Этиология, особенности наследования, клинические симптомы, диагностика и основные принципы лечения гемофилии А и В

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования

Кировский государственный медицинский университет

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Кафедра биологии

Специальность 31.05.01 «Лечебное дело»

Этиология, особенности наследования, клинические симптомы, диагностика и основные принципы лечения гемофилии А и В

Выполнила Кузнецова Н.М.

студентка группы 206

Проверила ст. преп. Онучина Ю.Н.

Киров 2021



Содержание

• Введение
• 1. Этиология
• 2. Особенности наследования

3. Клинические симптомы

4. Диагностика

5. Основные принципы лечения

Заключение

Список используемых источников



Введение

Первоисточником гемофилии является священная книга иудеев. «Вавилонский талмуд» VI века содержит запись об иудейском мальчике, не прошедшем обряд обрезания, так как оба его старших брата и трое двоюродных - по материнской линии умерли от потери крови после такой процедуры.

В XII веке Абу аль Касим, врач служивший при дворе одного из арабских правителей Испании, первым описал симптомы гемофилии. Он писал о нескольких семьях, в которых дети мужского пола умирали от небольших повреждений.

Современное научное исследование гемофилии ведется с XIX века. Впервые термин "гемофилия" был введен в 1828 году швейцарским врачом Хопфом. Первой высокопоставленной носительницей гемофилии считается английская королева Виктория. От нее это заболевание передалось царствующим семьям Германии, Испании и России.

В России этот недуг часто называют "царским". Он известен из-за болезни Цесаревича Алексея - последнего наследника престола Российской империи.

Актуальность. Гемофилия (haemophilia; греч. haima - кровь + philia - склонность) - это наследственное заболевание, преимущественно лиц мужского пола, в основе которого лежит нарушение первой фазы свертывания крови, обусловленное дефицитом FVIII (фактора 7) или FIX (фактора 9) и проявляющееся частыми, длительными кровотечениями и гемартрозами.

Заболевание, вызванное дефицитом FVIII (антигемофильного глобулина или фактора - АГФ), называют гемофилией А (классической).

Заболевание, вызванное дефицитом FIX (фактора Кристмаса), - гемофилией В.

Недостаточность FXI, которую некоторые авторы называют гемофилией С, и недостаточность FV, называемую парагемофилией, не являются истинной гемофилией.

Гемофилия - панэтническое заболевание без расовых различий. Гемофилия А имеет встречаемость 1:5 000-10 000 новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается гораздо реже, с частотой 1:100 000. Соотношение между гемофилией А и гемофилией В 4:1.



1. Этиология

Гемофилия А и В вызывается мутациями в гене F8 и F9 соответственно.

§ Экспрессируемый белок гена F8 «фактор свертывания крови VIII (антигемофильный глобулин)»

§ Экспрессируемый белок гена F9 «Витамин-К зависимый фактор свертывания крови IX (Кристмас-фактор)»

Гены, кодирующие FVIII и FIX, локализуются в дистальной части q-плеча Х-хромосомы. Как видно на карте Х-хромосомы, гены располагаются очень близко. Для FVIII это область, называемая Xq28 (на X-хромосоме, короткое плечо, участок 28), а для FIX - это участок Xq27.1-27.2 (Х-хромосома, длинное плечо, участок 27, сегмент 1 и 2). Таким образом, выработку факторов свертывания крови контролируют разные гены. Не исключено, что у одного человека могут быть затронуты оба гена, тогда он будет иметь обе формы гемофилии одновременно - так называемую конкомитированную гемофилию, которая часто сопровождается нарушением цветового зрения. Такие случаи весьма редки, но тем не менее описаны.

Ген F8 - один из самых крупных генов человека, состоит из 27 экзонов и 25 интронов и имеет размер 186 000 пар нуклеотидов (п.н.). Ген F9 состоит из 8 экзонов и 7 интронов и имеет размер 34 000 п.н. Вследствие большого размера существует большая вероятность спонтанного мутирования гена F8, что приводит к дефекту или полному отсутствию гена F8 (гемофилия А). Таким образом, гемофилия А является генетически детерминированным заболеванием человека.

К настоящему времени выявлено 3052 уникальных мутации в гене F8.

• точечными мутациями (46%)

• инверсиями (42%)

• делециями (8%)

• неопознанными мутациями (4%).

• 266 точечных мутаций включают миссенс-мутации (53%), CpG>TpG (16%),

• небольшие делеции (12%),

• нонсенс-мутации (9%),

• небольшие инверсии (3%),

• мутации сайтов сплайсинга (3%),

• нонсенс- полиморфизмы (2%)

• молчащие мутации в экзонах (2%)

• также было зарегистрировано 100 различных крупных делеций и 9 инсерций.

Около 50% случаев тяжелой формы гемофилии А вызваны одной из двух инверсионных мутаций в гене F8 - инверсией интрона 22 (вызывают ~45% случаев) и интрона 1 (~5%).

Инверсии в интроне 22 возникают из-за рекомбинации между гомологичными последовательностями генов F8 и F8A (F8A полностью расположен в этом интроне на противоположной цепи). Большие инверсии почти полностью нивелируют активность фактора свертывания крови VIII.

При инверсии в интроне 1, наиболее теломерный экзон 1 гена F8 смещается к теломере (гену BRCC3), в результате не происходит нормальное считывание его первых 9 экзонов, создаётся 2 гибридных транскрипта, что приводит к синтезу дисфункциональных белков. Кроме этого, ~10-20% пациентов с тяжелой формой гемофилии А вырабатывают антитела, известные как ингибиторы фактора VIII, после их лечения экзогенным фактором VIII. Большинство из этих пациентов имеют миссенс-, нонсенс-мутации и/или делеции в гене F8, что приводит к преждевременному прекращению синтеза белка. Инверсии в гене F8 не являются основным фактором риска выработки ингибиторов, вероятность их появления выше у пациентов с большими делециями в гене.

К настоящему времени выявлено ~1100 уникальных мутаций в гене F9.

· Миссенс-мутации вызывают ~59% случаев средней и тяжелой гемофилии В и почти всегда (95%) возникают спонтанно (de novo). Миссенс-мутации в неконсервативных участках гена в 33 раза реже вызывают заболевание.

· В некоторых случаях мутации вблизи начала последовательности F9 (~50 п. н. между нуклеотидами -34 и +19 в 5'UTR Лейден-специфичном регионе) приводят к менее тяжелой форме - гемофилии B «Лейден» (Leiden), которая характеризуется почти полным отсутствием FIX в детстве и устойчивым увеличением его уровня в период полового созревания до близких к норме значений.

· Гемизиготная мутация в F9 (R338L) может вызвать очень высокий уровень активности FIX (>775% от нормы) и увеличить риск венозного тромбоза.

· Несколько редких мутаций в F9 (не вызывающих гемофилию В) приводят к гиперчувствительности к варфарину - антикоагулянту, который применяют для предотвращения образования или роста аномальных тромбов.

· Точечные мутации, вставки и делеции в эволюционно консервативных участках F9 вызывают дефицит FIX, который проявляется в форме Х-сцепленного рецессивного нарушения свертываемости крови - гемофилии В (болезнь Кристмаса). Такие нарушения сопровождаются у больного кровотечениями даже после незначительных травм.

2. Особенности наследования

Поскольку гены FVIII и FIX расположены на Х-хромосоме, а патологические факторы являются рецессивным признаком, то и гемофилия А, и гемофилия В - рецессивные заболевания, сцепленные с полом. Таким образом, гемофилия передается по наследству, т.е. это наследственное заболевание. Данная закономерность определяет преимущественное возникновение болезни у лиц мужского пола, в то время как носителями являются лица женского пола. Однако образование мутаций в популяции - непрерывный процесс, и часть лиц мужского пола, больных гемофилией, имеют вновь мутировавший ген FVIII или FIX или получили вновь мутировавший ген от матери. У таких пациентов заболевание не прослеживается в генеалогическом дереве и является спорадическим.

Известно, что спонтанное мутирование гена FVII появляется приблизительно в 25% случаев, таким образом, количество спонтанных случаев гемофилии А составляет 25-50% от всех случаев заболевания в популяции.

этиология патогенез диагностика лечение гемофилия

3. Клинические симптомы

Степень тяжести гемофилии определяется по уровню активности фактора VIII (IX) в крови в процентах от нормального (норма для фактора VIII - 56-110%):

· легкая форма: >1%, клинические проявления: выраженный кожный геморрагический синдром по гематомному типу. Кровоизлияния в мягкие ткани, мышцы. Рецидивирующие гемартрозы с поражением нескольких суставов. Тяжелые кровотечения из слизистых оболочек. Почечные кровотечения. Тяжелые послеоперационные кровотечения

· гемофилия средней тяжести: уровень фактора 1-5%, клинические проявления: кожный геморрагический синдром по гематомному типу. Кровоизлияния в мягкие ткани и мышцы после значительной травмы. Рецидивирующие гемартрозы с поражением 1-2 (реже больше) суставов. Кровотечения из слизистых оболочек. Тяжелые послеоперационные кровотечения

· тяжелая форма - <5-30%, клинические проявления: длительные кровотечения после травм и хирургических операций. Другие геморрагические проявления бывают редко.

Основные характерные проявления гемофилии с ведущим геморрагическим синдромом (наиболее содержательны при тяжелой и среднетяжелой формах гемофилии):

1. геморрагическая экзантема - тип кровоточивости гематомный;

2. кровоизлияния в крупные суставы - гемартрозы (75-85%) с последующими деформациями, нарушением подвижности, формированием анкилозов, гипотрофией мышц на стороне пораженного сустава;

3. гематомы мягких тканей различных локализаций (20-45%), в т.ч. забрюшинные гематомы (15-20%);

4. кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90-100%);

5. кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%);

6. гематурии (14-20%).

Реже при гемофилии отмечаются:

1. кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые) (менее 10%);

2. желудочно-кишечные кровотечения (8%);

3. кровоизлияния в органы брюшной полости (менее 5%);

4. внутричерепные кровоизлияния (менее 5%).

Кровотечения при гемофилии часто «отсроченные» - через 1-4 часа после травмы или механического повреждения, что обусловлено первичной реакцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в первые 2 часа кровотечения с последующим включением неполноценного коагуляционного звена гемостаза (I фаза).

Возрастная эволюция клиники гемофилии зависит от степени ее тяжести: в периоде новорожденности наблюдаются кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, поздние кровотечения из пупочного канатика. В периоде новорожденности манифестация гемофилии сравнительно редка, вследствие передачи ребенку от матери факторов свертывания при рождении и присутствии тканевого тромбопластина в материнском молоке. На первом году жизни и в дальнейшем кровотечения появляются при прорезывании зубов, травмах уздечки языка и слизистой полости рта, обрезании крайней плоти и других инвазивных вмешательствах, регистрируются гематомы мягких тканей.

Гемартрозы (самое частое и наиболее специфичное проявление гемофилии), а в ассоциации с межмышечными гематомами становятся ведущими симптомами в возрасте от 1 до 8 лет. Гемартрозы носят спонтанный характер (при тяжелой форме) или являются следствием травмы. Острый гемартроз сопровождается признаками воспаления с болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления, увеличением в объеме, локальной гипертермией и гиперемией кожи, иногда флюктуацией сустава. Рецидивирующие гемартрозы приводят к формированию деформирующей артропатии деструктивных остеоартрозов (анкилозов).

При гемофилии отмечаются кровотечения различной локализации: гематурия чаще встречается у детей старше 5 лет. Причины гематурии чаще связаны с травмой поясничной области, последние сопровождаются макрогематурией, болями в поясничной области (вплоть до почечной колики).

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, чаще связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Патогенез:

Размещено на http://www.Allbest.Ru/



4. Диагностика

1. Семейный анамнез (составление родословной): у 1/3 он отрицательный.

2. Клинические проявления: гематомный тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата и упорные поздние кровотечения после травм и хирургического вмешательства.

3. Лабораторные данные:

А) оценка коагулограммы - гипокоагуляция:

§ увеличение времени свёртывания венозной крови по Ли-Уайту (>8 мин.)

§ снижение потребления протромбина

Б) Общий анализ крови - снижение в крови уровня VIII или IX факторов:

§ крайне тяжелая форма - 0-1%

§ тяжелая - 1-2%

§ среднетяжелая - 2-5%

§ легкая - 5-25%

В) Косвенные:

§ УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и почек

§ Рентген суставов и пр.

4. Генетическое исследование

§ Для молекулярной диагностики гемофилии А обычно используют косвенные методы:

• Газовая хроматография

• Тандемная масс-спектрометрия

• ПЦР

• NGS

§ ДНК-диагностика гемофилии В проводится как косвенным, так и прямыми методами. Косвенная диагностика основана на анализе методом ПЦР внутригенных полиморфных сайтов. Прямая диагностика гемофилии В включает амплификацию геномных фрагментов гена F9 с последующей детекцией изменений в последовательностях ПЦР продуктов и прямое секвенирование фрагментов для определения точной молекулярной природы мутаций.

Критерии постановки диагноза (2 из 3):

1. Отсутствие приобретенных коагулопатий

2. Активность FVIII, FIX ниже 50% (при норме 50-150%)

3. Мутация генов FVIII, FIX

5. Основные принципы лечения

В настоящее время действенных препаратов для этиотропного и патогенетического лечения гемофилии не существует. Они находятся в стадии разработки.

Симптоматическое лечение

Основным методом лечения гемофилии А и В является заместительная терапия с использованием препаратов, получаемых из плазмы доноров или посредством технологии рекомбинантных ДНК. Среди основных недостатков немодифицированных препаратов факторов VIII и IX можно выделить низкий период циркуляции препарата в организме больного и выработку антител (ингибиторов) к белку препарата, что существенно снижает их эффективность. Повышение эффективности и безопасности рекомбинантных препаратов достигается за счет удаления В-домена в молекуле FVIII, пегилирования или разработки препаратов на основе слитных белков (fusion proteins слияние молекулы препарата с альбумином или Fc-фрагментом IgG). Данные модификации в первую очередь способствуют повышению стабильности молекулы действующего вещества, увеличению периода полувыведения и снижению иммуногенности рекомбинантных препаратов.

Заместительная терапия традиционными препаратами больных гемофилией, у которых определяются антитела (ингибиторы) к препарату, не эффективна. Учитывая это, в последние годы были разработаны новые препараты для альтернативных подходов методов лечения гемофилии. Разработан препарат на основе биспецифичных моноклональных антител, имитирующий функцию FVIII; моноклональные антитела и аптамер, блокирующие активность ингибитора пути тканевого фактора, и препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида, блокирующий мРНК, ответственную за синтез антитромбина III. Основным преимуществом новых препаратов является то, что они не вызывают выработку антител к факторам свертывания и могут быть использованы для лечения больных с наличием в плазме крови ингибиторов.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. В редких случаях возможно применение непрерывной инфузии при наличии подобного опыта у лечащего врача.

Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения». Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента гемостатических препаратов (препарат находится там же, где пациент), решение о применении гемостатического препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.

Использование неочищенных препаратов - компонентов крови (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) - рекомендовано только в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.

Существует два вида специфической терапии - лечение по факту возникновения кровотечений (по требованию) и профилактическая терапия.

В случае развития кровотечения/кровоизлияния (лечение по факту возникновения) проводится гемостатическая терапия концентратами факторов свертывания крови с расчетом доз препаратов и продолжительности лечения в зависимости от целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения.

Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови - необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией.

Профилактика заключается в систематическом введении факторов свертывания крови с целью предотвращения кровотечений, развития гемофилической артропатии и инвалидности. Существует 4 вида профилактики:

§ Первичная: регулярное проведение заместительной терапии. Начинается при отсутствии признаков повреждения суставов, до трехлетнего возраста и хотя бы до второго эпизода гемартроза

§ Вторичная: регулярное проведение заместительной терапии. Начинается после двух или более гемартрозов до появления признаков повреждения суставов

§ Третичная: регулярное проведение заместительной терапии. Начинается при подтверждении повреждения суставов. Может быть начато в любом возрасте

§ Периодическая: введение концентратов факторов с целью предотвращения кровотечений не более 45 недель в год

При профилактической терапии рекомендуется проведение клинического и лабораторного контроля. При клиническом контроле решение о недостаточной эффективности профилактической терапии принимается в следующих случаях: более двух эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появление признаков хронического синовиита или артропатии, возникновение спонтанных геморрагических проявлений другой локализации.

Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования.

При наличии клинических или лабораторных данных о неэффективности профилактической терапии принимается решение о повышении дозы или кратности введения препарата. Учитывая, что основная задача профилактической заместительной терапии - сохранение качества жизни пациента, у пациентов с высоким уровнем физической активности допустимо повышение стандартных доз или увеличение кратности введения препарата.

Хирургическое лечение

У большинства пациентов с гемофилией вследствие рецидивирующих гемартрозов формируются различные повреждения опорно-двигательного аппарата. При недостаточной эффективности консервативной терапии показано хирургическое лечение, которое должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией.



Заключение

Я провела анализ генного заболевания гемофилии А и В: этиология, особенности наследования, клинические симптомы, диагностика и основные принципы лечения.

Эволюция гемофилии протекает в виде геморрагических приступов, разделенных периодами нормальной жизни. Прогноз благоприятный, но прогноз относительно функциональности костно-мышечного аппарата довольно страшный, так как медленная и прогрессивная эволюция артропатии ведет к появлению последствий, что дает больному различные, от случая к случаю, степени инвалидности.

Смертность при гемофилии сводится к 5%; данный исход возможен при таких осложнениях как: тяжелая цереброспинальная геморрагия, септицемия (в результате инфицирования гематомы или остаточной кисты) и крупное хирургическое вмешательство с катастрофической геморрагией.

Основные осложнения при лечении гемофилии: заражение вирусами гепатита (А, В, С и др.), вирусом иммунодефицита человека, парвовирусом В19 и другими вирусами, содержащимися в крови, и появление ингибиторов, т. е. формирование ингибиторной формы гемофилии.

Несмотря на серьезность этого заболевания, у пациентов с гемофилией есть основания для оптимизма. Со стороны исследователей и пациентов этой проблеме еще никогда не уделялось такого внимания, как сейчас. Так, в частности:

1. Специалисты медицинского центра в Бостоне разработали методику электроимпульсного внедрения здорового гена в клетки, выделенные из организма больного: в клетки кожи больных тяжелой формой гемофилии, взятые из области предплечья, с помощью короткого электрического импульса был введен ген фактора свертывания крови VIII. Затем эти генетически модифицированные клетки были введены в подкожно-жировой слой пациентов. В катамнезе у 30% больных в течение 10 месяцев отсутствовали спонтанные кровотечения, ранее отмечавшиеся часто; у 70% пациентов уровень фактора VIII в крови значительно повысился, что позволило снизить дозы препаратов заместительной терапии. Данное исследование - еще один шаг на пути к медицине будущего, а именно к медицине, ориентированной на причину болезни - дефектный ген;

2. Не прекращаются исследования касательно получения рекомбинантных факторов. Так, например, в клинической практике успешно используются факторы свертывания крови VIIа (НовоСевен) и VIII (Коджинейт), получаемые из культуры линии клеток почек новорожденного хомяка. Кроме того, в некоторых экспериментах показана возможность получения трансгенного коровьего молока, обогащенного фактором.



Список используемых источников

1. «Гемофилия в практике врачей различных специальностей», А.Г. Румянцев, С.А. Румянцев, В.М. Чернов, 212 год - 132 с.

2. «Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии», Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В.; 2018 год - 34 с.

3. Оспанова, М.Д. Современные аспекты изучения гемофилии А / М.Д. Оспанова, Э.А. Зайлер, Д.К. Куртанова // Молодой ученый. - 2019. - №6 (244). - Стр. 53-56.

4. Современные методы пренатальной диагностики и неонатального скрининга на наследственные болезни: учебное пособие / Г.М. Исхакова, Г.И. Лукманова, Ф.Ф. Мусыргалина, С.М. Измайлова, К.В. Данилко, Д.Н. Куватова, Т.В. Викторова. - Уфа, 2016. - 75 с.

5. Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Мосягин В.Д., Олефир Ю.В., Бондарев В.П. Основные направления по разработке и модификации препаратов для лечения гемофилии. Гематология и трансфузиология. 2016

6. Клиническая генетика: учебник / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; 2011 - 592 с.

7. Гороховский А.Н. Ген F9: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020.

Размещено на allbest.ru

...