Клинико-лабораторные и генетические маркеры метаболизма костной ткани

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

«Ставропольский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра клинической биохимии

Зав. кафедрой

д.м.н., профессор

Бондарь Татьяна Петровна

Реферат

на тему: Клинико-лабораторные и генетические маркеры метаболизма костной ткани

Выполнила:

студентка 505 Б группы

лечебного факультета

Туманян Гаяне Гагиковна

Проверил: ассистент кафедры клинической биохимии

Светлицкий Кирилл Сергеевич

Ставрополь, 2022

Содержание:

Введение

1. Этиология

2. Классификация рака желудка

3. Метастазирование

4. Клиника. Симптоматика

5. Диагностика

6. Лечение

7. Прогноз

Заключение

Список литературы

Введение

Около 75 миллионов человек в мире страдают остеопорозом. Это заболевание характеризуется общей прогрессирующей потерей костной массы и нарушением микроархитектоники, следствием чего является хрупкость костей, ведущая к увеличению частоты переломов. Наиболее распространено данное заболевание у женщин в постменопаузе, т.е. болезнь проявляется в процессе старения. Т.к. 80% страдающих остеопорозом пациентов - это женщины, то в возрасте после 45 лет очень важно определять риск возникновения болезни. Помимо наиболее распространенного постменопаузального остеопороза, в настоящее время в цивилизованных странах все чаще встречается сенильный остеопороз, который с почти одинаковой частотой развивается у мужчин и женщин после 70 лет, а также вторичный остеопороз, обусловленный различными заболеваниями или связанный с длительным приемом некоторых лекарственных препаратов. Предполагают, что ежегодное число переломов шейки бедра в мире возрастет с 1,7 млн. в 1990 г. до 6,3 млн. к 2050 году. У женщин риск переломов от остеопороза в течение жизни составляет 40-50%, у мужчин - 13-22%.

1. Диагностика остеопороза

Первый этап диагностики ОП - это выявление факторов риска на основе анализа данных пациента. Пиковая костная масса, значение которой, как полагают, является одним из ключевых факторов, определяющих последующее развитие ОП, зависит от многих причин, включая генетические, гормональные, особенности питания, физической активности, наличие некоторых сопутствующих заболеваний и интенсивность механической нагрузки на кость. Поголовный скрининг всех женщин в период постменопаузы и мужчин старше 50 лет экономически нецелесообразен, поскольку в 2-4 раза превышает затраты на лечение всех остеопоротических переломов. Поэтому наиболее разумной стратегией является селективный скрининг в хорошо очерченных группах риска.

Факторы риска (у лиц, которые должны быть обследованы):

· Дефицит эстрогенов:

- ранняя менопауза (менее 45 лет)

- аменорея более 1 года

- первичный или вторичный гипогонадизм у обоих полов, в том числе у всех женщин 65 лет и старше, постменопаузальных женщин до 65 лет при наличии дополнительного фактора риска.

· Прием кортикостероидов в течение 3 мес. и более

· Материнский семейный анамнез перелома бедра

· Низкий индекс массы тела (<19 кг/м2)

· Хронические заболевания: нервная анорексия, синдром мальабсорбции, печени, воспалительные кишечника, первичный гиперпаратиреоидизм, период после трансплантации, почечная недостаточность, гипертиреоз, длительная иммобилизация, синдром Кушинга

· Предшествующие переломы, особенно бедра, позвоночника и запястья

· Потеря веса, грудной кифоз

Определение минеральной плотности кости (BMD) является общепринятым стандартом для диагностирования ОП. BMD ниже, чем 2,5 стандартных отклонения от среднего значения для женщин, указывает на ОП. Женщины в возрасте старше 70 лет с предшествующим переломом являются кандидатами на лечение ОП даже без предварительного проведения денситометрии. Пациентов с переломами позвонков при минимальной травме надо рассматривать как больных с ОП даже в том случае, если значения BMD не указывают на это заболевание.

Рентгенологические методы широко используются в диагностике ОП в клинической практике, однако этим методом можно обнаружить наличие остеопении только при потере более 30% костной массы, т.е. выявляются только поздние признаки ОП. В отсутствии переломов позвонков рентгенография не может быть использована для диагностики или исключения ОП в связи с низкой чувствительностью рентгенологического метода. При выявлении на рентгенограммах остеопенического синдрома или «выраженного ОП» следует проводить денситометрическое исследование.

Денситометрия позволяет проводить количественное определение показателей костной плотности в различных участках скелета, выраженные в граммах на 1 см2 площади исследованного участка кости. В настоящее время двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - DXA, рассматривается как «золотой стандарт» методов костной денситометрии. При денситометрической оценке рекомендуется проводить исследование поясничного отдела позвоночника и одной или двух бедренных костей. Денситометрия - наиболее чувствительный метод выявления ОП, но она не подходит для немедленной оценки адекватности лечения, т.к. улавливает изменения в плотности костной ткани только через год и более.В этом плане динамическое определение биохимических маркеров костного обмена уже через 3-6 мес. после начала лечения антирезорбтивными препаратами может иметь очень большое значение для оценки эффективности проводимой терапии.

Костная ультрасонометрия (КУС) в отличие от рентгеновской денситометрии позволяет получать совершенно иные характеристики костной ткани - скорость прохождения звука через кость и единицу механической реакции кости. Степень корреляции этих показателей с минеральной плотностью кости, оцениваемой при рентгеновской денситометрии, до конца не ясна. Точность, воспроизводимость, чувс- * * твительность КУС ниже, чем DXA. Основная область применения КУС в настоящее время - это скрининговые исследования для выявления лиц с вероятностью костной патологии с обязательной последующей верификацией на аксильном DXA-денситометре. Результаты КУС не могут служить основанием для назначения лечения ОП или для контроля эффективности.

Рутинные клинические лабораторные показатели чаще всего остаются в норме при всех формах ОП. Наибольшее значение в дифференциальной диагностике этого заболевания имеет оценка гормонального статуса больных, которая включает исследование паратиреоидного гормона (ПТГ), половых стероидных и гонадотропных гормонов, витамина D, участвующего вместе с ПТГ и кальцитонином (КТ) в регуляции обмена кальция.

Два подхода к лечению ОП:

· Противорезорбтивная терапия, цель которой предотвратить дальнейшее снижение костной массы (бисфосфанаты, гормон-заместительная терапия).

· Анаболическая терапия, цель которой усилить костеобразование (терипаратид, ренелат стронция)

2. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани

Метаболизм кости характеризуется двумя противоположными процессами: образование новой костной ткани остеобластами и деградацией старой остеокластами. Масса кости зависит от баланса между резорбцией и образованием кости в данный период времени в зависимости от количества активированных участков ремоделирования. В норме количество новообразованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной. По оценкам, ремоделированию подвергается от 2 до 10% костной массы в год. При всех заболеваниях скелета происходят нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается возникновением отклонений в уровне биохимических маркеров. Для этих патологических состояний,кроме остеомаляции и сенильного ОП, характерно ускорение ремоделирования с усилением процессов резорбции кости. Формирование кости при этом может быть или снижено, или нормально, или даже повышено, но степень усиления формирования всегда меньше, чем степень усиления резорбции. Иными словами, происходит нарушение нормального соотношения между процессами резорбции и формирования кости. Такое же нарушение характерно для сенильного ОП (2-й тип ОП), при котором наблюдается снижение формирования на фоне нормальной резорбции вследствие нарушения функций остеобластов. Определение биохимических маркеров метаболизма костной ткани позволяет: оценить состояние кости, установить скорость обменных процессов в костной ткани и темпы спонтанной потери костной массы, проводить мониторинг лечения ОП антирезорбционными препаратами, прогнозировать риск переломов при постменопаузальном ОП.

Практика показывает, что 50% пациентов не выдерживают и прерывают лечение в течение 1 года (побочные эффекты со стороны ЖКТ, нежелание соблюдать режим, отсутствие немедленного улучшения от лечения). Определение костных маркеров помогает увеличить длительность терапии (на 25% по сравнению с пациентами без мониторинга). Сообщение пациенту об успехе терапии повышает его выносливость.

Различают биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов.

3. Маркеры резорбции кости

Поскольку для большинства заболеваний скелета характерно ускорение ремоделирования с усилением резорбции, для контроля лечения используют, главным образом, маркеры резорбции кости. Биохимические маркеры резорбции кости - это в основном различные фрагменты коллагена I типа, а также неколлагеновые белки (сиалопротеин и костная кислая фосфатаза), попадающие в кровоток из зоны резорбции костного матрикса. Эти маркеры определяются в моче или в сыворотке крови. Основными биохимическими показателями, используемыми в клинической практике в качестве критерия резорбции костной ткани, служат гидроксипролин мочи, пиридиновые сшивки коллагена и продукты деградации коллагена I типа - N- и С-телопептиды. Поскольку гидроксипролин присутствует также и в коже и других тканях, его определение относительно неспецифично для оценки резорбции костной ткани. Пиридиновые производные обеспечивают прочность кости за счет ковалентных связей между некоторыми аминокислотами, входящими в состав полипептидной цепи коллагена. Длительное время определение пиридиниевых производных было возможно только с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Однако серьезной проблемой является необходимость использования дорогостоящего и сложного оборудования. Сейчас возможно их измерение методом ELISA.

4. Продукты деградации коллагена I типа - С-телопептиды (S-CTX, CrossLapsTM) - в CrossLapsTM и б CrossLapsTM

Во время обновления костной ткани коллаген I типа, который составляет более 90% органического матрикса и синтезируется непосредственно в костях, деградирует, а небольшие пептидные фрагменты попадают в кровь или выделяются почками. Отщепление С-телопептидов происходит на самом начальном этапе деградации коллагена, поэтому метаболиты коллагена не влияют на коцентрацию С-телопептидов

Первичный ОП сопровождается отчетливым повышением уровня С-телопептида коллагена I типа. В основе постменопаузального ОП лежит дефицит эстрогенов, который первично вызывает активизацию процесса резорбции кости, с вторичным усилением процесса формирования кости вследствие спаренности обоих процессов. Потери костной массы возникают в результате преобладания резорбтивных процессов и могут быть как быстрыми, так и медленными, в зависимости от степени усиления резорбции и степени нарушения соотношения между процессами ремоделирования кости. Поэтому для постменопаузального ОП характерно увеличение таких маркеров резорбции, как С-телопептид коллагена I типа. Было показано, что в период менопаузы уровни маркеров резорбции CrossLaps увеличиваются в cыворотке почти в 2 раза. В основе заболевания Педжета лежит нарушение ремоделирования кости. Для этой болезни нехарактерно повышение CrossLaps в сыворотке. В то же время экскреция CrossLaps с мочой существенно увеличена у больных по сравнению с группой здоровых людей. Динамическое определение уровня С-телопептидов имеет важное значение для мониторинга резорбции кости при проведении антирезорбционной терапии у женщин в период менопаузы и у пациентов с остеопенией и болезней Педжета, а также для прогнозирования восстановления минеральной плотности кости у женщин, прошедших курс антирезорбционной терапии. Преимущество использования CrossLaps состоит в том, что данный маркер костной резорбции позволяет быстро оценить эффективность всех видов терапии ОП уже через 3 месяца после начала лечения. Увеличение концентрации CrossLaps на 2 SD от нормы ассоциируется с 2-кратным увеличением риска переломов шейки бедра. Более того, женщины с низким значением минеральной плотности кости шейки бедра (>2,5 SD от среднего уровня лиц молодого возраста) и повышением уровня CrossLaps имеют более высокий риск переломов шейки бедра, чем женщины с одним из факторов риска.

5. Маркеры формирования кости

Биохимические маркеры формирования кости являются продуктами остеобластов. Они измеряются в сыворотке крови. К основным маркерами формирования костной ткани относятся остеокальцин и костный изофермент щелочной фосфатазы. Остеокальцин Остеокальцин (костный глутаминовый белок - BGP) - небольшой витамин К-зависимый неколлагеновый белок, присутствующий в костной и зубной тканях. Остеокальцин синтезируется остеобластами и включается во внеклеточное пространство кости. Но часть синтезированного остеокальцина попадает в кровоток, где и может быть проанализирована. Высокий уровень ПТГ в крови оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и снижает его содержание в костной ткани и крови.

Измерение сывороточного остеокальцина:

· Позволяет определить риск развития ОП у женщин;

· Позволяет проводить мониторинг костного метаболизма во время менопаузы и после нее, во время гормональной заместительной терапии и терапии антагонистами гонадотропин рилизинг гормона (ГРГ);

· Помогает в диагностике пациентов с дефицитом гормона роста, гипо- и гипертироидизмом, хроническими заболеваниями почек.

· Помогает в диагностике рахита у детей раннего возраста. Рахит сопровождается снижением в крови содержания остеокальцина, степень снижения его концентрации зависит от выраженности рахитического процесса и наиболее выражена при рахите II степени. Содержание остеокальцина в крови детей, больных рахитом, находится в обратной зависимости от концентрации ПТГ и в прямой - с уровнем общего и ионизированного кальция и КТ.

· Является диагностическим критерием гиперкортицизма (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) и позволяет мониторировать пациентов, получающих преднизолон. При этих состояниях содержание остеокальцина в крови значительно снижено.

Использование ряда моноклональных антител к различным эпитопам молекулы человеческого остеокальцина позволило установить, что интактные молекулы представляют собой только треть иммунореактивного остеокальцина в сыворотке, треть- это несколько небольших фрагментов, и последняя треть - это большой N-концевой фрагмент молекулы. Было показано, что за несколько часов при комнатной температуре интактный остеокальцин в плазме быстро деградирует до N-концевой фрагмент, что ведет к значительной потере иммунореактивности к большинству поликлональных антител. метаболизм костная ткань

Костный изофермент щелочной фосфатазы (ВАР)

Описано две изоформы щелочной фосфатазы - костная (BAP) и печеночная. У здорового взрослого человека костный и печеночный изоферменты присутствуют в сыворотке крови примерно в равных количествах. Однако в растущем организме - у детей и подростков - уровень BAP достигает 90% от уровня общей щелочной фосфатазы. При метаболических заболеваниях костей общая активность щелочной фосфатазы коррелирует с уровнем формирования костной ткани. Умеренное нарастание активности щелочной фосфатазы у пожилых больных может отражать нарушение минерализации или быть связанным с воздействием некоторых лекарственных препаратов, увеличивающих образование печеночных изоферментов. Для метаболизма костной ткани рекомендуется определять BAP. ВАР представляет собой тетрамерный гликопротеин, обнаруженный на клеточной поверхности остеобластов. Количественное определение ВАР дает полезную информацию о костном ремоделировании у пациентов с ОП и болезнью Педжета, а также об изменениях активности заболевания под влиянием антирезорбтивной терапии. Специфичность BAP, а также такие характеристики ее метаболизма, как вpемя полужизни в кpови (составляющее 1-2 дня), отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, приближают BAP к идеальным маркерам активности остеобластов. Значительное увеличение активности BAP в сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов: рост костей (у детей активность выше, чем у взрослых), последний триместр беременности, возобновление движений после длительного постельного режима, переломы, деформирующий остит, болезнь Педжета, рахит, гиперпаратиреоз. Это характерно и для процессов остеомаляции (злокачественные опухоли костей, миелома), а также костного туберкулеза и лейкозов. Повышение активности BAP при рахите отмечается чаще, чем увеличение содержания неорганического фосфора; при выздоровлении активность BAP нормализуется позднее, чем уровень Са и Р, примерно в те же сроки, что и рентгенологические показатели.

6. Биохимические маркеры остеоартрита

Остеоартрит (OA) - системное заболевание суставов и околосуставных тканей. В основе заболевания лежит изменение и разрушение суставного хряща с последующим разрастанием подлежащей костной ткани. CTX-II - новый маркер в диагностике остео- и ревматоидных артрита. Аналогично CrossLaps (продуктам деградации коллагена I типа), CartiLaps являются продуктами деградации коллагена II типа - главного структурного компонента суставного хряща. Определение CTX-II позволяет: прогнозировать развитие заболевания, оценить степень повреждения суставного хряща, проводить мониторинг лечения. При сравнении CartiLaps с такими маркерами как COMP (хрящевой олигомерный белок), N-терминальный пропептид коллагена III типа, гиалуроновая кислота, он показал лучшую корреляцию со структурным повреждением суставного хряща.

7. Злокачественные заболевания костной ткани

При обширном поражении костей опухолью, чаще всего при метастазах РМЖ, миеломной болезни и лимфоме, возникает остеолитическая гиперкальциемия, при которой продукты жизнедеятельности опухолевых клеток, например цитокины, стимулируют локальную резорбцию кости остеокластами. При солидных опухолях из-за секреции опухолью пептидов, подобных ПТГ, также стимулируется резорбция кости. Возникает гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия - опухолевые метаболиты оказывают общее действие, снижая обычно экскрецию Са2+. Эффектом по стимуляции резорбции кости обладают ростовые факторы, простагландины и особенно цитокины, активирующие остеокласты, которые часто повышаются при лейкозах.

При метастазах злокачественных опухолей в кости определяются следующие маркеры: BAP, TRACP, Dkk. Наблюдается повышение BAP и снижение остеокальцина. При рецидиве онкологических заболеваний с метастазами в кости уровень TRACP возрастает. Показатели TRACP не зависят от наличия хронических заболеваний печени и почек. Одним из основных осложнений РМЖ являются метастазы в кость. Хотя метастазы в кость при РМЖ в основном характеризуются остеолитическими повреждениями, часто вовлечены и остеобласты. Различные факторы, секретируемые опухолевыми клетками, стимулируют активность остеокластов и деградацию кости при костных метастазах РМЖ. Механизмы, приводящие к абнормальной активности остеобластов при костном метастазировании РМЖ, остаются неизвестными. Линии клеток РМЖ человека (MDA-MB-B02), метастазирующие в кость при введении мышам, экспрессируют Dkk-1. Концентрация Dkk-1 значительно выше у женщин с РМЖ и метастазами в кость по сравнению с женщинами с локализованным заболеванием, женщинами с РМЖ, но без костных метастазов и здоровыми женщинами в постменопаузе.

Заключение

Биохимические маркеры резорбции и формирования костной ткани отражают активные процессы ее перестройки. Признаком эффективного лечения остеопороза и других заболеваний скелета является снижение степени экскреции Пиридиновых связей и особенно Дпид на 25% за период наблюдения З-б месяцев,

Накоплен обширный клинический материал по эффективному использованию различных маркеров резорбции и формирования костной ткани в целях диагностики и мониторинга остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратиреоза и других заболеваний метаболического характера, сопровождающихся деструкцией скелета. Пиридинолин и дезоксипиридинолин, экскретирующиеся с мочой в составе коллагеновых фрагментов, получили наибольшее признание в клинической практике. В последнее время появились сообщения о возможности использования двух аналогов пиридиновых связей - пиридинолина и дезоксипиридинолина в качестве чувствительных признаков метастатического поражения костей.

Значимость биохимических маркеров в диагностике является следующим

1. при профилактическом обследовании выявить пациентов с метаболическими нарушениями процессов ремоделирования и резорбции костной ткани;

2. оценить и прогнозировать уровень потери костной массы;

3. дать оценку эффективности назначенной терапии уже через 2 - 3 месяца;

4. выбрать наиболее эффективный препарат и определить оптимальный уровень его дозировки индивидуально для каждого пациента;

5. быстро оценить эффективность проводимой терапии и существенно сократить материальные и временные затраты пациента на лечение.

Список литературы

1. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практ. рук-во. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издатель Мокеев, 2000. 296 с.

2. Тыртова Л. В. Клинико-патогенетические варианты остеопении с сахарным диабетом I типа: автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2007. 480 с.
3. Щеплягина Л. А. Показатели остеокальцина в сыворотке крови у здоровых людей/ Л. А. Щеплягина, О. Н. Марченкова, Е. Н. Арсеньева // Вопр. совр. педиатрии. 2004. Т. 3, приложение 1. С. 475.
4. Щеплягина Л. А. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани / Л. А. Щеплягина, Т. Ю. Моисеева //. 2003. №?1. С. 322 с.

Размещено на Allbest.ru