменологическими изменениями, когнитивными нарушениями и плохой реакцией на фармакотерапию [2]. Основа этого клинического ухудшения БД, также называемого «нейропрессией», похоже, связана с изменениями, связанными с нейробиологическими механизмами, включая воспалительные и/или иммунные дисфункции, повышенный окислительный стресс и нейротрофический прорыв поддержки. Действительно, иммунологические изменения происходят в БД, и они были отмечены как соответствующий игрок в нейробиологии заболевания.

Здесь мы предоставляем обзор иммунологических данных о БД. Мы обращаемся к иммунным открытиям в BD и их связи с эпизодами настроения. Кроме того, мы обсуждаем, как эта иммунная дисфункция может быть связана с нейробиологией БД, уделяя особое внимание процессу нейропрогрессии.

Доказательства иммунной дисфункции и провоспалительного состояния у пациентов с БД

Аутоиммунные заболевания

Об ассоциации аутоиммунных заболеваний и аутоантител с БД сообщалось в серии тематических отчетов и эпидемиологических исследованиях. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями представляют более высокий риск БД, в то время как пациенты с БД демонстрируют более высокую заболеваемость аутоиммунных заболеваний. Итон и его коллеги (2010) [3] в когортном исследовании показали, что история синдрома Гийена - Барре, болезни Крона и аутоиммунного гепатита связана с повышенным риском БД. У женщин системной красной волчанки наблюдается 6-кратное увеличение заболеваемости БД [4], в то время как пациенты с рассеянным склерозом до 30 раз увеличиваются [5]. Широко признано, что пациенты с БД имеют более высокую частоту аутоиммунного тиреоидита [6]. Стоит подчеркнуть, что это увеличение числа аутоиммунного тиреоидита, а также антител к пероксидазы щитовидной железы (TPO-Abs) у пациентов с БД не объясняется воздействием лития [6].

Не только пациенты с БД, но и их потомство наследуют эту уязвимость к аутоиммунному тиреоидиту, что свидетельствует о эпигенетической аутоиммунной восприимчивости [7]. Вместе эти результаты предполагают связь между аутоиммунитетом и BD.

Фенотип иммунных клеток в BD

Основываясь на самых первых доказательствах изменений лейкоцитов при серьезной депрессии, некоторые исследователи оценили общее количество и субпопуляции белых кровяных телец у пациентов с БД. Одно исследование показало снижение числа нейтрофилов у депрессивных пациентов с БД [8]. Также было продемонстрировано снижение общего количества лимфоцитов во время мании [9]. Совсем недавно была проведена оценка лейкоцитов у пациентов с БД с проточной цитометрией для оценки маркеров поверхности клеток, специфичных для количественной оценки моноцитов и подмножеств лимфоцитов (B-клетки, Т-клетки, Т-хелперы и Т- супрессоры/цитотоксические клетки).

Эти новые исследования показали, что частота моноцитов (CD14+), B - клеток (CD19+) или NK-клеток одинакова у пациентов с БД и здорового контроля [10, 11]. Что касается различных подмножеств Т-клеток: (i) пациентов с БД нет различий в Т-цитотоксических клетках (CD8+) или Т- хелперах (CD4+) [11]; (ii) Пациенты с БД не проявляют различий в активированных Т-лимфоцитах (экспрессиях CD25+), но Этот последний вывод может частично объяснить связь БД с аутоиммунными заболеваниями, как показано выше.

Производство цитокинов in vitro моноядерными клетками у пациентов с БД

В анализах цельной крови Ким и др. (2007) [13] обнаружили повышенный уровень интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-а (TNF-а) после стимулов фитогемаглютинина и липополисахарида, но без изменений в производстве IL-2 и интерферона-у (IFN-y). Исследования, оценивающие высвобождение цитокинов стимулированными лимфоцитами, показывают снижение производства IL-2 [14, 15] и IFN-y [14,15] у пациентов с БД без разницы в IL-4 [14] и IL1-Я [16]. Данные о производстве Ил-6 [15, 16] и Ил-10 [14, 15] противоречивы, при этом некоторые исследования показывают снижение производства Ил-6 и Ил-10 [15], в то время как другие не имеют существенных различий [14, 16].

Пациенты с БД, включая детей, проявляют повышенную моноцитную фагоцитозную активность [17, 18]. Причина этого не ясна, но некоторые гипотезы, объясняющие это явление: (i) болезнь как таковая индуцирует состояние гиперактивности моноцитов (например, стрессовое состояние, вызванное болезнью, может вызвать активацию моноцитов); (ii) состояние гиперактивности моноцитов может представлять собой ключевой фактор развития БД; (iii) есть

Циркулирующие уровни иммунных маркеров

Наличие иммунологической активации в БД также оценивалось с помощью циркулирующих уровней цитокинов. В отличие от результатов о стимулированных мононуклеарных клетках, есть последовательные доказательства повышения уровня серии цитокинов в БД. По сравнению с контролем пациенты с БД имеют повышенный уровень циркуляции связанных с Th2 цитокинов IL-4 и IL-10 [19]. Пациенты с БД также имеют тенденцию к повышению уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-1Я и IL-6 [19]. Интересно, что уровни TNF-а, прототипа провоспалительного цитокина, были сопоставимы у пациентов с БД и здорового контроля [19-23]. И наоборот, исследования последовательно демонстрировали повышенные уровни растворимого рецептора TNF-а типа 1 (sTNFR1) в BD [19, 21, 23]. sTNFRl - это циркулирующая форма TNFR1, рецептора с повсеместным распределением, который отвечает за большинство действий TNF -а. Поскольку sTNFR1 индуцируется TNF-а, его измерение полезно для определения общего производства TNF-а [22].

Дополнительные исследования расширили наблюдения за цитокинами на другие иммунные маркеры, которые также связаны с повышенной воспалительной активностью в БД. Пациенты BD по сравнению со здоровым контролем наблюдают повышенные уровни: (i) растворимого рецептора IL -2 (IL2R) [19, 20], взаимодействия IL-2 и его рецептора играют центральную роль в путях передачи сигнала, приводящих к пролиферации клеток и клональному расширению активированных Т-клеток; (ii) антагониста рецептора IL-1 (ILlra)

[19], растворимого рецептора, который естественным образом ингибирует провоспалительный эффект IL-1Я; (iii) хемокинов, хемотаксических цитокинов, классически ответственных за направление движения циркулирующих лейкоцитов к местам воспаления [24]; (iv) маркеров активации эндотелиальных клеток, таких как остеопротегерин и фактор фон Виллебранда [24];(v) аддипо жировой тканью [21]; (vi) маркеры окислительного стресса, такие как реактивные вещества тиобарбитуровой кислоты, и активность антиоксидантных ферментов [супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза (CAT)] [25]; (v) острофазовые белки, такие как C-реактив Несмотря на четкие доказательства воспалительного состояния у пациентов с БД, не все биомаркеры, связанные с воспалением, повышены в БД [27].

Клинические и невропатические корреляции периферического воспаления при БД

BD характеризуется повторением эпизодов настроения. Клинические и эпидемиологические исследования показали, что генетическое происхождение, стрессовые жизненные события (например, жестокое обращение с детьми) или злоупотребление психоактивными веществами связаны с риском развития расстройств настроения, особенно БД. Предполагается, что первые эпизоды настроения изначально запускаются в основном стрессовыми событиями. В ходе БД спонтанно могут возникнуть рецидивы настроения, что приводит к нейропрессии, в которой чем выше частота эпизодов настроения, тем хуже прогноз БД [2].

В этом сценарии эпизоды настроения, похоже, играют ключевую роль, выступая в качестве основного «токсичного игрока» в нейропрогрессии болезни [2, 28]. Одним из возможных механизмов, ответственных за нейропрессию, является аномальное обострение провоспалительных цитокинов и других воспалительных маркеров во время эпизодов настроения (например, мании или биполярной депрессии) в БД. Метаанализ и контрольные исследования показали, что пациенты с БД в мании имеют повышенные уровни IL-6, IL-10, TNF-a, sTNFRl, хемокинов и sIL2R по сравнению не только со здоровым контролем, но и с пациентами с БД при эвтимии [19-22]. Эти результаты показывают, что провоспалительное состояние у пациентов с БД сильно усиливается во время эпизодов настроения. Подтверждая гипотезу эпизодов настроения как основного «токсичного игрока», некоторые исследования положительно коррелировали тяжесть эпизодов настроения с уровнями провоспалительных маркеров [23,28]. Стоит отметить, что отсутствует исследование оценки цитокинов и других воспалительных маркеров у пациентов с БД во время эпизодов депрессии.

Провоспалительные цитокины - это относительно крупные молекулы, которые не могут свободно пересекать гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях. Некоторые из путей, возможно, вовлеченных в процесс сигнализации периферических цитокинов в центральной нервной системе (ЦНС), являются: (i) прохождение через протекающие области в гематоэнцефалическом барьере; (ii) активный транспорт через насыщенные транспортные молекулы; (iii) активация эндотелиальных клеток и других типов клеток, выстилающих сосудистую систему головного мозга; и (iv) связывание с цитокиновыми рецепторами, связанными с периферическими афферентными нервными волокнами (например, блуждающим нервом), которые затем передают сигналы цитокинов в соответствующие области ЦНС. Как только сигналы периферических цитокинов достигают ЦНС, сложная сеть, состоящая из нейронов и глиальных элементов, усиливает эффект за счет производства цитокинов и увеличения экспрессии цитокиновых рецепторов. Особое значение для этого процесса перевода с периферии в ЦНС имеет активация микроглии. Микроглиальные клетки развиваются из тех же предков, что и макрофаги тканей и крови, и обычно существуют в состоянии покоя. Микроглиальная клетка может подвергаться активации, увеличивая экспрессию цитокинов и связанных с активацией поверхностных молекул, и может напрямую повредить нейроны. Доказательства активации микроглии в BD получены из пост-всмертных исследований, в то время как исследования in vivo (например, ПЭТ нейровизуализации) отсутствуют.

В одном исследовании оценивались провоспалительные цитокины в спинномозговой жидкости пациентов с БД, сообщая об увеличении уровня IL1-Я, что указывает на то, что провоспалительный статус возникает не только на периферии, но и в ЦНС [29]. В соответствии с этим, вскрытие показало, что пациенты с БД демонстрируют повышенные маркеры нейровоспаления и снижение противовоспалительных маркеров в лобной коре по сравнению с контролем [30, 31]. В частности, были описаны повышенные уровни белка и мРНК IL-1Я и его рецептора (IL-1R), а также повышение регуляции субъединиц фактора транскрипции ядерного фактора каппа B (NF-kB) (p50 и p65), астроглиальных и микроглиальных маркеров (глий фибриллярный кислый белок, индуцируемая синтаза оксида азота, c-fos и CD11b) в префронтальной коре BD [30]. Кроме того, пациенты с БД наблюдают снижение общей экспрессии РНК TGFЯ в области лобной коры [31]. Дин и др. (2012) [32] показали, что пациенты с БД имеют повышенный уровень трансмембранного белка TNF-a в передней зоне поясного поясного и снижение уровня белка TNFR2 в дорсолатеральной префронтальной коре. Эти данные усиливают роль цитокинов в БД, поскольку дорсолатеральная префронтальная и передняя поясная кора, как известно, критически вовлечены в регуляции настроения и когнитивные процессы, скомпрометированные при болезни.

В ЦНС физиологические уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF-a, участвуют в нейронных процессах, таких как индукция и поддержание долгосрочного потенцирования, нейрогенеза, регуляция выживания дифференцированных нейронов и развитие астроцитов, влияя на несколько когнитивных (например, памяти) функций [33, 34]. Однако в ответ на несколько оскорблений (например, ишемия, травма, «нейротоксичность») цитокины могут способствовать нейродегенеративному процессу. Например, повышенные уровни TNF-a, по-видимому, участвуют в гибели нейронных клеток за счет активации каспаз и апоптотического механизма [35]. Этот нейродегенеративный процесс, опосредуемый TNF-a, может способствовать объемному восстановлению и гипоактивации лобных долей у пациентов с БД [36] с сопутствующим дезингибированием лимбических структур [37]. В соответствии с этим наша группа продемонстрировала, что циркулирующие уровни уровней TNFa коррелируют с ингибирующим контролем у пациентов с БД [38]. Ухудшение ингибирующей реакции рассматривается как когнитивный эндофенотип БД.

Стресс: недостающая связь между болезнью и воспалением при БЛ?

Хорошо известно, что эпизоды настроения в БД могут быть ускорены воздействием стресса, что приводит к высвобождению глюкокортикоидных гормонов, таких как кортизол. В физиологических условиях кортизол оказывает ингибирующее воздействие на выработку цитокинов иммунными клетками. Однако во время хронического стресса этот ингибирующий эффект теряется. Непрерывное высвобождение провоспалительных цитокинов, особенно IL-1Я, вызывает активацию внутриклеточных путей (включая пути митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), ингибируя реакцию глюкокортикоидных рецепторов на кортизол. Подавление глюкокортикоидных рецепторов цитокинами также может способствовать постоянному повышенному уровню кортизола во время хронического стресса [39].

Сообщалось о аномальной активации оси гипоталама-гипофиз- надпочечники (HPA) в BD. Например, у пациентов с эвтимическим БД наблюдается тупая реакция на стресс, о чем свидетельствует снижение частоты сердечных сокращений и уровень кортизола слюны при воздействии острого стресса [40]. Параллельно с этим измененным нейроэндокринным ответом эти пациенты имеют пониженную чувствительность лимфоцитов к глюкокортикоидам [40]. Эта дисфункция оси HPA у пациентов с BD может указывать на дефектный нейроэндокринный контроль над иммунной системой, объясняя, по крайней мере частично, почему пациенты с BD имеют повышенный уровень кровообращения провоспалительных цитокинов. Поскольку эпизоды настроения могут вызвать стрессовые реакции, может произойти циклическая аномальная активация оси HPA, приводящая к хроническому повышению уровня воспалительныхмаркеров и, следовательно, аллостатической нагрузки в БД.

Глюкокортикоиды регулируют не только иммунитет, но и другие функции, такие как метаболизм. Избыток глюкокортикоидов, вторичный по отношению к активации HPA, приводит к метаболической дисфункции и центральному ожирению при БД. Связанные с этим медицинские сопутствующие заболевания также способствуют более высоким уровням стресса, увековечивающего активацию оси HPA. Поэтому повышение провоспалительного статуса у пациентов с БД может быть одним из последствий повышения уровня хронических медицинских заболеваний. Кажется маловероятным, что медицинские клинические сопутствующие заболевания полностью объясняют повышенное провоспалительное состояние, обнаруженное в БД. В соответствии с этим пациенты с избыточным весом БД имеют повышенное провоспалительное состояние по сравнению с контролем избыточного веса [21].

Иммунные стратегии в BD

Разработка новых терапевтических мишеней для БД имеет первостепенное значение, поскольку нынешняя фармакологическая стратегия не полностью эффективна для лечения и/или предотвращения рецидива эпизодов настроения. Кроме того, доступные лекарства не лечат клинические сопутствующие заболевания, связанные с БД, напротив, могут даже ухудшить их (например, увеличение веса).

Иммунная система, кажется, является многообещающей мишенью. Нери и др. (2008) [41] провели двойное слепое, рандомизированное плацебо - контролируемое дополнительное исследование в депрессивных или смешанных эпизодах БД с ингибитором циклоксигеназы 2 (целекоксиб). В этом исследовании добавление целекоксиба к стандартному лечению было связано с более быстрым улучшением депрессивных симптомов по сравнению только со стандартным лечением [41]. Это исследование показало потенциальное антидепрессантное действие противовоспалительных препаратов. В настоящее время проводятся новые исследования, оценивающие другие противовоспалительные (т.е. аспирин) или иммунные (т.е. миноциклин) стратегии у пациентов с БД [42, 43].

Стоит упомянуть сообщения о случаях мании у пациентов, находящихся на лечении инфликсимабом, моноклональным антителом к TNF-a [44, 45], подтверждающие мнение о том, что можно модулировать расстройства настроения и настроения с помощью иммунных медиаторов.

Заключение

Более высокая частота аутоиммунных заболеваний, активация клеточного иммунитета и системное воспаление наблюдаются в БД. Этот провоспалительный профиль, испытываемый пациентами с БД, может иметь пагубные последствия, выступая в качестве основного игрока в нейропрогрессии заболеваний. И наоборот, этот иммунный дисбаланс можно рассматривать как перспективную цель для разработки более эффективных фармакологических стратегий в БД. Появляется все больше доказательств увеличения иммунных маркеров, особенно провоспалительных цитокинов, на периферии и у пациентов с ЦНС у пациентов с БД. Однако до сих пор неясно, могут ли периферические изменения в РД отражать провоспалительные процессы, которые в основном происходят в ЦНС. В качестве альтернативы периферические изменения у пациентов с БД могут повлиять на нервную активность в эпизодах дефлагирующего настроения ЦНС.

Использованные источники:

1. Fajutrao L, Locklear J, Priaulx J, Heyes A. A systematic review of the evidence of the burden of bipolar disorder in Europe. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2009;23(5-3):1-8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

2. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC, Dean OM, Giorlando F, Maes M, Yьcel M, Gama CS, Dodd S, Dean B, Magalhaes PV, Amminger P, McGorry P, Malhi GS. Pathways underlying neuroprogression in bipolar disorder: focus on inflammation, oxidative stress and neurotrophic factors. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(3):804-- 17. [PubMed] [Google Scholar]

3. Eaton WW, Pedersen MG, Nielsen PR, Mortensen PB. Autoimmune diseases, bipolar disorder, and non-affective psychosis. Bipolar Disord. 2010;12(6):638- 46. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. Bachen EA, Chesney MA, Criswell LA. Prevalence of mood and anxiety disorders in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009;61(6):822-9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Edwards LJ, Constantinescu CS. A prospective study of conditions associated with multiple sclerosis in a cohort of 658 consecutive outpatients attending a multiple sclerosis clinic. Mult Scler. 2004;10(5):575-81. [PubMed] [Google Scholar]

6. Kupka RW, Nolen WA, Post RM, McElroy SL, Altshuler LL, Denicoff KD, Frye MA, Keck PE, Jr, Leverich GS, Rush AJ, Suppes T, Pollio C, Drexhage HA. High rate of autoimmune thyroiditis in bipolar disorder: lack of association with lithium exposure. Biol Psychiatry. 2002;51(4):305-11. [PubMed] [Google Scholar]

7. Hillegers MH, Reichart CG, Wals M, Verhulst FC, Ormel J, Nolen WA, Drexhage

HA. Signs of a higher prevalence of autoimmune thyroiditis in female offspring of bipolarparents. EurNeuropsychopharmacol. 2007;17(6-7):394-

9. [PubMed] [Google Scholar]

8. Darko DF, Rose J, Gillin JC, Golshan S, Baird SM. Neutrophilia and lymphopenia in major mood disorders. Psychiatry Res. 1988;25(3):243-51. [PubMed] [Google Scholar]

9. Abeer, El-Sayed A, Ramy HA. Immunological changes in patients with mania: changes in cell mediated immunity in a sample from Egyptian patients. Egypt J Immunol. 2006;13(1):79-85. [PubMed] [Google Scholar]

10. do Prado CH, Rizzo LB, Wieck A, Lopes RP, Teixeira AL, Grassi-Oliveira R, Bauer ME. Reduced regulatory T cells are associated with higher levels of Th1/TH17 cytokines and activated MAPK in type 1 bipolar

disorder. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(5):667-76. [PubMed] [Google Scholar]

11. Drexhage RC, Hoogenboezem TH, Versnel MA, Berghout A, Nolen WA, Drexhage HA. The activation of monocyte and T cell networks in patients with bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2011 ;25(6): 1206--13. [PubMed] [Google Scholar]

12. Knijff EM, Breunis MN, van Geest MC, Kupka RW, Ruwhof C, de Wit HJ, Nolen WA, Drexhage HA. A relative resistance of T cells to dexamethasone in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2006;8(6):740-50.[PubMed] [Google Scholar]

13. Kim YK, Jung HG, Myint AM, Kim H, Park SH. Imbalance between pro- inflammatory and anti-inflammatory cytokines in bipolar disorder. J Affect Disord. 2007;104(1-3):91-5. [PubMed] [Google Scholar]

14. Liu HC, Yang YY, Chou YM, Chen KP, Shen WW, Leu SJ. Immunologic variables in acute mania of bipolar disorder. J Neuroimmunol. 2004;150(1-2): 116-- 22. [PubMed] [Google Scholar]

15. Boufidou F, Nikolaou C, Alevizos B, Liappas IA, Christodoulou GN. Cytokine production in bipolar affective disorder patients under lithium treatment. J Affect Disord. 2004;82(2):309-13. [PubMed] [Google Scholar]

16. Knijff EM, Breunis MN, Kupka RW, de Wit HJ, Ruwhof C, Akkerhuis GW,

Nolen WA, Drexhage HA. An imbalance in the production of IL-1beta and IL-6 by monocytes of bipolar patients:restoration by lithium treatment. Bipolar

Disord. 2007;9(7):743-53. [PubMed] [Google Scholar]

17. McAdams C, Leonard BE. Neutrophil and monocyte phagocytosis in depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1993;17(6):971- 84. [PubMed] [Google Scholar]

18. Padmos RC, Hillegers MH, Knijff EM, Vonk R, Bouvy A, Staal FJ, de Ridder D, Kupka RW, Nolen WA, Drexhage HA. A discriminating messenger RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant expression of inflammatory genes in monocytes. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(4):395-407. [PubMed] [Google Scholar]

19. Modabbernia A, Taslimi S, Brietzke E, Ashrafi M. Cytokine Alterations in Bipolar Disorder: A Meta-Analysis of 30 Studies. Biol Psychiatry. 2013;74(1):15- 25. [PubMed] [Google Scholar]

20. Munkholm K, Braьner JV, Kessing LV, Vinberg M. Cytokines in bipolar disorder vs. healthy control subjects: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2013;47(9):1119--33. [PubMed] [Google Scholar]

21. Barbosa IG, Rocha NP, de Miranda AS, Magalhaes PV, Huguet RB, de Souza LP, Kapczinski F, Teixeira AL. Increased levels of adipokines in bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2012;46(3):389-93.[PubMed] [Google Scholar]

22. Barbosa IG, Huguet RB, Mendoza VA, Sousa LP, Neves FS, Bauer ME, Teixeira AL. Increased plasma levels of soluble TNF receptor I in patients with bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2011;261(2):139- 43. [PubMed] [Google Scholar]

23. Hope S, Dieset I, Agartz I, Steen NE, Ueland T, Melle I, Aukrust P, Andreassen OA. Affective symptoms are associated with markers of inflammation and immune activation in bipolar disorders but not in schizophrenia. J Psychiatr Res. 2011;45(12):1608-16. [PubMed] [Google Scholar]

24. Barbosa IG, Rocha NP, Bauer ME, de Miranda AS, Huguet RB, Reis HJ, Zunszain PA, Horowitz MA, Pariante CM, Teixeira AL. Chemokines in bipolar disorder: trait or state? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2013;263(2):159- 65. [PubMed] [Google Scholar]

25. Machado-Vieira R, Andreazza AC, Viale CI, Zanatto V, Cereser V, Jr, da Silva

Vargas R, Kapczinski F, Portela LV, Souza DO, Salvador M, Gentil V. Oxidative stress parameters in unmedicated and treated bipolar subjects during initial manic episode:a possible role for lithium antioxidant effects. Neurosci

Lett. 2007;421(1):33-6. [PubMed] [Google Scholar]

26. Tsai SY, Chung KH, Wu JY, Kuo CJ, Lee HC, Huang SH. Inflammatory

markers and their relationships with leptin and insulin from acute mania to full remissioninbipolar disorder.J Affect Disord. 2012;136(1-2):110-

6. [PubMed] [Google Scholar]

27. Barbosa IG, Pessoa Rocha N, Huebra L, Oliveira C, Nobre V, Teixeira AL. Not

All Inflammatory Biomarkers Are Elevated in Bipolar Disorder: Evidence for Procalcitonin. Biol Psychiatry. 2013 doi:pii:S0006-3223(13)00263-1.

10.1016/j.biopsych.2013.03.010. [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]

28. Kapczinski F, Dal-Pizzol F, Teixeira AL, Magalhaes PV, Kauer-Sant'Anna M,

Klamt F, Pasquali MA, Quevedo J, Gama CS, Post R. A systemic toxicity index developedtoassessperipheral changesin mood episodes. Mol

Psychiatry. 2010;15(8):784-6. [PubMed] [Google Scholar]

29. Sцderlund J, Olsson SK, Samuelsson M, Walther-Jallow L, Johansson C, Erhardt

S, Landen M, Engberg G. Elevation of cerebrospinal fluid interleukin -1Я in bipolar disorder. J PsychiatryNeurosci. 2011 ;36(2):114--8. [PMC free

article] [PubMed] [Google Scholar]

30. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol Psychiatry. 2010;15(4):384-92.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

31. Bezchlibnyk YB, Wang JF, McQueen GM, Young LT. Gene expression differences in bipolar disorder revealed by cDNA array analysis of postmortem frontal cortex. J Neurochem. 2001;79(4):826-34.[PubMed] [Google Scholar]

32. Dean B, Gibbons AS, Tawadros N, Brooks L, Everall IP, Scarr E. Different changes in cortical tumor necrosis factor-a-related pathways in schizophrenia and mood disorders. Mol Psychiatry. 2013;18(7):767-73. [PubMed] [Google Scholar]

33. Eyre H, Baune BT. Neuroplastic changes in depression: a role for the immune system. Psychoneuroendocrinology. 2012;37(9):1397-416. [PubMed] [Google Scholar]

34. Khairova RA, Machado-Vieira R, Du J, Manji HK. A potential role for pro- inflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12(4):561-78. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Cacci E, Claasen JH, Kokaia Z. Microglia-derived tumor necrosis factor-alpha exaggerates death of newborn hippocampal progenitor cells in vitro. J Neurosci Res. 2005;80(6):789-97. [PubMed] [Google Scholar]

36. Kupferschmidt DA, Zakzanis KK. Toward a functional neuroanatomical signature of bipolar disorder: quantitative evidence from the neuroimaging literature. Psychiatry Res. 2011;193(2):71--9. [PubMed] [Google Scholar]

37. Brooks JO, 3rd, Wang PW, Bonner JC, Rosen AC, Hoblyn JC, Hill SJ, Ketter TA. Decreased prefrontal, anterior cingulate, insula, and ventral striatal metabolism in medication-free depressed outpatients with bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2009;43:181-188. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38. Barbosa IG, Rocha NP, Huguet RB, Ferreira RA, Salgado JV, Carvalho LA, Pariante CM, Teixeira AL. Executive dysfunction in euthymic bipolar disorder patients and its association with plasma biomarkers. J Affect Disord. 2012;137(1- 3):151-5. [PubMed] [Google Scholar]

39. Jones KA, Thomsen C. The role of the innate immune system in psychiatric disorders. Mol Cell Neurosci. 2013;53:52-62. [PubMed] [Google Scholar]

40. Wieck A, Grassi-Oliveira R, Prado CH, Rizzo LB, Oliveira AS, Kommers-

Molina J, Viola TW, Teixeira AL, Bauer ME. Differential neuroendocrine and immune responses to acute psychosocial stress in women with type 1 bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2013 doi:pii:S0889-1591(13)00239-0.

10.1016/j.bbi.2013.07.005. [Epub ahead of print. [PubMed] [Google Scholar]

41. Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, Fonseca M, Zunta-Soares GB, Frey BN, Bowden CL, Soares JC. Celecoxib as an adjunct in the treatment of depressive or mixed episodes of bipolar disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Hum Psychopharmacol. 2008;23(2):87-94. [PubMed] [Google Scholar]

42. Berk M, Dean O, Drexhage H, McNeil JJ, Moylan S, Oneil A, Davey CG, Sanna L, Maes M. Aspirin: a review of its neurobiological properties and therapeutic potential for mental illness. BMC Med. 2013;11(1):74. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43. Savitz J, Preskom S, Teague TK, Drevets D, Yates W, Drevets W. Minocycline and aspirin in the treatment of bipolar depression: a protocol for a proof-of-concept, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2x2 clinical trial. BMJ Open. 2012;2(1):e000643. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

44. Austin M, Tan YC. Mania associated with infliximab. Aust N Z J Psychiatry. 2012;46(7):684-5.[PubMed] [Google Scholar]

45. Elisa B, Beny L. Induction of manic switch by the tumour necrosis factor-alpha antagonist infliximab. Psychiatry Clin Neurosci. 2010;64(4):442- 3. [PubMed] [Google Scholar]

Размещено на Allbest.ru